sp.zn. sukls94414/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sclefic 50 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riluzolum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta

Bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označené „RL 50“

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Sclefic 50 mg je indikován k prodloužení života nebo období bez nutnosti mechanické ventilace nemocných s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS).

V klinických studiích se prokázalo, že riluzol prodlužuje přežívání nemocných s ALS (viz bod 5.1). Přežití bylo definováno jako doba, po kterou pacienti přežívali bez intubace z důvodu mechanické ventilace, či tracheostomie.

Neexistují důkazy o tom, že by riluzol měl vliv na motorické funkce, plicní funkce, fascikulace, svalovou sílu a motorické symptomy. Neprokázala se účinnost riluzolu v pozdních stadiích ALS.

Bezpečnost a účinnost riluzolu byla studována pouze u ALS. Riluzol proto nelze podávat u jiných forem onemocnění motorického neuronu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Sclefic 50 mg může zahájit pouze specialista se zkušeností v terapii onemocnění motorického neuronu.

Dávkování

Doporučená denní dávka u dospělých nebo starších pacientů je 100 mg (50 mg každých 12 hodin). Od zvýšení denní dávky nelze očekávat významnější zlepšení účinku.

Zvláštní populace _pacientů

Pediatrická populace

Riluzol se nedoporučuje používat u dětí z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti riluzolu při neurodegenerativních onemocněních vyskytujících se u dětí nebo dospívajících.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Riluzol se nedoporučuje k léčbě nemocných s poruchou funkce ledvin, neboť studie s opakovaným podáváním dávek nebyly u těchto pacientů provedeny (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Z farmakokinetických údajů nevyplývají žádné zvláštní pokyny pro použití riluzolu u těchto pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.3, bod 4.4 a bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Jaterní onemocnění nebo výchozí hodnoty aminotransferáz vyšší než je trojnásobek horní hranice normy.

Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Riluzol je třeba s opatrností předepisovat u nemocných s anamnézou abnormální funkce jater nebo u pacientů při mírném zvýšení sérových hladin transamináz (ALT/SGPT; AST/SGOT do hodnoty trojnásobku horní hranice normálních hodnot, bilirubinu a/nebo gama glutamytransferázy (GGT). Výchozí zvýšení některých jaterních testů (zvláště zvýšený bilirubin) zcela vylučuje podání riluzolu (viz bod 4.8).

Vzhledem k riziku hepatitidy by před zahájením a v průběhu terapie riluzolem měly být stanovovány sérové aminotransferázy včetně ALT. Hladiny ALT by měly být kontrolovány každý měsíc během prvních tří měsíců terapie a dále každé 3 měsíce do konce prvního roku terapie. V dalším období by měl být prováděny pravidelné kontroly. Častější kontroly hladin ALT jsou nutné u pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladin ALT.

Při vzestupu hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot je nutno terapii riluzolem přerušit. Nejsou zkušenosti se snížením dávky nebo s novým podáním u pacientů se vzestupem ALT na pětinásobek horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů se nedoporučuje znovu zahájit podávání riluzolu.

Neutropenie

Pacienty je třeba upozornit, aby svému lékaři hlásili jakékoliv horečnaté onemocnění. Informace o horečnatém onemocnění musí lékaře okamžitě vést k vyšetření počtu bílých krvinek a v případě neutropenie k přerušení podávání riluzolu (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění

U pacientů léčených riluzolem byly hlášeny případy výskytu intersticiálního plicního onemocnění, z nichž některé byly závažné (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou potíže s dýcháním, jako je suchý kašel a/nebo dyspnoe, mělo by být provedeno radiografické vyšetření hrudníku a v případě nálezu naznačujícího intersticiální plicní onemocnění (t.j. bilaterální difuzní zastínění plic), by měl být riluzol okamžitě vysazen. Ve většině hlášených případů příznaky odezněly po ukončení podávání přípravku a po symptomatické léčbě.

