Sarten Plus H 40 Mg/12,5 Mg
sp. zn. sukls67167/2014 a sukls67171/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, potahované tablety Sarten Plus H 40 mg/25 mg, potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum12,5 mg.
Sarten Plus H 40 mg/25 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 233,9 mg monohydrátu laktózy. Sarten Plus H 40 mg/25 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 221,4 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg:
Červenožlutá oválná potahovaná tableta o rozměru 15x7 mm s vyraženým nápisem C23 na jedné straně.
Sarten Plus H 40 mg/25 mg:
Narůžovělá oválná potahovaná tableta o rozměru 15x7 mm s vyraženým nápisem C25 na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Fixní kombinace Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou indikovány u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak se užíváním samotného olmesartan-medoxomilu 40 mg dostatečně neupravuje.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg nebo 40 mg/25 mg, je 1 tableta jednou denně.
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se užíváním samotného olmesartan-medoxomilu 40 mg dostatečně neupravuje.
Sarten Plus H 40 mg/25 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se užíváním fixní kombinace Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg dostatečně neupravuje.
Na přípravek Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg je možno převést pacienty, kteří užívají olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid v týchž dávkách v samostatných tabletách.
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, se může užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Starší osoby (ve věku 65 let nebo starší)
U starších lidí se doporučuje stejné dávkování dané kombinace jako u dospělých, je však třeba pečlivě kontrolovat krevní tlak.
Poškození ledvin
Sarten Plus H je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) je maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně, a to kvůli omezeným zkušenostem s vyššími dávkami u této věkové skupiny pacientů, přičemž se doporučuje pravidelné sledování.
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg je proto kontraindikován u pacientů ve všech stadiích poškození ledvin (viz bod 4.3, 4.4, 5.2).
Poškozeníjater
U pacientů s mírným poškozením jater je třeba při podávání přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, opatrnosti (viz bod 4.4, 5.2). U pacientů s poškozením jater, kteří užívají diuretika a/nebo jiné léky proti vysokému krevnímu tlaku, je třeba pečlivě sledovat krevní tlak a funkci ledvin. U pacientů se středně závažným poškozením jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nemá překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažným poškozením jater nejsou s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. Proto se pacientům se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.3, 5.2) nebo s cholestázou a obstrukcí žlučových cest (viz oddíl 4.3) nemá Sarten
Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, vůbec podávat.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravků Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg u dětí a mladistvých do 18 let nebyly zjišťovány. Nejsou dostupná žádná data.
Způsob podávání
Tableta se zapíjí dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Tableta se nesmí žvýkat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1) či na jiné látky odvozené od sulfonamidu (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidu).
Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2).
Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.
Středně závažná a závažná porucha funkce jater, cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest (viz bod 5.2).
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku Sarten Plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Intravaskulární volumová deplece:
U pacientů, kteří v důsledku intenzivní léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli, průjmů nebo zvracení trpí nedostatkem tekutin nebo sodíku, může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce. Tyto stavy je třeba před podáváním přípravku Sarten Plus H upravit.
Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron:
U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. v případě závažného městnavého srdečního selhání nebo onemocnění ledvin, včetně stenózy renální arterie), bývá léčba přípravky, které tento systém ovlivňují, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.
Renovaskulární hypertenze:
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a nedostatečnosti ledvin.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:
Pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se Sarten Plus H nesmí podávat.
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U těchto pacientů je však při podávání přípravku Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg, resp. 20 mg/25 mg, třeba opatrnosti a doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. U pacientů s poruchou funkce ledvin může v souvislosti s thiazidovými diuretiky nastat azotemie. Pokud je patrné pokračující poškození ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit vysazení diuretik.
Proto je Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg kontraindikován ve všech stadiích poškození ledvin (viz [bod 4.3).
U pacientů po nedávné transplantaci ledvin nej sou s podáváním přípravku Sarten Plus H zkušenosti.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Porucha funkce jater:
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou zatím s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg.
Dále mohou menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů s poruchou fůnkce jater nebo progresivním onemocněním jater rychle přivodit jaterní kóma.
