Simvax 10
zastaralé informace, vyhledat novějšísp.zn. sukls91733/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIMVAX 10 SIMVAX 20 Potahované tablety
2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ
SIMVAX 10: Simvastatinum 10 mg v jedné potahované tabletě. SIMVAX 20: Simvastatinum 20 mg v jedné potahované tabletě.
Pomocná látka se známým účinkem:
SIMVAX 10: 1 tableta obsahuje 95,2 mg monohydrátu laktózy. SIMVAX 20: 1 tableta obsahuje 61,25 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Popis přípravku:
SIMVAX 10: Oválné světle růžové potahované konvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyraženo „SIM 10“ , o délce přibližně 9,8 mm a šířce přibližně 5 mm.
SIMVAX 20: Oválné oranžové bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, na jedné straně vyraženo „20“, o délce přibližně 8,6 mm a šířce přibližně 5,1 mm.
Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek SIMVAX se používá k terapii některých typů hypercholesterolémie a k sekundární prevenci koronárních příhod při ischemické chorobě srdeční.
Hypercholesterolémie: Přípravek SIMVAX se používá ke snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a triacylglycerolů (triglyceridů) v séru pacientů s primární hypercholesterolémií, s heterozygotní familiární hypercholesterolémií anebo s kombinovanou hyperlipidémií, pokud dietou a jinými nemedikamentózními postupy (např. tělesným cvičením a snížením tělesné hmotnosti) nebylo dosaženo žádaného účinku. Simvastatin také zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu, takže snižuje poměr LDL/HDL a poměr celkový cholesterol/HDL-cholesterol.
Ischemická choroba srdeční: Simvastatin se používá k sekundární prevenci vážných koronárních příhod (např. fatálních i nefatálních reinfarktů) a k profylaxi koronární aterosklerózy u pacientů s infarktem myokardu a hypercholesterolémií v anamnéze.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkovači rozsah je 5 - 80 mg denně, simvastatin se podává perorálně v jedné dávce denně večer. Pokud je třeba upravit dávkování, nemají být intervaly mezi změnami dávek kratší než 4 týdny, a to případně až do dávkového maxima 80 mg denně, obvykle podaného v jediné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje jenom u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo pomocí nižších dávek a pokud se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Hypercholesterolemie:
Před zahájením terapie simvastatinem je třeba pacienta převést na standardní dietu snižující hladinu cholesterolu a pacient na této dietě musí setrvat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá zahajovací dávka je 10-20 mg denně, podávaná v jedné denní dávce večer. U pacientů vyžadujících značné snížení koncentrace LDL-cholesterolu (více než 45 %) je možno zahájit dávkami 20-40mg denně, podávanými v jediné denní dávce večer. Pokud je nutné upravovat dávkování, musí se to dít podle údajů uvedených výše, tj. s odstupem minimálně čtyř týdnů mezi každou změnou dávkování.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie:
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je dávkování simvastatinu buď 40 mg, jednou denně večer, anebo 80 mg denně, a to rozděleně do tří jednotlivých dávek 20 mg, 20 mg a večer 40 mg. Simvastatin se má u těchto pacientů používat jako doplněk jiných léčebných postupů snižujících koncentrace lipidů (např. plazmaferézy LDL) anebo tam, kde takové postupy nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních poruch:
Obvyklá dávka simvastatinu je 20 až 40 mg, podávaná jednou denně večer pacientům s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS) s hyperlipidemií anebo bez ní. Současně je možné zahájit terapii dietou a cvičením. Pokud je nutné upravovat dávkování, musí se to dít podle výše uvedených údajů.
Současná terapie:
Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.
U pacientů užívajících současně se simvastatinem cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den. U pacientů se simvastatinem současně užívajících diltiazem nebo amlodipin nesmí dávka simvastatinu přesáhnout 40 mg/den (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.5 Interkace s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Porucha renálních funkcí:
U pacientů se středně těžkou insuficiencí ledvin nebývá třeba upravovat dávkování. U pacientů s těžkou insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je třeba dávkování simvastatinu > 10 mg denně pečlivě rozvážit, a pokud se uzná za nezbytné, užívat opatrně.