Porucha funkce ledvin

Studie s opakovaným podáváním dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny (viz bod 4.2).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie hodnotící interakce riluzolu s jinými léčivými přípravky nebyly prováděny.

Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomálních preparátů ukazují, že hlavním isoenzymem, který je zapojen do iniciálního oxidativního metabolizmu riluzolu je CYP 1A2. Inhibitory CYP 1A2 (např. kofein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, theofylin, amitriptylin a chinolony) mohou potenciálně snížit rychlost vylučování riluzolu, zatímco induktory CYP 1A2 (např. cigaretový kouř, potraviny připravované na dřevěném uhlí, rifampicin a omeprazol) mohou rychlost vylučovaní riluzolu zvýšit.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Sclefic 50 mg je kontraindikován (viz bod 4.3) v těhotenství (viz bod 5.3). Klinické zkušenosti s podáváním riluzolu těhotným ženám neexistují.

Kojení

Přípravek Sclefic 50 mg je kontraindikován (viz bod 4.3) u kojících žen (viz bod 5.3).

Není známo, zda riluzol přechází do mateřského mléka.

Fertilita

Studie fertility u laboratorních potkanů odhalily mírnou poruchu reprodukčního chování a fertility v dávkách 15 mg/kg/den (což převyšuje terapeutickou dávku), pravděpodobně v důsledku sedace a letargie (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno upozornit na možnost závratí a vertiga a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili a neobsluhovali stroje.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

V    klinických studiích fáze III. prováděných u pacientů s ALS léčených riluzolem byly nejčastější nežádoucí účinky astenie, nauzea a abnormální výsledky jaterních testů.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti za použití následujících pravidel: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, <1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů ji nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anemie.

Není známo: těžká neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému

Méně časté: anafylaktoidní reakce, angioedém.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, závratě, parestézie kolem úst a ospalost.

Srdeční _ poruchy Časté: tachykardie.

Respirační, hrudní a mediastinální _poruchy

Méně časté: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4).

Gastrointestinální _ poruchy Velmi časté: nauzea.

Časté: průjem, bolest břicha, zvracení.

Méně časté: pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté: abnormální výsledky jaterních testů*. Zvýšení alaninaminotransferázy se většinou objevilo během 3 měsíců po začátku terapie riluzolem. Toto zvýšení bylo obvykle přechodné, pokud léčba pokračovala, hladiny se po 2 až 6 měsících vrátily na hodnotu pod dvojnásobek horní hranice normálních hodnot. Tato zvýšení mohou být doprovázena žloutenkou. U pacientů (n = 20) z klinických studií s hodnotami ALT zvýšenými více než pětinásobně nad horní hranicí normálních hodnot byla léčba přerušena a hladiny během 2 až 4 měsíců ve většině případů opět poklesly na méně než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (viz bod 4.4).

Není známo frekvence: hepatitida.

Celkové _poruchy a lokální reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie.

Časté: bolest.

* údaje ze studií ukázaly, že pacienti asijského původu mohou být náchylní k abnormalitám jaterních funkčních testů - 3,2 % (194/5995) pacientů asijského původu a 1,8 % (100/5641) bělochů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V    ojedinělých případech byly zaznamenány neurologické a psychiatrické symptomy, akutní toxická encefalopatie se stuporem, kóma a methemoglobinémie.

V    případě předávkování je terapie symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX02.

Mechanismus účinku

Přestože není patogeneze ALS úplně objasněna, předpokládá se, že u tohoto onemocnění hraje roli v buněčné smrti glutamát (primární excitační neurotransmiter v centrální nervové soustavě).

Předpokládaným účinkem riluzolu je inhibice zpracování glutamátu. Mechanizmus účinku není jasný.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinické studii bylo randomizováno 155 pacientů do skupiny s riluzolem 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem. Pacienti byli sledováni po dobu 12 až 21 měsíců. Přežívání, definované stejně jako v druhém odstavci bodu 4.1 bylo ve skupině léčené riluzolem signifikantně delší ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Medián doby přežití byl 17,7 měsíce u riluzolu oproti 14,9 měsíce u placeba.

