Simvor 10 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšísp.zn. sukls101303/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIMVOR 10 mg SIMVOR 20 mg SIMVOR 40 mg Potahované tablety
2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ
Léčivá látka: simvastatinum
1 potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.
1 potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.
1 potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 10 mg tableta obsahuje 70,460 mg monohydrátu laktosy. Jedna 20 mg tableta obsahuje 140,920 mg monohydrátu laktosy. Jedna 40 mg tableta obsahuje 281,840 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Popis přípravku:
SIMVOR 10 mg: Broskvově zbarvené oválné potahované tablety značené "SST" na jedné straně a "10" na druhé straně.
SIMVOR 20 mg: Žlutohnědé oválné potahované tablety značené "SST" na jedné straně a "20" na druhé straně.
SIMVOR 40 mg: Cihlově červené oválné potahované tablety značené "SST" na jedné straně a "40" na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako doplněk diety u nemocných, u kterých nebylo dosaženo dostatečné odpovědi na dietní opatření nebo jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti).
Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie, jako doplněk diety nebo jiné lipidy snižující léčby (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.
Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým srdečním onemocněním nebo u pacientů s diabetes mellitus, s normální nebo zvýšenou hladinou cholesterolu, jako doplněk k úpravě jiných rizikových faktorů nebo další kardioprotektivní léčby (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Rozmezí dávek je 5-80 mg, podávání perorálně, jednou denně večer. Dávkování je možné upravit, pokud je to nutné, v intervalech ne kratších než 4 týdny, na maximální dávku 80 mg/den v jedné dávce podávané večer. Dávka 80 mg se doporučuje podávat pouze pacientům s těžkou hypercholestrolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací kteří nedosáhli svých cílů léčby při nižších dávkách, a když výhody převažují nad možnými riziky (viz bod 4.4 a 5.1).
Hypercholesterolémie
Léčba pacientů musí být zahájena standardní dietou snižující cholesterol. Tato dieta musí být dodržována i při léčbě Simvorem. Obvyklá zahajovací dávka je 10-20 mg/den, podávaná jako jedna dávka večer. U pacientů, u kterých je nutné velké snížení LDL-C (více než 45 %) může být léčba zahájena dávkou 2040 mg/den, podávaná j ednou denně večer. Úprava dávkování, pokud j e nutná, musí být provedena tak, j ak je uvedeno výše.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená počáteční dávka Simvoru 40 mg denně, podávaná večer. Simvor by měl být u těchto pacientů užíván jako doplňková léčba k jiné lipidy snižující léčbě (např. LDL aferéze) nebo, pokud jsou tato léčebná opatření nedostupná.
Kardiovaskulární prevence
Obvyklá dávka Simvoru je 20-40mg/den podávaná jednorázově večer pacientům s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (ICHS s nebo bez hyperlipidémie). Farmakologická léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. Úprava dávkování, pokud je nutná, musí být provedena tak, jak je uvedeno výše.
Souběžná terapie
Simvor je účinný v monoterapii nebo v kombinaci se sekvestranty žlučových kyselin. Podávání Simvoru by mělo být buď více než 2 hodiny před nebo více než 4 hodiny po podání sekvestrantu kyseliny žlučové.
U pacientů, užívajících současně se simvastatinem fibráty jiné než gemfibrozil (viz bod 4.3) nebo fenofibrát, nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem současně se simvastatinem nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů se středně závažnou nedostatečností ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se závažnou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) musí být dávky vyšší než 10 mg/den pečlivě zváženy, a pokud jsou nutné, musí být podávány opatrně.
Starší osoby
Úprava dávkování není nutná.
Děti a dospívající (10 - 17 let věku)
U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stádia II a výše a dívky, které jsou minimálně jeden rok po menarché, věk 10 - 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je doporučená počáteční dávka 10 mg jednou denně večer. Děti a dospívající by měli před zahájením léčby simvastatinem dostávat standardní dietu s nízkým obsahem cholesterolu. Tato dieta by měla pokračovat během léčby simvastatinem.
Doporučené rozmezí dávky je 10 - 40 mg/den. Maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je třeba individualizovat dle doporučeného cíle terapie, jak je uvedeno v doporučeních pro pediatrickou léčbu (viz bod 4.4 a 5.1). V intervalech 4 týdny a více je třeba provést úpravu dávkování.
