Sp.zn.sukls108243/2012 Sp.zn.sukls132824/2012, sukls53919/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIMVASTATIN TEVA 10 mg potahované tablety SIMVASTATIN TEVA 20 mg potahované tablety SIMVASTATIN TEVA 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.

20 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.

40 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.

Pomocné látky:

10 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 71,64 mg monohydrátu laktosy.

20 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 142,86 mg monohydrátu laktosy.

40 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 285,76 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

10 mg: světle růžová oválná potahovaná tableta (o rozměrech přibližně 9x5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

20 mg: žlutohnědá oválná potahovaná tableta (o rozměrech přibližně 11x6 mm) s půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky.

40 mg: růžová oválná potahovaná tableta (o rozměrech přibližně 14x7 mm) s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).

Dávkové rozmezí je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli uspokojujících léčebných výsledků za pomoci nižších dávek a pokud se očekává, že benefit z terapie převáží potenciální rizika (viz bod 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolemie

Pacient by měl mít standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka simvastatinu 40 mg/den večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a večerní dávce 40 mg. Simvastatin je nutno u výše uvedeného typu pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevence

Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20-40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Současná terapie

Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin._Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před, nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě fenofibrátu) současně se simvastatinem, nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den. U pacientů současně užívajících se simvastatinem diltiazem nebo amlodipin nesmí dávka simvastatinu přesáhnout 40 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování při renální insuficienci

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientů Úprava dávky není nutná.

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)

U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolemií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg denně podávaná ve večerní dávce. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.

Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

•    Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.

•    Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

•    Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteáz HIV (např. nelfinavir), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se bolestí svalů nebo jejich citlivostí a slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN).

Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plasmě.

Jako ujiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce.

V    databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

V    klinických studiích, ve kterých byli pacienti s infaktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (průměrná doba sledování 6,7 let), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následného roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz bod 4.8 a 5.1).

Měření kreatinkinázy

Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5x ULN), je nutno hodnoty po 5-7 dnech přeměřit a výsledky tak potvrdit.

Před léčbou

Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí k rhabdomyolýze. Aby byla stanovena referenční hodnota , měla by být CK změřena před začátkem léčby v následujících případech:

•    starší pacienti (> 65 let)

•    ženy

•    porucha funkce ledvin

•    nekontrolovaný hypothyroidismus

•    dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze

•    svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze

•    závislost na alkoholu

V uvedených případech by měl být zvážen poměr prospěchu z léčby k jeho riziku a doporučeno klinické sledování. Jestliže se u pacienta již dříve vyskytlo svalové onemocnění při užívání statinů či fibrátů nebo při léčbě jinými zástupci této skupiny, smí být léčba zahájena pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), léčba nesmí být zahájena.

Během léčby

Jestliže se během léčby statiny objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být změřena hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5x ULN), léčba musí být zastavena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní dyskomfort, může být rozhodnuto o přerušení léčby i přesto, že je hodnota CK < 5x ULN.. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba musí být přerušena.

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o znovuužívání statinu či zavedení léčby jiným statinem v nižší dávce a za pečlivého sledování.

Myopatie byla ve vyšší míře pozorována u pacientů s dávkou 80 mg simvastatinu (viz bod 5.1). Opakovaná měření CK jsou doporučována, neboť napomáhají identifikaci subklinických případů myopatie. Přesto není jistota, že toto monitorování zabrání vzniku myopatie.

Léčba simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých _přípravků (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním dalších fibrátů nebo současným užíváním amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Toto riziko je zvýšeno, pokud se se simvastatinem v dávce 80 mg užívá diltiazem nebo amlodipin (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se simvastatinem (viz bod 4.5).

Proto, pokud se týká inhibitorů CYP3A4, je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem,posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem. Navíc je nutná opatrnost při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grepefruitové šťávy a simvastatinu.

Dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil překročit 10 mg denně. Kombinovaného užívání simvastatinu spolu s gemfibrozilem je nutno se vyvarovat, pokud předpokládaný přínos nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos kombinovaného použití simvastatinu v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), cyklosporinem nebo danazolem je nutno důkladně zvážit ve světle možných rizik těchto kombinací (viz body 4.2 a 4.5).

Při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože oba přípravky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

Kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně spolu s diltiazenem nebo amlodipinem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojovány se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy-upravující dávky ( > 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové), každá z nich může při samostatném podání způsobit myopatii.