Starší pacienti:
Není třeba upravovat dávkování.
Použití u dětí a dospívajících:
U dětí a dospívajících (chlapci ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejší a dívky, které mají nejméně 1 rok po začátku menstruace, ve věku 10 - 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je doporučená úvodní dávka 10 mg podávaná jednou denně večer. U dětí a dospívajících je před nasazením léčby simvastatinem nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem.
Doporučené rozmezí dávky je 10 - 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno určit individuálně dle doporučovaného cíle léčby na základě doporučení pro léčbu pediatrických pacientů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Úpravy dávkování by měly být prováděny v intervalu 4 týdnů či delším.
Zkušenosti s léčbou simvastatinem u dětí před pubertou jsou omezené.
Způsob podání:
Potahované tablety simvastatinu se polykají nerozkousané, a zapíjejí se přiměřeným množstvím vody. Tablety je možno užívat jak nalačno, tak i po jídle.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoliv pomocnou látku
• Aktivní jatemí onemocnění nebo přetrvávající zvýšení sérových transamináz bez známé příčiny
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení)
• Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibitorů HIV proteázy (např. nelfinaviru), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).
SIMVAX se nedoporučuje podávat dětem do 10 let.
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Myopatie/rabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti, bolestivosti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Stejně jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy je riziko myopatie/rhabdomyolýzy závislé na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo simvastatinem léčeno 41413 pacientů, a z nichž 24747 (přibližně 60 %) bylo léčeno minimálně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03%, 0,08% a 0,61% při dávkách 20, 40 a 80 mg za den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a byly vyloučeny některé přípravky se známou interakcí.
V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem 80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
Stanovování kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nesmí stanovovat po vyčerpávajícím cvičení anebo za jakékoli jiné situace, která by mohla vyvolat zvýšení hodnot CK, protože pak se ztěžuje hodnocení nalezených výsledků. Jestliže jsou bazální hodnoty CK významně zvýšeny (> 5 x ULN), je třeba pro ověření výsledku opakovat měření po pěti až sedmi dnech.
Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili každou nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech:
- starší pacienti (> 65 let)
- ženské pohlaví
- poškození ledvin
- nekontrolovaný hypothyroidismus
- dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze
- svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
- závislost na alkoholu.
V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby kjeho riziku a doporučit klinické sledování. Jestliže pacient měl již dříve zkušenost se svalovým onemocněním při užívání statinů či fibrátů nebo při léčbě jinými zástupci této skupiny, je nutno zvýšit pozornost. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), nesmí se léčba zahajovat
V průběhu léčby
Jestliže se vyvinou svalové bolesti, slabosti nebo křeče v době, kdy pacient užívá statin, je třeba změřit hladinu CK. Jestliže se bez předchozí usilovné svalové činnosti najde významně zvýšené hodnoty (> 5 x ULN), je třeba terapii ukončit. Jestliže svalové příznaky jsou těžké a působí každodenní obtíže, třebaže hladiny CK < 5 x ULN, je třeba uvážit přerušení léčby. Léčbu je také nutno přerušit, jestliže je podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu.
Jestliže příznaky ustoupí a hladiny CK se navrátí k normě, je možné uvažovat o opětném zahájení léčby tímtéž nebo jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého monitorování.
U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie. Doporučuje se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie zabrání.
Léčbu simvastatinem je třeba dočasně přerušit několik málo dní před plánovaným větším chirurgickým výkonem, anebo objeví-li se náhle významnější okolnost vyžadující chirurgický nebo jiný lékařský zásah.
Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při souběžném použití simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon) a gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se rovněž zvyšuje při současném užívání dalších fibrátů nebo současném užívání amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Toto riziko se zvyšuje současným užíváním diltiazemu nebo amlodipinu se simvastatinem v dávce 80 mg (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem či telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je dále třeba při kombinaci simvastatinu se slabšími inhibitory CYP3A4- flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitové šťávy současně se simvastatinem.