Zkušenosti s přípravkem SIMVOR u prepubertálních dětí jsou omezené.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení transaminás v séru.
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
• Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. intrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteáz HIV (např. nelfinavir), bocepreviru, telapreviru, erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) ( viz body 4.4 a 4.5).
• Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.
Myopatie/Rhabdomyolýza
Simvastatin, podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, může někdy vyvolat myopatii, která se manifestuje svalovou bolestí, citlivostí svalů nebo slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než desetinásobek normální horní hodnoty (ULN). Myopatie se někdy projevuje rhabdomyolýzou s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG CoA reduktázy, riziko myopatie/rhabdomyolýzy/ je závislé na dávce. V databázi klinické studie, v níž bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem s 24 747 (asi 60 %) léčených po dobu alespoň 4 roky byla incidence myopatie asi 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % při dávce 20, 40, resp. 80 mg/den. V těchto studiích byli pacienti pozorně monitorováni a některé interagující léčivé přípravky byly vyloučeny.
V klinické studii, ve které byly pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčených simvastatinem 80 mg / den (střední doba sledování 6,7 roku), výskyt myopatie byla přibližně o 1,0% ve srovnání s 0,02% u pacientů užívajících 20 mg / den. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie při každém dalším roce léčby byla přibližně 0,1%. (Viz bod 4.8.).
Riziko myopatie u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg je ve srovnání s léčbou jinými statiny s podobnou účinností snižující LDL cholesterol větší. Proto má být dávka 80 mg simvastatinu používána pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli léčebných cílů při nižších dávkách, a očekává se, že přínos převáží možná rizika. U pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg, kteří potřebují vzájemně interagující přípravky, by měly být používány nižší dávky simvastatinu nebo alternativních statinů s nižším potenciálem pro lékové interakce (viz níže Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky a body 4.2, 4.3 a 4.5).
Měření kreatinkinázy
Stanovení kreatinkinázy by nemělo být prováděno po intenzivním cvičení nebo za přítomnosti jakékoliv ověřitelné alternativní příčiny zvýšení CK, protože to ztěžuje interpretaci. Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšeny (> 5 x ULN), musí být, pro potvrzení výsledku, hladiny znovu stanoveny během dalších 5 až 7 dnů.
Před zahájením léčby
Před zahájením léčby simvastatinem nebo při zvyšování dávky simvastainu musí být všichni pacienti upozorněni na možné riziko myopatie a musí být poučeni, že musí neprodleně hlásit jakékoliv nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivost svalů nebo svalovou slabost.
• Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty má být změřena hladina CK před zahájením léčby v následujících případech: Starší pacienti (věk >65 let)
• Ženské pohlaví
• Porucha funkce ledvin
• Nekompenzovaný hypothyreoidismus
• Osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
• Svalová toxicita vyvolaná statiny nebo fibráty v osobní anamnéze
• Zneužívání alkoholu
V těchto případech je nutné zvážit poměr rizika a přínosu léčby, současně se doporučuje pacienta klinicky sledovat. Jestliže se u pacienta v minulosti vyskytly po statinech nebo fibrátech svalové potíže, musí být léčba jinými přípravky těchto skupin zahájena s opatrností. Jestliže jsou hladiny CK před zahájením léčby významně zvýšeny (> 5 x ULN), léčba nemá být zahájena.
Během léčby
Pokud se u pacientů během léčby statiny vyskytne svalová bolest, slabost nebo křeče, musí být stanoveny hladiny CK. Jestliže jsou hladiny CK významně zvýšeny (> 5 x ULN) bez předchozího namáhavého cvičení, zátěže, měla by být léčba ukončena. Pokud jsou svalové obtíže závažné a jsou příčinnou denních obtíží, přestože jsou hladiny CK < 5 x ULN, mělo by se uvažovat o přerušení léčby. Při podezření na myopatii z jakýchkoliv jiných důvodů, měla by být léčba přerušena.
Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálním hodnotám, je možné znovu zahájit léčbu statinem nebo je možné zvážit podávání nejnižší dávky jiného, alternativního statinu a pacienta pečlivě sledovat.
Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů, kterým byla doporučena dávka na 80 mg. Pravidelná CK měření se doporučuje, protože mohou být užitečné pro identifikaci subklinických případů myopatie. Nicméně, neexistuje žádná záruka, že takové sledování zabrání myopatii.
Léčba simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dnů před plánovaným větším chirurgickým zákrokem nebo pokud se vyskytne jakýkoliv větší zdravotní problém či je nutné provést větší chirurgický výkon.
Opatření ke snížení rizika myopatie vyvolané interakcí s jinými léčivými přípravky (viz. bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem nefazodonem) stejně jako s gemfirozilem, danazolem a cyklosporinem (viz bod 4.2). Užívání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje se současným užíváním amiodaronu, amlodipinu, dilthiazemu nebo verapamilu, které jsou podávány s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy může být také zvýšeno při současném podání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5).
Proto je nutné, s ohledem na inhibitory CYP3A4, se vyvarovat současného podávání simvastatinu s intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem (viz body 4.3, 4.5). Pokud je léčba intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromacinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutné po dobu léčby přerušit podávání simvastatinu. Navíc musí být věnována zvýšená opatrnost při podávání simvastatinu v kombinaci s některými jinými, slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz bod 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.
Užití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rabdomyolýzy nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně u pacientů užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu (viz body 4.2 a 4.5).
Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu současně se simvastatinem, neboť každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.
Pacienti, kteří užívají současně se simvastatinem jiné léčivé přípravky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít, zejména při vyšších dávkách simvastatinu, zvýšené riziko myopatie.
Je nutné se vyvarovat kombinovaného užití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem či diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5).
Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojovány se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy upravujícími dávkami (> 1 g / den) niacinu (kyselina nikotinová), z nichž každý může způsobit myopatii, pokud je podáván samostatně.
Lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinu s niacinem (kyselina nikotinová) v dávkách upravujících lipidy (> 1 g / den) nebo přípravky obsahujícími niacin by měli pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a měly by u pacientů pečlivě sledovat symptomy svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, zvláště během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli léčivého přípravku.
V předběžné analýze výsledků probíhající klinické studie, nezávislý bezpečnostní monitorovací výbor identifikoval vyšší incidenci myopatie, než se očekávalo u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a kyselinu nikotinovou / laropiprant 2000 mg/40 mg. Proto je třeba opatrnosti při léčbě čínských pacientů je-li simvastatin (zejména dávky 40 mg nebo vyšší), podáván spolu s lipidy modifikujícími dávkami (> 1 g / den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravků obsahujících niacin. Vzhledem k tomu, že riziko myopatie u statinů je závislé na dávce, použití simvastatinu 80 mg s lipidy upravujícími dávkami (> 1 g / den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravků obsahujících niacin se nedoporučuje u čínských pacientů. Není známo, zda existuje zvýšené riziko myopatie u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem a lipidy upravujícími dávkami (> 1 g / den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravky, které obsahují niacin.
Pokud se ukazuje kombinace jako nezbytná, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě monitorováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu krevní glukózy a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí vaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Intersticiální plicní onemocnění
Případy intersticiální plicní nemoci byly hlášeny u některých statinů, včetně simvastatinu, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud je podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, je nutno léčbu statiny ukončit.
Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů užívajících simvastatin pozorováno přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) transamináz v séru. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto pacientů obvykle pomalu klesaly hladiny transamináz na hodnoty před léčbou.
Doporučuje se provádět vyšetření jaterních testů vždy před zahájením léčby a dále pak, kdykoliv je to klinicky indikováno. U pacientů, u nichž se dávka zvýší na 80 mg denně, by měla být během prvního roku léčby provedena další vyšetření jaterních testů a to před zvýšením dávky, dále za 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky každého půl roku. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladiny transamináz v séru; u těchto pacientů je nutné vyšetření opakovat a je nutné je častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud stoupnou na 3 x ULN a přetrvávají, měla by být léčba simvastatinem vysazena. Je třeba vzít v úvahu, že alaninaminotransferáza (ALT) může být vylučována i ze svalů, proto stoupající hladiny ALT s kreatinkinázou mohou ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie/rabdomyolýza).
