Sastravi 200 Mg/50 Mg/200 Mg

Sp. zn. sukls186058/2013, sukls186060/2013, sukls186061/2013, sukls186062/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 50 mg, carbidopum (jako monohydrát) 12,5 mg a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 100 mg, carbidopum (jako monohydrát) 25 mg a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 150 mg, carbidopum (jako monohydrát) 37,5 mg a entacaponum 200 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levodopum 200 mg, carbidopum (jako monohydrát) 50 mg a entacaponum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,48 mg sójového lecithinu (E322).

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,6 mg sójového lecithinu (E322).

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,72 mg sójového lecithinu (E322).

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,83 mg sójového lecithinu (E322).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg: hnědavě červené, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 6,85 x 14,2 mm s vyraženým „50“ na jedné straně a „LEC“ na straně druhé. Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg: hnědavě červené, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 7,23 x 15,3 mm s vyraženým „100“ na jedné straně a „LEC“ na straně druhé. Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg: hnědavě červené, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 7,68 x 16,2 mm s vyraženým „150“ na jedné straně a „LEC“ na straně druhé. Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg: hnědavě červené, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,21 x 17,2 mm s vyraženým „200“ na jedné straně a „LEC“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sastravi je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu („end-of-dose“ fluktuace), které nebylo možno stabilizovat při léčbě kombinací levodopa/inhibitor dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné tablety ze čtyř možných lékových sil (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace levodopa/karbidopa/entakapon).

Pacient má být poučen, aby užíval pouze jednu tabletu přípravku Sastravi při každé dávce. U pacientů, kteří užívají méně než 70-100 mg karbidopy denně, se s větší pravděpodobností objeví nauzea a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2 000 mg, a proto je maximální dávka 10 tablet denně pro lékové síly přípravku Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet přípravku Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je maximální doporučená dávka přípravku Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Přípravek Sastravi má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou již léčeni odpovídajícími dávkami kombinace levodopa se standardním uvolňováním/inhibitor DDC a entakaponu.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitor DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na přípravek Sastravi

a. Pacienti, kteří j sou v současné době léčeni entakaponem a kombinací levodopa se standardním uvolňováním/karbidopa v dávkách ekvivalentních silám tablet přípravku Sastravi, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety přípravku Sastravi.

Například pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg kombinace levodopa/karbidopa společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu přípravku Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky kombinace levodopa/karbidopa a entakaponu.

b. Pokud se přípravkem Sastravi začínají léčit pacienti doposud léčení entakaponem a kombinací levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám přípravku Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), je třeba dávkování přípravku Sastravi pečlivě vytitrovat podle optimální klinické odpovědi. Na počátku je třeba léčbu přípravkem Sastravi nastavit tak, aby odpovídala co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

c. Pokud se s přípravkem Sastravi začíná u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací levodopa/benserazid se standardním uvolňováním, musí se dávkování levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s přípravkem Sastravi. Počáteční dávka přípravku Sastravi musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5-10%) dávku levodopy.

Jak převést na přípravek Sastravi pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání přípravku Sastravi může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě kombinací levodopa se standardním uvolňováním/inhibitor DDC. Nicméně se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na přípravek Sastravi nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem odděleně (entakapon v tabletách) a před přechodem na přípravek Sastravi upravit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dní až týdnů

po zahájení léčby přípravkem Sastravi snížení dávky levodopy o 10-30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, je třeba v rámci doporučeného dávkování zvážit zvýšenou frekvenci dávek a/nebo použít alternativní síly přípravku Sastravi.

Pokud je potřeba méně levodopy, je třeba celkovou dávku přípravku Sastravi redukovat buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného přípravku Sastravi.

Pokud jsou jiné přípravky levodopy současně užívány s tabletami přípravku Sastravi, měla by být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby _přípravkem Sastravi: Při přerušení léčby přípravkem Sastravi (levodopa/karbidopa/entakapon) a převedení pacienta na léčbu kombinací levodopa/ inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická _populace: Bezpečnost a účinnost kombinace levodopa/karbidopa/entakapon u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována úprava dávkování přípravku Sastravi.

Pacienti s_poruchou_funkce _jater: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučeno opatrné podávání přípravku Sastravi. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při závažné poruše funkce jater viz bod 4.3.

Pacienti s_poruchou_funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by měla být kombinace levodopa/karbidopa/entakapon podávána s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Těžká porucha funkce j ater.

- Glaukom s úzkým úhlem.

- Feochromocytom.

- Současné podávání přípravku Sastravi s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B), (např. fenelzin, tranylcypromin).

- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Sastravi není doporučen k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí

- Léčba kombinací levodopa/karbidopa/entakapon by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

- U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, by měly být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

- Všichni pacienti léčení přípravkem Sastravi by měli být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se sebevražednými tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze by

měli být léčeni s opatrností.

- Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D₂, by mělo být prováděno s opatrností a pacient by měl být pečlivě sledován s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

- Pacienti s chronickým glaukomem se širokým úhlem mohou být léčeni přípravkem Sastravi s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

- Přípravek Sastravi může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto přípravek Sastravi má být podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

- Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován

se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

- U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. U pacientů, kteří dosud nej sou léčeni entakaponem, může být potřeba v případě substituce přípravkem Sastravi upravit dávky dalších antiparkinsonik.

- U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza

při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto by měla být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatininfosfokinázy. V ojedinělých případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatininfosfokinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, měla by být náhrada přípravku Sastravi levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

- Pokud je nutná celková anestezie, léčba kombinací levodopa/karbidopa/entakapon může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba přípravkem Sastravi může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

- Při dlouhodobé léčbě přípravkem Sastravi se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

- Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se

zabránilo

případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem,

objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

- Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Sastravi se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

- U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

- Kombinace levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketolátek v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou kombinací levodopa/karbidopa/entakapon. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10x denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací levodopa/inhibitor DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu s přípravkem Sastravi nemá přesáhnout 10 mg.

Pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou, je nutná opatrnost.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány u zdravých dobrovolníků ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklická antidepresiva, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost by měla být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně s přípravkem Sastravi (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s přípravkem Sastravi by měli být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

Z důvodů afinity entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může přípravek Sastravi potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18% [CI₉₀ 11-26%]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13% [CI₉₀ 6-19%]. Proto se při počátku léčby přípravkem Sastravi u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce přípravku Sastravi porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávicím traktu tvořit cheláty s železem. Proto by přípravek Sastravi a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2-3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Sastravi nemá být během těhotenství podáván, pokud výhody z této léčby plynoucí pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je

potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby přípravkem Sastravi neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, levodopy a karbidopy.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sastravi může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě přípravkem Sastravi vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky levodopy/karbidopy/entakaponu jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12 % pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s kombinací levodopa/karbidopa/entakapon nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointestinálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti s kombinací levodopa/karbidopa/entakapon se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Následující nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 1 byly shromážděny jak z dat jedenácti dvojitě zaslepených klinických studií s 3230 pacienty (1810 nemocných bylo léčeno levodopou/ karbidopou/entacaponem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem a 1420 pacientů bylo léčeno placebem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem nebo kabergolinem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem), tak z údajů získaných během postmarketingového sledování od uvedení entakaponu na trh pro kombinované použití s levodopou/DDC inhibitory.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu podle následující konvence (jako první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit - z klinických studií ani z epidemiologických studií nelze odvodit žádné spolehlivé odhady).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Anémie

Méně časté: Trombocytopeénie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Pokles tělesné hmotnosti*, snížení chuti k jídlu*

Psychiatrické poruchy

Časté: Deprese, halucinace, stav zmatenosti*, abnormální sny*, úzkosti, nespavost

Méně časté: Psychóza, agitovanostace*

Není známo: Sebevražedné chování

Poruchy nervového systému Velmi časté: Dyskineze*

Časté: Zhoršení parkinsonismu (např. bradykineze)*, tremor, fenomén „on-off",

dystonie, duševní poruchy (např. poruchy paměti, demence), somnolence, závratě*, bolesti hlavy

Není známo: Neuroleptický maligní syndrom*

Poruchy oka

Časté: Rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté: Projevy ischemické choroby srdeční jiné než infarkt myokardu (např. angina

pectoris)**, nepravidelný srdeční rytmus Méně časté: Infarkt myokardu**

Cévní poruchy:

Časté: Ortostatická hypotenze, hypertenze

Méně časté: Krvácení do gastrointestinálního traktu

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy

Časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Průjem*, nauzea*

Časté: Zácpa*, zvracení*, dyspepsie, bolesti břicha a břišní diyskomfort*, sucho v

ústech*

Méně časté: Kolitida*, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Abnormální j aterní testy*

Není známo: Hepatitida převážně se znaky cholestázy (viz bod 4.4)*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka*, hyperhidróza

Méně časté: Zbarvení jiných tkání či tekutin než moči (např. kůže, nehtů, vlasů, potu)*

Vzácné: Angioedém

Není známo: Kopřivka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: Bolesti svalů, bolest muskuloskeletální svalově-kosterního aparátu a pojivové

tkáně*

Časté: Svalové spasmy, artralgie

Není známo: Rhabdomyolýza*

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Chromaturie*

Časté: Infekce močových cest

Méně časté: Retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: Bolesti na hrudi, periferní edém, pády, poruchy chůze, astenie, únavanost,

Méně časté: Malátnost

*Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou četnější (podle rozdílu frekvence nejméně o 1% v údajích z klinických studií) u entakaponu než u samotné kombinace levodopa/DDC inhibitor. Viz část c.