Proto je u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater, cholestázou a biliární obstrukcí podávání přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, kontraindikováno (viz bod 4.3, 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).
Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako při léčbě jinými vazodilatačními přípravky je i v tomto případě u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií zapotřebí zvláštní opatrnosti.
Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se používání přípravku Sarten Plus H u těchto pacientů nedoporučuje.
Metabolické a endokrinní účinky:
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. U pacientů s diabetem může být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). U latentního diabetů může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho manifestaci.
Ke známým nežádoucím účinkům při léčbě thiazidovými diuretiky patří zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů.
U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky může nastat hyperurikemie nebo se rozvinout klinicky zřejmá dna.
Elektrolytová nerovnováha:
Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8).
Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Naopak antagonismus olmesartan-medoxomilu přítomného v přípravku Sarten Plus H na receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů s poškozením ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem. U rizikových pacientů se doporučuje odpovídající sledování hladin draslíku v séru. Diuretika šetřící draslík, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být souběžně s přípravkem Sarten Plus H užívány velmi opatrně (viz bod 4.5).
Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan-medoxomil mohl snižovat nebo bránit hyponatremii vyvolanou diuretiky. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu vápníku. Hyperkalcemie může být průkazem dosud skryté hyperparathyreózy. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky přerušit.
Je prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezemii.
U edematických pacientů může za horkého počasí nastat diluční hyponatremie.
Lithium:
Stejně jako v případě jiných antagonistů angiotenzinu II se užívání lithia souběžně s přípravkem Sarten Plus H nedoporučuje (viz bod 4.5).
Sprue-like enteropatie:
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např. gastroenterologem).
Etnické rozdíly:
Stejně jako je tomu u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II, je antihypertenzní účinek olmesartan-medoxomilu u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné barvy pleti, což je pravděpodobně důsledkem toho, že u černošských pacientů trpících hypertenzí je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu.
Antidopingové testy:
Hydrochlorothiazid v přípravku může způsobit, že analytický výsledek antidopingového testu bude pozitivní.
Těhotenství:
Během těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II nesmí zahajovat. Pokud již léčba antagonisty angiotenzinu II probíhá, pak jestliže není tato léčba nezbytně nutná, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde v průběhu léčby k otěhotnění, je třeba antagonisty angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu (viz bod 4.3 a 4.6).
Ostatní:
Stejně jako u všech přípravků na léčbu vysokého krevního tlaku může výrazný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
U pacientů s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu (nebo i bez této anamnézy, ale s ní je pravděpodobnost vyšší) mohou nastat reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid.
Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.
Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné interakce související s kombinací Sarten Plus H:
Nedoporučené současné užívání
Lithium:
Při podávání lithia souběžně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i s antagonisty angiotenzinu II bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Mimo to thiazidy snižují renální clearance lithia, takže se může následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia souběžně s přípravkem Sarten Plus H nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.
Současné užívání vyžadující opatrnost
Baklofen:
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.
Nesteroidníprotizánětlivé léčivé přípravky:
Nesteroidní protizánětlivá léčiva - NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den], COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antagonistů angiotenzinu II.
U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. dehydratovaných pacientů nebo starších osob s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je třeba takovou kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších osob. Pacienti musejí být dostatečně zavodnění a je třeba zvážit sledování renální funkce po zahájení souběžné terapie i následné periodické sledování.
Současné užívání, které je třeba brát v úvahu
Amifostin:
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.
Jiná antihypertenziva:
Souběžným užíváním jiných antihypertenziv se může antihypertenzní účinek přípravku Sarten Plus H zvýšit.
Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva:
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.
Možné interakce související s olmesartan-medoxomilem:
Nedoporučené současné užívání
ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Podle zkušeností s používáním jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin může souběžné užívání draslík šetřících diuretik, doplňků stravy s draslíkem, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), vyvolat vzestup hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže je třeba předepsat společně s přípravkem Sarten Plus H i léky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v séru.
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. (viz bod 5.2).
Další informace
Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu.