Vzácně byly po uvedení na trh hlášeny fatální a nefatální případy jaterního selhání u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud během léčby dojde k závažnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkou, léčba musí být ihned přerušena. Pokud není nalezena jiná příčina, léčba simvastatinem nesmí být znovu zahájena.
Lék by měl být s opatrností podáván pacientům, kteří konzumují vyšší množství alkoholu.
Obdobně jako v případě ostatních hypolipidemik, bylo po léčbě simvasttinem hlášeno středně závažné zvýšení (< 3 x ULN) hladin transamináz v séru. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby, byly často přechodného charakteru, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a přerušení léčby nebylo nutné.
Děti a dospívající (10 - 17 let věku)
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 - 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců Tannerova stádia II a vyšší a u dívek, které byly alespoň jeden rok po menarché. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích zkušeností obecně podobný s pacienty, kteří byli léčeni pomocí placeba. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány V této limitované kontrolované studii nebyl zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců a dívek ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek. Dospívající dívky by měly při léčbě simvastatinem být poučeny o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6. U pacientů ve věku < 18 let nebyla studována účinnost ani bezpečnost pro léčebné období > 48 týdnů a nejsou známy dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální zrání. Simvastatin nebyl studován u pacientů, kteří jsou mladší než 10 let věku ani u prepuberálních dětí a premenarchálních dívek.
Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozenou deficiencí laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje při současném podávání s fibráty. Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení hladin simvastatinu v plazmě (viz níže Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu s fenofibrátem nebylo prokázáno, že by riziko myopatie překročilo hodnotu individuálních rizik vyvolaných každým přípravkem samostatně. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici adekvátní farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním simvastatinu s niacinem v dávkách upravujících lipidy (> 1 g / den),(viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Preskripční doporučení pro interagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu. Viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
|
Interagující látky |
Preskripční doporučení |
|
Potentní inhibitory CYP3 A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir)Boceprivir Telaprevir Nefazodon Gemfibrozil Cyklosporin Danazol |
Kontraindikováno se simvastatinem |
|
Ostatní fibráty (kromě fenofibrátu) |
Nepřekračujte 10 mg simvastatinu denně. |
|
Amiodaron Verapamil Dilthiazem Amlodipin |
Nepřekračujte 20 mg simvastatinu denně. |
|
Kyselina fusidová |
Pacienti by měli být důkladně monitorováni. Je možné zvážit dočasné přerušení podávání simvastatinu. |
|
Grapefruitová šťáva |
Při užívání simvastatinu se vyvarujte požití grapefruitové šťávy. |
Vliv ostatních léčivých přípravků na simvastatin
Interakce s CYP3A4
Simvastatin je biotransformován cytochromem P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují během léčby simvastatinem koncentraci inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří intrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodon. Současné podávání intrakonazolu má za následek více než 10ti násobné zvýšení expozice ke kyselině simvastatinové (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin vyvolává 11ti násobné zvýšení expozice ke kyselině simvastatinové.
Podávání simvastatinu v kombinaci s intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, boceprevirem, telaprevirem a nefazodonem je kontraindikováno, stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem, (viz bod 4.3). Pokud je léčba intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutné, po dobu léčby, přerušit podávání simvastatinu. Opatrnost je také nutná při podávání některých ostatních, méně silných inhibitorů CYP3A4: flukonazol verapamilu, nebo diltiazemu (viz body 4.2 a 4.4).
Flukonazol
Byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy spojené se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu (viz body 4.2 a 4.4).
Cyklosporin
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno při současném podávání cyklosporinu a simvastatinu, proto je užívání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Ačkoliv mechanismus není plně objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení AUC kyseliny simvastatinové dochází pravděpodobně částečnou inhibicí CYP3A4.
Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu a simvastatinu, proto je užití s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinové na 1,9 násobek, pravděpodobně inhibicí glukuronidizace (viz body 4.3 a 4.4). Současné užití s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podání amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů, kteří dostávali 80 mg simvastatinu a amiodaron. Proto by denní dávka simvastatinu neměla u pacientů užívajících současně amiodaron překročit 20 mg za den.
Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii mělo současné podávání s verapamilem za následek 2,3 násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, způsobené pravděpodobně částečnou inhibicí CYP3A4. Proto by denní dávka simvastatinu neměla u pacientů užívajících současně verapamil překročit 20 mg za den.
• Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podání diltiazemu se simvastatinem 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii bylo pozorováno při současném podávání diltiazemu 2,7 násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, způsobené pravděpodobně inhibicí CYP3A4.
Proto by dávka simvastatinu neměla u pacientů užívajících současně diltiazem překročit 20 mg /den,.
• Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii bylo pozorováno při současném podávání diltiazemu 1,6 násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto by dávka simvastatinu neměla u pacientů užívajících současně amlodipin překročit 240 mg /den.
• Mírné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající současně se simvastatinem jiné léky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít zvýšené riziko myopatie, zejména při vyšších dávkách simvastatinu.
Niacin (kyselina nikotinová)
Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se simvastatinem podávaným současně s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy (> 1 g / den) . Ve farmakokinetické studii, současné podání jedné dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním 2 g se simvastatinem v dávce 20 mg mělo za následek mírné zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě.
Kyselina _ fusidová
Riziko myopatie může být zvýšeno při současném podání kyseliny fusidové se statiny včetně simvastatinu. Byly hlášeny isolované případy rhabdomyolýzy.
Může se zvážit dočasné přerušení léčby statiny. Pokud je nezbytné užívat tuto kombinaci, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin by měli být pečlivě monitorováni. (viz bod 4.4).
Grapefruitový džus
Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem většího množství (více než 1 l denně) grapefruitového džusu a simvastatinu mělo za následek 7 násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitového džusu ráno a sismvastatinu večer vyvolalo 1,9 násobné zvýšení. Z tohoto důvodu je nutné se při léčbě simvastatinem vyvarovat pití grapefruitového džusu.
Kolchicin
Myopatie a rhabdomyolýza byly hlášeny při současném podání kolchicinu a simvastatinu u pacientů s renální insuficiencí. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacientů užívajících tuto kombinaci.
Rifampicin
Vzhledem k tomu, že rifampicin je silný induktor CYP3A4, může u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. pro léčbu tuberkulózy), dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové snížena o 93% při současném podávání rifampicinu.
Vliv simvastatinu na farmakokinetiky jiných léčivých přípravků
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4 a proto se neočekává, že by ovlivňoval koncentrace látek metabolizovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolémií, simvastatin v dávkách 20 mg a 40 mg/den vyvolal mírné zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas udávaný v jednotkách INR (International Normalized Ratio) se zvýšil z 1,7 na 1,8 u zdravých dobrovolníků a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Zvýšení INR bylo hlášeno jen vzácně. U pacientů, užívajících kumarinová antikoagulancia, by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dále dostatečně často během počáteční fáze léčby, aby se zajistilo, že nedochází k výrazným změnám protrombinového času. Jakmile se zjistí, že je protrombinový čas stabilizován, je možné pokračovat v jeho sledování v obvyklých intervalech, doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je vysazen, je nutné proceduru opakovat. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením nebo změnou protrombinového času.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).
Bezpečnost nebyla u těhotných žen stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Avšak při analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo během prvního trimestru k expozici simvastatinem nebo jinými velmi podobnými inhibitory HMG-CoA reduktázy, byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s incidencí zjištěnou v běžné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostačující k vyloučení 2,5 násobného nebo vyššího zvýšení vrozených anomálií, proti základním hodnotám výskytu.
I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by incidence vrozených anomálií u novorozenců matek užívajících simvastatin nebo jiný, velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy, lišila od incidence pozorované v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snižovat hladiny mevalonátu plodu, který je prekursorem pro syntézu cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik v průběhu těhotenství by mělo mít jen malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů nesmí být simvastatin podáván těhotným ženám, ženám, které plánují otěhotnět nebo u kterých je podezření, že jsou těhotné. Léčba simvastatinem by měla být po dobu těhotenství, nebo do vyloučení těhotenství přerušena (viz body 4.3 a 5.3).