**Četnosti incidence infarktu myokardu (0,43%) a jiných projevů ischemické choroby srdeční (1,54%) jsou získány z analýzy 13 dvojitě zaslepených studií s 2082 pacienty na entakaponu trpícími motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (end-of-dose).

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou častější u entakaponu než u samotné kombinace levodopa/DDC inhibitor jsou v Tabulce 1, bodu 4.8b, označeny hvězdičkou. Některé z těchto nežádoucích účinků souvisí se zvýšenou dopaminergní aktivitou (např. dyskineze, nauzea a zvracení) a objevují se především na začátku léčby. Snížení dávky levodopy vede ke snížení intenzity a frekvence těchto dopaminergních účinků. Je známo, že několik nežádoucích účinků přímo souvisí s léčivou látkou entakapon, včetně průjmu a červenohnědého zbarvení moče. V některých případech může entakapon také způsobit zbarvení kůže, nehtů, vlasů a potu. Ostatní nežádoucí účinky s hvězdičkou v Tabulce 1, bodu 4.8b, jsou takto označené buďto na základě jejich četnějšího výskytu u entakaponu než u samotné kombinace levodopa/DDCI v klinických studiích (s rozdílem frekvence o nejméně 1%) nebo na základě individuálních bezpečnostních hlášení obdržených po uvedení entakaponu na trh.

Ve spojení s kombinací levodopa/karbidopa se vzácně objevily konvulze; nicméně kauzální vztah k léčbě

kombinací levodopa/karbidopa nebyl prokázán.

Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Sastravi se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Entakapon v kombinaci s levodopou byl spojován s izolovanými případy excesívní somnolence během dne a epizodami náhlého nástupu spánku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Postmarketingové údaje zahrnují izolované případy předávkování, při kterých byly hlášené nejvyšší denní dávky levodopy minimálně 10 000 mg a a entakaponu minimálně 40 000 mg. Mezi akutní příznaky a známky v těchto případech patří agitovanost, stav zmatenosti, kóma, bradykardie, ventrikulární tachykardie, Cheyne-Stokesovo dýchání, změna barvy pokožky, jazyka a spojivek, a chromaturie. Zvládnutí akutního předávkování při léčbě přípravkem Sastravi je podobné, jako při akutním předávkování levodopou. Pyridoxin však není účinný pro zrušení působení levodopy/karbidoby/

entakaponu. Doporučuje se hospitalizace a celková podpůrná opatření by měla být použita spolu s neprodlenou laváží žaludku a opakovaným podáním živočišného uhlí po celou dobu. To může uspíšit vyloučení entakaponu zvláště snížením jeho absorpce/reabsorpce z GIT. Měly by být pečlivě sledovány respirační, oběhové a renální funkce a použita příslušná podpůrná opatření.

Měla by být započata monitorace EKG a pacient pečlivě sledován pro možný rozvoj arytmií. Pokud je potřeba, měla by být podána vhodná antiarytmická terapie. V úvahu by také měla být vzata možnost, že pacient užil spolu s levodopou/karbidopou/entakaponem ještě další léčivé látky. Význam dialýzy při léčbě předávkování není znám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty, ATC kód: N04BA03.

Podle současných znalostí jsou symptomy Parkinsonovy nemoci spojeny s deplecí dopaminu v corpus striatum. Dopamin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Levodopa, prekurzor dopaminu, hematoencefalickou bariéru přestupuje a zmírňuje příznaky nemoci. Pouze malá část podané dávky levodopy, pokud je podána bez inhibitorů metabolických enzymů, dosahuje centrálního nervového systému, protože je extenzivně metabolizována na periferii.

Karbidopa a benserazid jsou periferní inhibitory DDC, které redukují periferní metabolismus levodopy, a proto je více levodopy dostupné mozku. Pokud je redukována dekarboxylace levodopy současným podáním inhibitoru DDC, může být použita nižší dávka levodopy a je redukován výskyt nežádoucích účinků jako nauzea.