Lékaři, kteří zvažují kombinovanou terapii pomocí simvastatinu a hypolipidemických dávek

(>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo produktů, které niacin obsahují, by měli pečlivě posoudit potenciální přínosy a rizika a měli by u pacientů pečlivě sledovat výskyt všech známek nebo příznaků bolesti svalů, citlivosti na dotek nebo slabosti, a to zejména během prvních měsíců terapie a v době, kdy se dávka jednoho léčivého přípravku zvyšuje.

V    předběžné analýze probíhající studie klinických výsledků zjistila nezávislá komise pro kontrolu bezpečnosti, že u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2000 mg/40 mg dochází k vyššímu výskytu myopatie, než se očekávalo. Při léčbě čínských pacientů simvastatinem (zejména v dávkách 40 mg a vyšších) podávaného společně s hypolipidemickými dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s produkty, které niacin obsahují, by se proto mělo dbát opatrnosti. Protože riziko myopatie se u statinů odvíjí od podávané dávky, nedoporučuje se u čínských pacientů užívat simvastatin 80 mg společně s hypolipidemickými

dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s produkty, které niacin obsahují. Není známo, zda zvýšené riziko myopatie hrozí i u jiných pacientů z Asie, kterým se podává simvastatin

společně s hypolipidemickými dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo produkty, které niacin obsahují.

Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Účinky na _ játra

V    klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (> 3x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření zopakovat a častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3x ULN a přetrvávají, musí se simvastatin vysadit.

Simvastatin musí být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální plicní choroba

U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Je-li podezření, že se u pacienta vyvinula instersticiální plicní choroba, je nutno léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.). Dospívající dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení >48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pomocná látka

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento př ípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů. Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, výsledkem j sou zvýšené plasmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Pokud se simvastatin a fenofibrát podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky.

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojovány se současným podáváním simvastatinu spolu s lipidy- upravujícími dávkami ( > 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Předepsaná doporučení pro interagující léčiva jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Interagující léčiva	Př edepsaná doporučení
Účinné inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) Nefazodon	Kontraindikováno podávání se simvastatinem
Gemfibrozil	Vyvarovat se podávání, ale pokud je to nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně
Cyklosporin Danazol Další fibráty (kromě fenofibrátu)	Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně
Amiodaron Verapamil	Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně
Diltiazem Amlodipin	Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně
Kyselina fusidová	Pacienti musí být pečlivě sledováni. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.
Grepová šťáva	Vyvarovat se požití grepfruitové šťávy během podávání simvastatinu

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace aktivity inhibující reduktázu HMG-CoA v plasmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem jsou proto kontraindikovány. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit. Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem, je nutno postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Ve spojitosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při současném podávání cyklosporinu zvýšené, zvláště při vyšších dávkách simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Dávka simvastatinu proto u pacientů léčených cyklosporinem nesmí překročit 10 mg denně. Přestože mechanismus není zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvýšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu zvýšeno (viz body 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4).

Amiodaron

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání amiodaronu a vyšších dávek simvastatinu zvýšeno (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amiodaroenm překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Blokátory vápníkového kanálu

Verapamil

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce 40 mg nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4).

Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.

Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s verapamilem překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Diltiazem

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy není při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 40 mg zvýšeno (viz bod 4.4).

Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.

Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 40 mg denně u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Amlodipin

Riziko myopatie je při současném podávání amlodipinu a simvastatinu v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4).

Riziko myopatie není při současném podávání amlodipinu a simvastatinu v dávce 40 mg zvýšeno (viz bod 4.4).

Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s amlodipinem k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amlodipinem překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Niacin (kyselina nikotinová)

Podávání simvastatinu společně s hypolipidemickými dávkami (>1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo produkty, které niacin obsahují, je spojeno se vzácnými případy myopatie/rhabdomyolýzy. Farmakokinetická studie ukázala, že při současném podání jedné dávky kyseliny nikotinové 2 g s postupným uvolňováním a simvastatinu 20 mg došlo k mírnému nárůstu hladiny AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a k mírnému nárůstu C_max plazmatické koncentrace kyseliny simvastatinové.

Kyselina fusidová

Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).

Grepefruitová šťáva

Grepefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem velkých množství (více než litr denně) grepefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se konzumace grepefruitové šťávy během léčby simvastatinem vyvarovat.

Kolchicin

Při současném podání kolchicinu a simvastatinu je u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin hlášen výskyt myopatie a rhabdomyolýzy. Pacienty s touto lékovou kombinací je vhodné podrobit pečlivému klinickému sledování.