Dávka simvastatinu by u pacientů současně léčených cyklosporinem, danazolem nebo gemfibrozilem neměla přesáhnout 10 mg denně. Pokud léčebný přínos kombinované terapie s gemfibrozilem s velkou pravděpodobností nepřeváží zvýšené riziko, není vhodné používat tuto kombinaci. Při kombinované léčbě simvastatinem v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), cyklosporinem či danazolem je třeba pečlivě zvážit léčebný přínos dané kombinace ve srovnání s možnými riziky (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.
Kombinovanému podávání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je třeba se vyhnout, pokud by nebylo pravděpodobné, že klinický prospěch převáží nad rizikem myopatie (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Kombinovanému užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s diltiazemem nebo amlodipinem je nutno se vyhnout, ledaže by bylo pravděpodobné, že klinický přínos převáží nad rizikem myopatie (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (>1 g/den), přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama o sobě.
Lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (>1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě uvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt jakýchkoli známek a symptomů bolesti, bolestivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčiv.
V předběžné analýze probíhající studie klinických výsledků nezávislý výbor sledující bezpečnost zjistil vyšší, než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Proto je při léčení čínských pacientů simvastatinem (zejména v dávkách 40 mg nebo vyšších) a niacinem (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (>1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin potřebná opatrnost. Jelikož riziko myopatie je závislé na dávce, používání simvastatinu v dávce 80 mg v kombinaci s lipidy modifikujícími dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s přípravky obsahujícími niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Zdaje riziko myopatie při kombinovaném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s přípravky obsahujícími niacin zvýšeno i u jiných asijských pacientů, není známo.
Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, pacienti užívající kyselinu fusidinovou a současně simvastatin by měli být pečlivě monitorováni (viz „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).
Je možno uvažovat o dočasném přerušení léčby simvastatinem.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ovlivnění _ jater
V klinických studiích se objevilo setrvávající zvýšení sérových aminotransferáz (na > 3 x ULN) u několika dospělých pacientů, kteří užívali simvastatin. Po přerušení nebo ukončení aplikace simvastatinu se koncentrace aminotransferáz u těchto pacientů pomalu navrátily k výchozím hodnotám před zahájením terapie.
Doporučuje se provést jaterní funkční testy před zahájením terapie, a potom kdykoli to je klinicky indikováno. U pacientů, kteří postupně vystupují až na dávku 80 mg simvastatinu, se mají provést další testy ještě před začátkem zvyšování dávek, pak za 3 měsíce po dosažení dávky 80 mg, a potom pravidelně (např. pololetně) po první rok terapie. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž došlo ke zvýšení hodnot sérových aminotransferáz; u těchto pacientů je třeba měření urychleně zopakovat a pak provádět v krátkých intervalech. Jestliže aktivita aminotransferáz má tendenci se zvyšovat, a zejména zvýší-li se na 3 x ULN a setrvává vysoká, je nutno léčbu simvastatinem přerušit.
Přípravek je třeba používat opatrně u pacientů, konzumujících podstatná množství alkoholu.
Tak jako po terapii jinými hypolipidemiky, byly popsány případy středně výrazného zvýšení sérových aminotransferáz (< 3 x ULN) také po léčbě simvastatinem. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby simvastatinem, byly často přechodné, nebyly provázeny žádnými dalšími příznaky a nebylo třeba terapii přerušit.
Intersticiální plicní onemocnění
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud vznikne podezření na intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.
Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.
Použití u dětí a dospívajících (ve věku 10 - 17 let)
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 - 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejších a dívek, které měly nejméně 1 rok po zahájení menstruace. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný jako pacienti léčení placebem. V této populaci nebyly zkoušeny dávky nad 40 mg. V této omezené kontrolované studii nebyl zjištěn účinek na růst či sexuální dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám by měla být doporučena vhodná antikoncepční metoda po dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů do 18 let nebyla účinnost a bezpečnost sledována po dobu delší než 48 týdnů a dlouhodobé účinky na tělesné, intelektuální a sexuální zrání nejsou tudíž známy. Simvastatin nebyl hodnocen u pacientů do 10 let a u dětí před pubertou a dívek, které dosud nemenstruují.