Při inhibici dekarboxylázy inhibitorem DDC se katechol-O-methyltransferáza (COMT) stává hlavní metabolickou cestou katalyzující konverzi levodopy na 3-O-methyldopu (3-OMD), potenciálně škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilní, specifický a zejména periferně účinný inhibitor COMT určený k souběžnému podání s levodopou. Entakapon zpomaluje clearance levodopy z krevního oběhu, což vede ke zvýšení plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) ve farmakokinetickém profilu levodopy. Klinická odpověď na každou dávku levodopy je pak následně zvýšena a prodloužena.

Důkaz terapeutického efektu kombinace levodopa/karbidopa/entakapon je založen na dvou dvojitě zaslepených studiích fáze III, ve kterých 376 pacientů s Parkinsonovou nemocí s end-of-dose motorickými fluktuacemi užívalo entakapon nebo placebo s jednotlivou dávkou kombinace levodopa/inhibitor DDC. Pacienti do deníku zaznamenávali denní ON-periody s nebo bez entakaponu. V první studii entakapon zvýšil průměrnou ON-periodu proti počátku o 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min). To korespondovalo s 8,3% proporčním zvýšením denní ON-periody. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 24% ve skupině s entakaponem a 0% v placebové skupině. Ve druhé studii byl průměrný podíl ON-periody zvýšen o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) proti počátku. To se projevilo v průměrném zvýšení denní ONperiody o 35 min. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 18% u entakaponu a o 5% u placeba.

Protože je efekt tablet kombinací levodopa/karbidopa/entakapon rovnocenný účinku tablet entakaponu

200 mg podávaných současně s komerčně dostupnými přípravky s kombinací karbidopa/levodopa se standardním uvolňováním v odpovídajících dávkách, jsou tyto výsledky aplikovatelné také k popisu účinku kombinace levodopa/karbidopa/entakapon.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy, karbidopy a entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 - 33%, u karbidopy 40 -70% a u entakaponu 35% po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 - 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vdss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30% a karbidopa je vázána přibližně v 36%, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98 %), zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace: Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity, přičemž dekarboxylace dopa dekarboxylázou (DDC) a O-methylace katechol-O-methyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími cestami.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako glukuronidy a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30% z celkové urinární exkrece.

Entakapon je před vyloučením močí (10 - 20%) a žlučí/stolicí (80 - 90%) téměř úplně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer, představuje přibližně 5% celkového plazmatického množství.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 - 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h. Eliminační poločas (t1/2) levodopy je 0,6 - 1,3 hodiny, karbidopy 2 - 3 hodiny a entakaponu 0,4 -0,7 hodiny, pokud jsou podány odděleně.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná akumulace.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pmol). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); viz bod 4.5.

Charakteristika u _pacientů

Starší pacienti: Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však absorpce levodopy srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5krát vyšší u starších pacientů v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 - 64 let) a staršími osobami (65 - 70 let).

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů. Ve farmakokinetických studiích s kombinací levodopa/karbidopa/entakapon je biologická dostupnost levodopy vyšší u žen než u mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi pohlavími rozdíly u karbidopy a entakaponu.

Porucha funkce jater: Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou a středně těžkou Poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční i eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s karbidopou a levodopou u pacientů s poruchou funkce jater, nicméně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater by přípravek Sastravi měl být podáván s obezřetností.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou hlášeny žádné podrobné studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce ledvin. Nicméně by mělo být zváženo prodloužení dávkovacích intervalů přípravku Sastravi u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicitě po opakovaném podání, genotoxicitě a hodnocení kancerogenního potenciálu levodopy, karbidopy a entakaponu, pokud byly testovány samostatně nebo v kombinacích, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání entakaponu byla pozorována anemie, nejpravděpodobněji v důsledku schopnosti entakaponu tvořit cheláty s železem. Ve vztahu k reprodukční toxicitě entakaponu byla pozorována snížená fetální hmotnost a lehce zpožděný vývoj kostí u králíků při systémovém podávání dávek v terapeutickém rozmezí. Jak levodopa, tak kombinace karbidopy a levodopy způsobily u králíků viscerální a skeletální malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskamelosy Hyprolosa Dihydrát trehalosy Celulosový prášek Síran sodný

Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát

Potah tablet:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E172)

Sójový lecithin (E322)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE obal na tablety utěsněný fólií a uzavřený PP šroubovacím uzávěrem.

Velikost balení:

10, 30, 100, 130 a 175 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg: 27/413/14-C Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg: 27/414/14-C Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg: 27/415/14-C Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg: 27/416/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5.11.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.11.2014