Ve studii, která sloužila ke stanovení dávkovacího rozmezí, bylo 959 pacientů s ALS randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin: riluzol 50, 100, 200 mg denně nebo placebo, sledování trvalo 18 měsíců. U nemocných léčených riluzolem v dávce 100 mg denně bylo přežití výrazně delší ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinek dávky 50 mg denně nebyl statisticky významný v porovnání s placebem a účinek dávky 200 mg denně byl v podstatě srovnatelný s dávkou 100 mg denně. Medián doby přežití se blížil 16,5 měsíce pro riluzol v dávce 100 mg denně proti 13,5 měsíce pro placebo.

Ve studii s paralelními skupinami s cílem stanovit účinnost a bezpečnost riluzolu u nemocných v pozdním stadiu tohoto onemocnění, se doba přežití a motorická funkce při terapii riluzolem signifikantně nelišila od placeba. V této studii bylo procento vitální kapacity u většiny pacientů menší než 60 %.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost riluzolu u Japonců, bylo 204 pacientů randomizováno do skupiny s riluzolem v dávce 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem a byli sledováni po dobu 18 měsíců. V této studii byla účinnost hodnocena podle neschopnosti samostatné chůze, ztráty funkce horních končetin, tracheostomie, potřeby umělé ventilace, výživy žaludeční sondou nebo úmrtí. Přežívání bez tracheostomie u pacientů léčených riluzolem se významně nelišilo od placeba. Nicméně síla této studie odhalit rozdíly mezi léčenými skupinami byla nízká. Metaanalýza zahrnující tuto studii a výše popsané studie ukázala méně výrazný účinek riluzolu na přežití v porovnání k placebu, ačkoliv rozdíly zůstaly statisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika riluzolu byla sledována u zdravých dobrovolníků mužů po jednorázovém perorálním podání 25 až 300 mg a po opakovaném perorálním podání 25 až 100 mg 2x denně.

Plazmatické hladiny vzrůstají lineárně s dávkou a farmakokinetický profil je na dávce nezávislý. Při opakovaném podávání (10 dní léčby dávkou 50 mg 2x denně) se nezměněný riluzol akumuluje v plazmě zhruba do dvojnásobku a ustálený stav je dosažen za méně než 5 dní.

Absorpce

Riluzol se po perorálním podání rychle vstřebává a maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 60 až 90 minut (C_max = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbováno je 90 % podané dávky a absolutní hodnota biologické dostupnosti je 60 ± 18 %.

Rychlost a rozsah absorpce se snižuje při současném podání riluzolu s jídlem s vysokým obsahem tuku (pokles C_max o 44 % a pokles AUC o 17 % ).

Distribuce

Riluzol je extenzivně distribuován do celého těla a bylo prokázáno, že přestupuje hematoencefalickou bariérou. Distribuční objem riluzolu je přibližně 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol se z 97 % váže na bílkoviny a váže se hlavně na sérový albumin a lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavní plazmatickou komponentu představuje nezměněný riluzol, který je z velké míry metabolizován cytochromem P450 a následně glukuronizován. Studie s lidským jaterním extraktem in vitro prokázaly, že cytochrom P450 1A2 je hlavním isoenzymem účastnícím se metabolizmu riluzolu. Metabolity zjištěné v moči tvoří 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezměněný riluzol.

Nejdůležitější cesta metabolizmu je úvodní oxidace riluzolu cytochromem P450 1A2 na hlavní aktivní metabolit riluzolu N-hydroxy-riluzol (RPR112512). Ten je poté rychle konjugován glukuronidací na O- a N-glukuronidy.