Pomocná látka
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce
Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která mohou při monoterapii vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je při současném podávání fibrátů zvýšeno. Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a bod 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pokud se současně podává simvastatin a fenofibrát , nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky. Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (> 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Farmakokinetické interakce
Preskripční doporučení pro látky se známými interakcemi jsou souhrnně popsána v následující tabulce (další podrobnosti viz text; a také body 4.2 Dávkování a způsob podání, 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Lékové interakce spojené se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
|
Látka s interakcí |
Preskripční doporučení |
|
Silné inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Erytromycin Klaritromycin Telitromycin Inhibitory HIV -proteázy (např. nelfinavir) Nefazodone |
Kontraindikováno při léčbě simvastatinem |
|
Gemfibrozil |
Nedoporučuje se, ale v případě nutnosti nepřekračujte dávku 10 mg simvastatinu denně |
|
Cyklosporin Danazol |
Nepřekračujte dávku 10 mg simvastatinu denně |
|
Jiné fibráty (kromě fenofibrátu) | |
|
Amiodaron Verapamil |
Nepřekračujte dávku 20 mg simvastatinu denně |
|
Diltiazem Amlodipin |
Nepřekračujte dávku 40 mg simvastatinu denně |
|
Kyselina fusidinová |
Pacienti by měli být pečlivě sledováni. Je možno uvažovat o dočasném přerušení léčby simvastatinem. |
|
Grapefruitová šťáva |
Během léčby simvastatinem nekonzumujte |
Účinky jiných přípravků na simvastatin Interakce se vztahem k CYP3A4
Simvastatin je substrát pro cytochrom P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že v průběhu terapie simvastatinem zvýšením jeho koncentrace v plazmě zvyšují inhibiční aktivitu plazmy vůči HMG-CoA-reduktáze. Takové inhibitory P540 3A4 jsou např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současná aplikace itrakonazolu desetinásobně zvýšila expozici simvastatinové kyselině (aktivnímu beta-hydroxylovanému metabolitu simvastatinu). Telithromycin ji zvýšil jedenáctinásobně.
Proto jsou kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikovány. Jestliže je terapie itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, musí se léčba simvastatinem po dobu aplikace kterékoli z těchto látek přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: s flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).
Flukonazol
Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zvláště ve spojení s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 10 mg denně u pacientů, kteří dostávají i cyklosporin. Přestože mechanismus není zcela prozkoumán, cyklosporin ukázal zvýšení hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.
Danazol
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny zhruba 1,9-násobně, a to pravděpodobně inhibicí glukuronidace (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).
Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání amiodaronu při vyšších dávkách simvastatinu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených současně amiodaronem překročit 20 mg denně, ledaže by klinický přínos pravděpodobně převážil nad zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy.
Blokátory vápníkového kanálu • Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií verapamilem překročit 20 mg denně, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos převáží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
• Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným podáváním diltiazemu zvýšeno (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 40 mg denně u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos převáží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
• Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem v dávce 80 mg mají lehce zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným užíváním amlodipinu zvýšeno. Ve farmakokinetické studii způsobilo podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených amlodipinem překročit 40 mg denně, pokud není pravděpodobné, že klinický přínos převáží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
Niacin (kyselina nikotinová)
Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) (> 1 g/den) byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii současné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se simvastatinem v dávce 20 mg vedlo k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax simvastatinu v plazmě.
Kyselina fusidinová
Riziko myopatie může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidinové se statiny včetně simvastatinu. U simvastatinu byly zaznamenány izolované případy rhabdomyolýzy. Lze uvažovat o přechodném přerušení léčby simvastatinem. Pokud je současná léčba oběma přípravky prokazatelně nevyhnutelná, pacienti současně léčení kyselinou fusidinovou a simvastatinem by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Příjem velkých dávek (více než 1 l denně) grapefruitové šťávy při současném užívání simvastatinu vyvolalo sedminásobné zvýšení expozice simvastatinové kyselině. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer způsobilo 1,9-násobné zvýšení. U pacientů léčených simvastatinem je proto třeba vyhnout se grapefruitové šťávě.
Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové při současném podávání rifampicinu snížena o 93 %.
Účinky simvastatinu na_farmakokinetiku _jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
Perorální antikoagulancia
Ve dvou studiích - jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s hypercholesterolemickými pacienty -simvastatin v dávkách 20- 40 mg denně mírně zesiloval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas hodnocený jako INR (International Normalized Ratio) se zvýšil ze základních hodnot u zdravých dobrovolníků z 1,7 na 1,8 a u pacientů z 2,6 na 3,4. Případy zvýšení INR byly popsány jen velice vzácně. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je třeba stanovit protrombinový čas před zahájením terapie simvastatinem, a potom v průběhu terapie dostatečně často, aby se zajistilo, že se nevyvine významná alterace protrombinového času. Když se již podařilo dokumentovat stabilní protrombinový čas, je možné provádět jeho další monitorování v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia. Jestliže se dávkování simvastatinu mění anebo přerušuje, je třeba opakovat tentýž postup. U pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, nebyla terapie simvastatinem spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství: Simvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz 4.3 Kontraindikace)
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen neproběhly žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Existují vzácné údaje o kongenitálních abnormalitách po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, vystavených v prvním trimestru simvastatinu anebo jinému blízce příbuznému inhibitoru HMG-CoA reduktázy, však incidence kongenitálních abnormalit byla srovnatelná s hodnotami, pozorovanými u běžné populace. Počet těhotenství byl statisticky dostačující, že dokázal vyloučit zvýšení výskytu kongenitálních abnormalit na 2,5 násobek obvyklé incidence anebo výše.
Ačkoli nejsou doklady, že by se incidence kongenitálních abnormalit dětí pacientek, užívajících simvastatin anebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG-CoA reduktázy, lišila od incidence v běžné populaci, může léčení matky simvastatinem snížit v plodu hladiny mevalonátu, který je prekurzorem při biosyntéze cholesterolu.
Ateroskleróza představuje chronický proces, a přerušení léčby hypolipidemiky v době těhotenství by mělo mít obvykle jen malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií. Proto se simvastatin nemá podávat ani ženám těhotným, ani ženám, které si otěhotnět přejí, ani ženám, u nichž je těhotenství suspektní. Terapii simvastatinem je třeba přerušit po dobu těhotenství anebo do doby, kdy se prokáže, že žena těhotná není (viz 4.3 Kontraindikace).
Kojení: Není známo, zda se simvastatin anebo jeho metabolity vylučují mateřským mlékem. Protože mnoho léčiv se mateřským mlékem vylučuje a protože by mohly nastat vážné nežádoucí účinky, ženy užívající simvastatin nesmějí kojit (viz 4.3 Kontraindikace).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje simvastatin neovlivňuje vůbec anebo jen zanedbatelně. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je však třeba mít na mysli, že postmarketingové zkušenosti vzácně referovaly o výskytu závratí.
4.8 Nežádoucí účinky
Frekvence nežádoucích účinků, uváděných níže, vychází z údajů ohlášených v průběhu klinických studií a/nebo postmarketingového používání a uvádí se v kategoriích podle četnosti jejich výskytu rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studií včetně studií „HPS“ a „4S“ s 20.536 a 4.444 pacienty. Ve studii HPS se zaznamenávaly pouze závažné nežádoucí účinky a myalgie, zvýšení aktivity sérových aminotransferáz a CK. Ve studii 4S se zaznamenávaly veškeré nežádoucí účinky uváděné níže. Jestliže v těchto studiích byla míra incidence nežádoucího účinku po simvastatinu nižší než po placebu anebo podobná jako po placebu, a jestliže přitom existovaly podobné i spontánní údaje o nežádoucích účincích s logicky zdůvodněnou příčinnou souvislostí s léčením, pak se tyto nežádoucí účinky klasifikovaly jako „vzácné“.