Kojení
Není známo, zda jsou simvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje řada látek a z důvodů možného rizika závažných nežádoucích účinků, ženy užívající simvastatin nesmí kojit (viz bod 4.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Avšak při řízení nebo obsluze strojů je nutné vzít v úvahu, že po uvedení na trh byla vzácně zaznamenána závrať.
4.8 Nežádoucí účinky
Frekvence výskytu následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny během klinických placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících HPS s 20 536 pacienty a 4S s 4 444 pacientů a/nebo po uvedení přípravku na trh, byly klasifikovány podle incidence četnosti jejich výskytu a délky trvání.
V HPS (Heart Protection Study) studii byly jako závažné nežádoucí účinky zaznamenány pouze myalgie, zvýšení transamináz v séru a zvýšení CK. Ve studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) jsou všechny hlášené nežádoucí účinky uvedeny níže. Jestliže četnost incidence nežádoucích účinků byla po simvastatinu menší nebo podobná jejich výskytu u skupiny s placebem a měly příčinnou souvislost se spontánně hlášenými nežádoucími účinky, byly hodnoceny jako „vzácné“.
Do HPS (viz bod 5.1) bylo zařazeno 20 536 pacientů, kteří byli po průměrnou dobu více než 5 let léčeni simvastatinem v dávce 40 mg/den (n= 10 296) nebo placebem (n = 10 267), profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem v dávce 40 mg a pacientů užívajících placebo byly srovnatelné. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla také srovnatelné (4,8 % - pacienti léčení simvastatinem dávkou 40 mg a 5,1 % pacienti, kteří dostávali placebo). Výskyt myopatie byl < 0,1 % u pacientů léčených simvastinem 40 mg. Zvýšení transamináz (>3 x ULN, potvrzeno opakovaným testem) se vyskytlo u 0,21 % (n=21) pacientů léčených simvastatinem 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně:
Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů).
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |
|
Vzácné: | |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Velmi vzácné: |
Insomnie |
|
Není známo: | |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Vzácné: |
Bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie |
|
Velmi vzácné: |
Porucha paměti |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
|
Není známo: |
Intersticiální plicní choroba (viz bod 4.4) |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Vzácné: |
Zácpa, bolest břicha, nadýmání, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
Vzácné: |
Hepatitis, žloutenka |
|
Velmi vzácné: |
Fatální a nefatální jaterní selhání |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Vzácné: | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
|
Vzácné: |
Myopatie* (včetně myositidy), rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče |
|
Není známo: |
Tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
|
Není známo: |
Erektilní dysfunkce |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Vzácné: |
Asténie |
|
Vyšetření | |
|
Vzácné: |
Zvýšení sérových transamináz (alanin aminotransferáza, aspartát aminotransferáza, y-glutamyl transpeptidázy) (viz bod 4.4 Účinka na játra), zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4) |
• V klinické studii se u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den vyskytovala myopatie často (1,0 % oproti 0,02 %), (viz body 4.4 a 4.5). Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zarudnutí, dyspnoe a malátnost..
V souvislosti se statiny, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení HbA1c a sérových hladin glukózy nalačno.
Vzácně byly po uvedení na trh hlášeny případy poruch kognitivních funkcí (např. poruchy paměti, zapomnětlivost, ztráta paměti, zhoršení paměti, zmatenost) spojené se statiny, včetně simvastatinu. Tyto případy jsou obecně nezávažné, a reverzibilní po vysazení statinu, s proměnlivou dobou do vzniku prvních příznaků (1 den až několik let) a dobou ústupu těchto příznaků (v průměru 3 týdny).
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• poruchy spánku, včetně nočních můr.
• • sexuální dysfunkce.
• Diabetes mellitus: frekvence závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno > 5,6 mmol / l, BMI> 30kg/m2, zvýšená hladinu triglyceridů, hypertenze v anamnéze).