Eliminace

Eliminační poločas kolísá mezi 9 a 15 hodinami. Riluzol se vylučuje hlavně močí. Celková močová exkrece představuje kolem 90 % dávky. Více než 85 % močových metabolitů tvoří glukuronidy. Pouze 2 % dávky riluzolu byla v moči zjištěna v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: po jednorázové perorální dávce 50 mg riluzolu není ve farmakokinetických parametrech významný rozdíl mezi pacienty se střední nebo těžkou chronickou renální insuficiencí (clearance kreatininu mezi 10 a 50 ml/min) a zdravými dobrovolníky.

Starší pacienti: farmakokinetické parametry riluzolu po několikanásobném podání dávky (4,5 dne léčby 50 mg riluzolu 2x denně) nejsou u starších pacientů (více než 70 let) ovlivněny.

Pacienti s poruchou funkce jater: AUC riluzolu po jednorázové perorální dávce 50 mg se zvýší asi 1,7násobně u pacientů s mírnou chronickou jaterní insuficiencí a asi trojnásobně u pacientů se středně těžkou chronickou jaterní insuficiencí.

Rasa: klinická studie provedena s cílem vyhodnotit farmakokinetiku riluzolu a jeho metabolitu N-hydroxyriluzolu po opakovaném perorálním podání dvakrát denně po dobu 8 dnů 16 zdravým dospělým japonským mužům a 16 bělochům prokázala u Japonců nižší míru expozice riluzolu (C_max 0,85 [90% CI 0,68 - 1,08] a AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69 - 1,13] a stejnou míru expozice jeho metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Riluzol nevykázal žádný kancerogenní potenciál ani u potkanů ani u myší.

Standardní testy na genotoxicitu prováděné s riluzolem byly negativní. Testy s hlavním aktivním metabolitem riluzolu dávaly pozitivní výsledky u dvou in vitro testů. Intenzívní testování u sedmi dalších standardních analýz in vitro nebo in vivo neprokázalo žádný genotoxický potenciál metabolitu. Na základě těchto údajů a při uvážení negativních studií kancerogenity riluzolu u myší a potkanů, se genotoxický účinek metabolitu u člověka nepovažuje za významný.

Ve studiích na subakutní a chronickou jaterní toxicitu u potkanů a opic se vyskytly nekonzistentní nálezy zhoršení parametrů červených krvinek a/nebo poruchy jaterních funkcí. U psů byla pozorována hemolytická anemie.

Ve studii jednorázové toxicity byl popsán vyšší výskyt absence žlutých tělísek v ovariích léčených samic potkanů než u kontrolní skupiny samic. Tyto izolované nálezy nebyly zjištěny v žádné jiné studii nebo u jiného zvířecího druhu.

Všechny tyto nálezy byly zjištěny při dávkách, které byly 2-10x vyšší než dávka používaná u člověka, tj. 100 mg/den.

Studie fertility potkanů prokázaly při podávání dávky 15 mg/kg/den (což je dávka vyšší než terapeutická) mírné narušení reprodukčního chování a fertility pravděpodobně v důsledku sedace a letargie.

U březích samic potkanů byl zjištěn přechod riluzolu, značeného ¹⁴C, placentou do plodu. U samic potkanů snižoval riluzol počet gravidit a počet implantací vajíčka v dávkových hladinách nejméně dvakrát vyšších, než je systémová expozice u člověka při podávání terapeutických dávek. V reprodukčních studiích na zvířatech nebyly zjištěny malformace.

U laktujících samic potkanů byl riluzol značený ¹⁴C zjištěn v mateřském mléce.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek Tableta

Hydrogenfosforečnan vápenatý, předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová soustava OPADRY 03F28689 bílá Hypromelosa, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry (Al/Al): Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Blistry (Al/PVC): Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistry (Al/Al) nebo blistry (Al/PVC) - 28, 30, 56 a 60 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 06/224/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.2.2009/ 2.7.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

5.8.2015

8/8