Rifampicin

Rifampicin je potentní induktor CYP 3A4, proto může u pacientů, kteř í podstupují dlouhodobou terapii rifampicinem (např. léčba tuberkolózy), dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Farmakokinetická studie na normálních dobrovolnících ukázala, že oblast pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) u kyseliny simvastatinové se snížila při současném podání rifampicinu o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv

Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plasmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia

Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky a pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinem nebo jiným velmi podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by obvykle nemělo mít velký dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám a ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčbu simvastatinem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se simvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že do mateřského mléka se vylučuje mnoho léčivých látek a s ohledem na potenciální závažné nežádoucí reakce, nesmějí ženy užívající simvastatin své děti kojit (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh popsány závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů (4S) (viz bod 5.1).

V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí příhody, myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než při placebu nebo stejný jako při placebu, a pokud zde byly spontánně hlášeny podobné příhody v příčinné souvislosti, jsou tyto příhody klasifikovány jako “vzácné”.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem v dávce 40 mg a pacientů užívajících placebo po střední hodnotu doby 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.

Frekvence nežádoucích účinků je řazena následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), málo časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Vzácné: anémie

Psychiatrické poruchy:

Velmi vzácné: nespavost Četnost neznámá: deprese

Poruchy nervového systému:

Vzácné: bolesti hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie Velmi vzácné: zhoršení paměti

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy

Četnost neznámá: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy:

Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: vyrážka, svědění. alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné: myopatie* (včetně myositidy). rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.

*V klinických studiích se myopatie obvykle vyskytla u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den, ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs 0,02 %).

Poruchy reprodukčního systému a prsu Četnost neznámá: erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Vzácné: astenie

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dušnost a pocit nevolnosti.

Vyšetření:

Vzácné:    zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy,

y-glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hodnot kreatinkinázy v séru (viz bod 4.4).

Skupinové účinky

•    Poruchy spánku (včetně nočních můr)

•    Ztráta paměti

•    Sexuální dysfunkce

•    Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici žádné údaje. (Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.) 4.9 Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Při předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy-upravující látka, inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní P-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plasmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo stávající ischemická choroba srdeční Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5 063 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny jedinců bez ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval riziko významných koronárních příhod (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodných ischemických příhod) o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl.

Studie účinnosti přídatného snížení cholesterolu a homocysteinu (SEARCH) hodnotila, jaké účinky má léčba simvastatinem 80 mg a 20 mg (medián doby sledování 6,7 let) na významné vaskulární příhody (definované jako fatální ICHS, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizační výkon, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizační    výkon)

u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. Ve výskytu významných vaskulárních příhod nebyl mezi dvěma skupinami zásadní rozdíl; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) oproti simvastatinu 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 94, 95 % CI: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-cholesterolu mezi dvěma skupinami se během studie pohyboval na 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profily bezpečnosti byly u obou skupin podobné, kromě výskytu myopatie, který u pacientů na simvastatinu 80 mg činil přibližně 1,0 %, zatímco u pacientů na simvastatinu 20 mg činil 0,02 %. Přibližně polovina těchto případů myopatie nastala v prvním roce léčby. Výskyt myopatie se v každém dalším roce léčby pohyboval okolo 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, medián snížení triglyceridů byl 28, respektive 33 % (u placeba o 2 %). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku)

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy přípravku SIMVASTATIN TEVA na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plasmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

Vstřebávání

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem přeměny aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plasmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách.

Distribuce

Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.

Vylučování

Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plasmě j sou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané člověku se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutno z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a vývoj novorozenců.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Butylhydroxyanisol (E320) Magnesium-stearát Kyselina askorbová Monohydrát kyseliny citronové.

Potah tablety:

Všechny síly:

Hypromelosa (E464)

Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Triacetin

Červený oxid železitý (E172).

Síla 10 mg a 20 mg:

Žlutý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25° C.

6.5 Druh obalu a velikost balení 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 a 100 tbl, klinické balení 50x1 tbl. v bílém neprůhledném PVC/PE/PVDC/Al blistru v krabičce.

20 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 a 100 tbl, klinické balení 50x1 tbl. v bílém neprůhledném PVC/PE/PVDC/Al blistru v krabičce.

40 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 a 100 tbl, klinické balení 50x1 tbl. v bílém neprůhledném PVC/PE/PVDC/Al blistru v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SIMVASTATIN TEVA 10 mg potahované tablety: 31/103/12-C SIMVASTATIN TEVA 20 mg potahované tablety: 31/104/12-C SIMVASTATIN TEVA 40 mg potahované tablety: 31/105/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.2.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

8.11.2012

16 / 16