Děti a dospívající (10-17 let věku)
Ve 48-týdenní studii dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stádia II a výše a dívky, které jsou minimálně jeden rok po menarché) ve věku 10 - 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 175) je bezpečnostní a toleranční profil skupiny léčené simvastatinem obecně podobný, jako u skupiny léčené placebem. Dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální zrání nejsou známé. V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě delší než jeden rok (viz bod 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Bylo hlášeno několik případů předávkování, maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Neexistuje specifická léčba předávkování. V případě předávkování musí být provedena všeobecná symptomatická a podpůrná léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy;
ATC kód: C10A A01
Po perorálním podání je simvastatin, inaktivní lakton, metabolizován v játrech na příslušnou formu beta-hydroxy kyselinu, která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3methylglutarylkoenzym A reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevolonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální tak i zvýšené hladiny koncentrací LDL cholesterolu. LDL cholesterol se tvoří z proteinů o velmi nízké denzitě (VLDL) a ke katabolizmu dochází především jeho vychytáváním LDL receptory s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL cholesterolu simvastatinem může zahrnovat jak snížení koncentrace VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci LDL receptorů s výsledným snížením produkce a zvýšeným odbouráváním LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází také podstatnému snížení hladiny apolipoproteinu B (apo B). Simvastatin navíc mírně zvyšuje hladinu HDL-C a snižuje hladinu triglyceridů v plazmě. Výsledkem těchto změn je snížení poměrů celkového C/HDL-C a LDL/HDL-C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo existence ischemické choroby srdeční Ve studii HPS (Heart Protection Study) byly hodnoceny účinky léčby simvastatinem, u 20 536 pacientů ve věku 40 - 80 let, s nebo bez hyperlipoproteinemie a s ICHS, okluzí jiných arterií nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo, po průměrnou dobu 5 let, 10 269 pacientů léčeno simvastatinem dávkou 40 mg/den a 10 267 pacientů dostávalo placebo. Na začátku sledování mělo 6 739 pacientů (33 %) hodnotu LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5 063 pacientů (25 %) mělo hodnoty mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientů (42 %) mělo hladiny vyšší než 135 mg/dl.
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko všech úmrtí (1328 /1209 %/ simvastinem léčených pacientů proti 1507 /14,7 %/, kteří dostávali palcebo; p= 0,0003) díky 18 % snížení počtu úmrtí na ICHS (587 /5,7 %/ proti 707 /6,9 %/ p= 0,0005; absolutnímu snížení rizika o 1,2 %). Snížení úmrtí na nevaskulární příhody nebylo statisticky významné. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrn hodnoceného parametru /endpoint/ zahrnoval nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p< 0,0001). Simvastatin snížil nutnost koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30 %
(p< 0,0001) a revaskularizačních výkonů na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16 % (p= 0,006). Simvastatin snížil riziko mozkových cévních příhod o 25 % (p< 0,0001), přisuzuje se mu 30 % snížení ischemické mozkové příhody (p< 0,0001). U podskupiny pacientů s diabetem snížil simvastatin vývoj makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin nebo výskyt bércových vředů na dolních končetinách o 21 % (p=0,0293). Proporcionální snížení rizika bylo podobné ve všech sledovaných skupinách pacientů, včetně pacientů bez ICHS, ale u kterých bylo cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepen. K tomuto snížení docházelo bez ohledu na věk pacienta, mladších nebo starších 70 let při vstupu do studie, pohlaví, pacientů s nebo bez hypertenze a významně u těch, u nichž byl při vstupu LDL cholesterol nižší než 3,0 mmol/l.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). V této multricentrické, randomizované, dvojitě-zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20 - 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n= 2 223) po průměrnou dobu 5,4 roku. Během léčby simvastatinem kleslo riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS kleslo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil také riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále signifikantně snížil riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozkové příhody plus transientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) hodnotila účinnost simvastatinu 80 mg versus 20 mg (střední doba sledování 6,7 roku) na významné kardiovaskulární příhody (zahrnující fatální ischemickou chorobu srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronarní revaskularizaci, nefatální nebo fatální cévní mozkovou příhodu nebo periferní revaskularizaci) u 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu. Mezi oběma skupinami nebyl pozorován významný rozdíl v incidenci významných kardiovaskulárních příhod. Simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) vs. Simvastatin 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi oběma skupinami v průběhu studie činil 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profil byl u obou skupin podobný s výjimkou myopatie, jejíž incidence byla přibližně 1,0% u simvastatinu 80 mg versus 0,02% u simvastatinu 20 mg. Přibližně k polovině případů myopatie došlo během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby činila přibližně 0,1 %.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studii srovnávající u pacientů s hypercholestrolémií bezpečnost a účinnost simvastatinu po dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně, bylo průměrné snížení LDL cholesterolu o 30, 38, 41 a 47 %. U pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií došlo po dávkách 40 a 80 mg simvastatinu k průměrnému snížení triglyceridů o 28 a 33 % (placebo: 2 %) a k průměrnému zvýšeni HDL cholesterolu o 13 a 16 % (placebo: 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (10 - 17 let věku)
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stádia II a výše a 76 dívek, které jsou minimálně jeden rok po menarché) ve věku 10 - 17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do skupiny pro simvastatin nebo placebo po dobu 24 týdnů (výchozí studie. Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hladinu LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a minimálně jednoho rodiče s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg po dalších 8 týdnů a 40 mg poté.