Ve studii HPS (viz 5.1 Farmakodynamické vlastnosti) s 20.536 pacienty, kterým se podával buď simvastatin v denní dávce 40 mg (n = 10.269) anebo přípravek placeba (n = 10.267) byly po celou střední dobu sledování, tj. po 5 let, bezpečnostní profily u pacientů se 40 mg simvastatinu srovnatelné s profily u pacientů, kteří dostávali placebo. Podíl přerušení léčby pro nežádoucí účinky byl srovnatelný (4,8 % u pacientů se 40 mg simvastatinu a 5,1 % u pacientů s placebem). Incidence myopatie byla u pacientů léčených 40 mg simvastatinu < 0,1 %. Zvýšení aktivity aminotransferáz (> 3 x ULN, potvrzeno opakovaným stanovením) se objevilo u 0,21 % (n = 21) pacientů léčených 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů, kteří dostávali placebo.
Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známé (z dostupných údajů nelze četnost určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie.
Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné: nespavost.
Není známo: deprese.
Poruchy nervového systému
Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.
Velmi vzácné: poruchy paměti.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Gastrointestinální poruchy
Vzácné: zácpa, bolest břicha, plynatost, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka.
Velmi vzácné: jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka, svědění, alopécie.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: myopatie* (včetně myositidy), rhabdomyolýza s akutním renálním selháním či bez něho (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití), myalgie, svalové křeče.
* V klinickém hodnocení se myopatie vyskytovala s četností „časté“ u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 %, respektive 0,02 %).
Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.
Poruchy reprodukčních systému a prsu Není známo: erektilní dysfunkce.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: asténie.
Vzácně byl popsán zřetelný projev přecitlivělosti. Byl spojen s těmito příznaky: angioneurotický edém, „lupus-like“ syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, urtikarie, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí kůže, dyspnoe a malátnost.
Vyšetření:
Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, y-
glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4 Ovlivnění jater), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hladin CK v séru (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:
• poruchy spánku včetně nočních můr
• ztráta paměti
• sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: četnost bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (krevní glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).
Děti a dospívající (ve věku 10 - 17 let)
V 48týdenní studii zahrnující děti a dospívající (chlapci ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejší a dívky, které mají nejméně 1 rok po začátku menstruace) ve věku 10 - 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil nežádoucích účinků ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný jako ve skupině léčené placebem.
Dlouhodobé účinky na tělesné, intelektuální a sexuální zrání nejsou známy. V současné době nejsou k dispozici údaje o léčbě delší než jeden rok (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Dosud bylo popsáno jen málo případů předávkování; nejvyšší požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se bez následků zotavili. Specifická terapie předávkování není známa. Při předávkování je třeba použít symptomatickou a podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10 A A01
Inaktivní lakton simvastatin se po perorálním požití v játrech hydrolyzuje na příslušnou aktivní beta-hydroxykyselinu, která je velmi účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG CoA na mevalonát, časný limitující stupeň v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální, tak i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL (lipoproteiny s nízkou denzitou) se tvoří z VLDL (lipoproteinů s velmi nízkou denzitou) a katabolizují se převážně působením vysoce účinných LDL-receptorů. Mechanismus účinku, jímž simvastatin snižuje koncentrace LDL, snad zahrnuje jak snížení koncentrace VLDL-cholesterolu, tak indukci tvorby LDL-receptorů, takže snižuje produkci a zvyšuje katabolismus LDL-cholesterolu. Při terapii simvastatinem podstatně klesá i koncentrace apolipoproteinu C. Mimoto simvastatin mírně zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu a snižuje hladinu plazmatických triacylglycerolů. V důsledku těchto změn se snižují podíly celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.
Zvýšené riziko vzniku ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo zhoršení stávající koronární insuficience
Studie „HPS“ (Heart Protection Study) sledovala účinky terapie simvastatinem u 20.536 pacientů (věku 40-80 let), s hyperlipidemií anebo bez ní, a s ischemickou chorobou srdeční, s jinými okluzivními chorobami arterií anebo s diabetem. V této studii bylo 10.269 pacientů léčeno simvastatinem v denní dávce 40 mg a 10.267 pacientů dostávalo placebo, střední doba trvání studie byla 5 let. Na začátku studie 6.793 pacientů (33 %) mělo LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml); 5.063 pacientů (25 %) mělo hladiny mezi 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml) a 3,5 mmlo/l (135 mg/100 ml) a 8.680 pacientů (42 %) mělo hladiny vyšší než 3,5 mmol/l (135 mg/100 ml).
Terapie simvastatinem v dávkách 40 mg denně ve srovnání s placebem významně snížila riziko všech příčin mortality (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem, oproti 1507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003); to bylo dáno 18% snížením úmrtnosti způsobené koronární smrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní riziko se snížilo o 1,2 %). Snížení úmrtnosti z příčin jiných než cévních nedosáhlo statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko významných koronárních příhod (celkové konečné hodnoty nesmrtících infarktů myokardu nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p = 0,0001). Simvastatin snížil nutnost podstoupit koronární revaskularizační postupy (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferní a jiné revaskularizační procedury o 30 % (p = 0,0001) resp. o 16 % (p = 0,006). Simvastatin snížil riziko iktu o 25 % (p < 0,001), což se dá přičíst třicetiprocentnímu snížení incidence iktu z ischemie (p < 0,0001). Mimoto ve skupině diabetiků simvastatin snížil riziko vzniku makrovaskulárních komplikací, včetně nutnosti periferních revaskularizačních výkonů (chirurgických nebo angioplastických), amputací dolních končetin, anebo vředů dolních končetin o 21 % (p = 0,0293). Poměr snížení incidencí jednotlivých typů příhod byl podobný ve všech podskupinách sledovaných pacientů, včetně těch, kteří netrpěli koronárním onemocněním, ale onemocněním mozkových anebo periferních cév, mužů i žen, včetně pacientů mladších i starších než 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí anebo bez ní, a - což zaslouží upozornění - i těch, kteří při zahájení studie měli hladinu LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml).
Ve studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) se účinek terapie simvastatinem na celkovou mortalitu sledoval u 4.444 pacientů s ICHS a s koncentrací celkového cholesterolu 212-309 mg/100 ml (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii pacienti s anginou pektoris nebo předchozím infarktem myokardu (IM) byli léčeni dietou, standardní péčí, a dostávali buď simvastatin v dávce 20-40 mg denně (n = 2.221) anebo placebo (n = 2.223) po střední dobu sledování 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin také snížil riziko vzniku významných koronárních příhod (úmrtí na ICHS plus v nemocnici potvrzené němé nesmrtící IM) o 34 %. Nadto simvastatin významně snížil riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (iktu a transientních ischemických atak, TIA) o 28 %. Pokud jde o mortalitu nikoli kardiovaskulární, nebyly mezi skupinami statisticky významné rozdíly.
Primární hypercholesterolemie a kombinovaná dyslipidemie
Ve studiích sledujících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií byla průměrná snížení LDL-cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou hyperlipidemií léčenými simvastatinem v dávkách 40 mg a 80 mg byla tato průměrná snížení 28 % a 33 % (po placebu 2 %), a průměrný vzestup koncentrace HDL-cholesterolu byl 13 % a 16 % (po placebu 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (ve věku 10 - 17 let)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejších a 76 dívek, které měly nejméně 1 rok po začátku menstruace) ve věku 10 - 17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií randomizováno k léčbě simvastatinem či placebem na dobu 24 týdnů (základní studie). K zařazení do studie byla vyžadována hladina LDL-C 160 až 400 mg/dl a nejméně u jednoho rodiče hladina LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatinu (podávaná jednou denně večer) byla 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů, a dále 40 mg. Během 24týdenního prodloužení se 144 pacientů rozhodlo pokračovat v léčbě a užívat simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.