V prodloužení, trvajícím 24 týdnů, zvolilo 144 pacientů pokračování s léčbou a dostávalo simvastatin 40 mg nebo placebo.
Simvastatin významně snižuje plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z prodloužení ve 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky, které byly pozorovány ve výchozí studii.
Po 24 týdnech léčby byla průměrná hodnota dosaženého LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí 64,0 - 289,0 mg/dl) ve skupině se simvastatinem 40 mg ve srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí: 128,0 - 334,0 mg/dl) ve skupině s placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkami zvyšujícími se od 10, 20 až do 40 mg denně v 8-týdenních intervalech) snižoval simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo 1,1 % zvýšení od výchozí hladiny), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %), a průměrnou hladinu TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo: 3.6 %). Dlouhodobý přínos simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH není znám.
Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studována. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství při snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Simvastain je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta- hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází především v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá.
Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.
Absorpce
U lidí je simvastatin velmi dobře absorbován a při prvním průchodu játry dochází k extenzivnímu vychytávání. Extrakce v játrech je závislá na krevním průtoku játry. Játra jsou také primárním místem účinku aktivní formy. Biologická dostupnost v systémové cirkulaci po perorálním podání simvastatinu byla menší než 5 % podané dávky. Maximální koncentrace aktivního inhibitoru v plazmě je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy nemá vliv na absorpci.
Farmakokinetika po jednotlivých i opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po podání opakovaných dávek nedochází k akumulaci léčivého přípravku.
Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je větší než 95 %.
Vylučování
Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavní metabolity simvastatinu, přítomné v lidské plazmě, jsou beta-hydroxykyselina a další čtyři aktivní metabolity. Po perorálním podání radioaktivní dávky člověku, bylo během 96 hodin 13 % vyloučeno močí a 60 % stolicí. Množství znovunalezené ve stolici reprezentuje ekvivalent absorbovaného léčivého přípravku vyloučeného žlučí, stejně jako nevstřebaného přípravku. Po intravenózní injekci metabolitu, beta-hydroxykyseliny, byl jeho průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrné množství po intravenózním podání vyloučené močí jako inhibitory bylo pouze 0,3 %.
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Zvláštní populace
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenity na zvířatech nebylo pozorováno žádné riziko pro člověka, než jaké je možné očekávat díky farmakologickému mechanismu účinku. Při maximálně tolerovaných dávkách nebyly u potkanů ani králíků zjištěny po podání simvastatinu žádné malformace plodů, ovlivnění fertility, reprodukčních funkcí nebo vývoje novorozenců.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, částečně předbobtnalý kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa, kyselina askorbová, monohydrát kyseliny citronové, butylhydroxyanisol (E320), magnesium-stearát, potahová soustava Opadry 20A54963 růžová pro Simvor 10 mg, potahová soustava Opadry 20A56532 hnědá pro Simvor 20 mg, potahová soustava Opadry 20A54964 růžová pro Simvor 40 mg.
Potah tablety Hyprolosa (E463)
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Nejsou dokumentovány.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 tablet.
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci
K perorálnímu podání
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ranbaxy (UK) Limited Building 4, Chsiwick Park 566 Chiswick High Road Londýn, W4 5YE, Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A
Simvor 10 mg : 31/322/00-C Simvor 20 mg : 31/323/00-C Simvor 40 mg : 31/324/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
24.5.2000 / 4.4.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
8.7.2014
Strana 17 (celkem 17)