Simvastatin signifikantně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo-B. Výsledky z prodloužení studie po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky pozorovanými v základní studii. Po 24 týdnech léčby byly průměrné dosažené hladiny LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí 64,0 - 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg se srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí 128,0 - 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkami zvyšujícími se od 10, 20 až do 40 mg v 8týdenních intervalech) simvastatin snížil průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo: zvýšení o 1,1 % proti počátku), hladinu Apo-B o 32,4 % (placebo o 0,5 %) a průměrné hladiny TG o 7,9 % (placebo o 3,2 %), a zvýšil průměrné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo o 3,6 %). Dlouhodobé účinky simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatin je farmakodynamicky inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, která je mohutný inbitor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá hlavně v játrech; hydrolýza v lidské plazmě je velice pomalá.
Farmakokinetické vlastnosti byly zjišťovány u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.
Absorpce
U člověka se simvastatin dobře absorbuje a podléhá rozsáhlé first-pass extrakci v játrech. Tato extrakce v játrech je závislá na průtoku krve játry. Játra představují primární místo účinku aktivní formy simvastatinu. Bylo zjištěno, že biologická dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémové cirkulaci v poměru k podané perorální dávce simvastatinu je nižší než 5 %. Maximální koncentrace aktivního inhibitoru v plazmě je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy absorpci neovlivňuje.
Farmakokinetické studie po jednorázovém a opakovaném podání simvastatinu ukázaly, že po opakovaném podávání nedochází ke kumulaci přípravku.
Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je > 90 %.
Eliminace
Simvastatin je substrát izoenzymu CYP3A4 (viz 4.3 Kontraindikace, a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Hlavní metabolity simvastatinu přítomné v lidské plazmě jsou odpovídající beta-hydroxykyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorálním podání radioaktivně značeného simvastatinu člověku se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí během 96 hodin. Množství nalezené ve stolici reprezentuje absorbované množství látky vyloučené žlučí i neabsorbovaný podíl látky. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas metabolitu v průměru 1.9 hodin. Průměrně jenom 1.3 % i.v. podané dávky se vyloučilo močí ve formě inhibitorů.
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Zvláštní populace
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě konvenčních studií, provedených na zvířatech o farmakodynamice, toxicitě při opakovaném podávání, genotoxicitě a karcinogenitě je možné uzavřít, že nejsou pro pacienty jiná rizika než ta, která lze očekávat na základě farmakodynamického mechanismu účinku. Při maximálně snášených dávkách nezpůsobil simvastatin ani u krys, ani u králíků fetální malformace a neovlivnil fertilitu, reprodukční funkce ani neonatální vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Potahované tablety obsahují:
SIMVAX 10:
Předbobtnalý kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, mikrokrystalickou celulosu, butylhydroxyanisol (E320), kyselinu askorbovou, monohydrát kyseliny citrónové, magnesium-stearát, potahová vrstva obsahuje hypromelosu 2506/5, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).
SIMVAX 20:
Předbobtnalý kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, mikrokrystalickou celulosu, butylhydroxyanisol (E320), monohydrát kyseliny citrónové, magnesium-stearát, potahová vrstva obsahuje hypromelosu 2910/6, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
SIMVAX 10 3 roky.
SIMVAX 20 3 roky
Po otevření lahvičky: 6 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotách do 30 oC.
Blistry: potahované tablety uchovávejte v blistru a krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
PE lahvičky: potahované tablety uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Obal:
a/ Al/PVC blistry, krabička.
b / PE lahvička uvnitř s odtržitelným krytem, PE šroubovací uzávěr, krabička. Balení:
V blistrech i lahvičkách: 28, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Perorální podání.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
HEXAL AG, IndustriestraBe 25, 83607 Holzkirchen, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
SIMVAX 10: 31/011/02-C SIMVAX 20: 31/012/02-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
17.7.2002 / 2.5.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
19.6.2014
16