Na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu nemá olmesartan-medoxomil významný vliv.
Souběžné podávání olmesartan-medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.
In vitro nevykazoval olmesartan klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů neměl na aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi olmesartanem a léky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 se proto nepředpokládají žádné klinicky významné interakce.
Možné interakce související s hydrochlorothiazidem:
Nedoporučené současné užívání
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen souběžným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikoidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se toto souběžné užívání nedoporučuje.
Současné užívání vyžadující opatrnost
Vápenaté soli:
Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho hladinu v séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat hladinu vápníku v séru a adekvátně upravit dávkování vápníku.
Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice:
Přítomností aniontoměničových pryskyřic se absorpce hydrochlorothiazidu zhoršuje. Digitálisové glykosidy:
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může napomoci rozvoji digitálisových srdečních arytmií.
Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru:
V případech, kdy se Sarten Plus H podává souběžně s léky, které jsou ovlivněny změnou hladiny draslíku v séru (např. digitálisové glykosidy a antiarytmika), nebo s následujícími léky vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), včetně některých antiarytmik, se doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG, protože hypokalemie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
- antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
- jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):
Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem zesílen. Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Vzestup biologické dostupnosti thiazidových diuretik daný snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin):
Léčba thiazidem může mít vliv na glukózovou toleranci; proto může být vyžadována úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4).
Metformin:
Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin po hydrochlorothiazidu.
Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.
Presorické aminy (např. noradrenalin): Účinek presorických aminů může být snížen.
Léčivé přípravky používané při léčbě dny (např. probenecid, sulfnpyrazon a alopurinol): Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být zapotřebí upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být třeba zvýšit dávky. Souběžným podáváním thiazidu se může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.
Amantadin:
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát):
Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty:
Při podávání vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervovou soustavu.
Methyldopa:
Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech zaznamenána hemolytická anemie.
Cyklosporin:
Současným užíváním cyklosporinu se může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Tetracykliny:
Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny vyvolaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství se užívání přípravku Sarten Plus H během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimetru těhotenství je Sarten Plus H kontraindikován (viz bod 4.3 a 4.4).
Olmesartan-medoxomil:
Užívání antagonistů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4) a ve druhém a třetím trimetru těhotenství jsou antagonisté angiotenzinu II kontraindikováni (viz bod 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství, nejsou získané epidemiologické doklady průkazné, ovšem určitý malý nárůst tohoto rizika nelze vyloučit. K riziku s antagonisty angiotenzinu II sice neexistují kontrolované epidemiologické údaje, podobná rizika však u této skupiny léčiv mohou existovat. Pokud není další léčba antagonisty angiotenzinu II nezbytně nutná, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde v průběhu léčby k otěhotnění, je třeba antagonisty angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu.
Je známo, že užívání antagonistů angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vyvolává u člověka fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz též 5.3 'Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti'.)
Pokud od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici antagonistům angiotenzinu II, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty angiotenzinu II, musejí být pečlivě sledovány s ohledem na případnou hypotenzi (viz též bod 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid:
S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostačující.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální perfuzi a mít fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se u těhotných žen nesmí užívat na esenciální hypertenzi, s výjimkou mimořádných situací, kdy nelze nasadit jinou léčbu.
Kojení
Olmesartan-medoxomil:
Protože k užívání přípravku Sarten Plus H během kojení neexistují žádné údaje, Sarten Plus H se nedoporučuje a mělo by se přejít na jinou léčbu za použití přípravků se známějším bezpečnostním profilem, zejména je-li kojen novorozenec nebo nedonošenec.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid přechází v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy, které ve velkých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou potlačovat tvorbu mléka. Proto se užívání přípravku Sarten Plus H během kojení nedoporučuje. Pokud již je Sarten Plus H během kojení užíván, je třeba užívat pokud možno co nejnižší dávky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících antihypertenziva se mohou občas objevit závratě nebo únava, které mohou oslabit reakční schopnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi během léčby přípravky Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou bolest hlavy (2,9 %), závrať (1,9 %) a únava (1,0 %).
Hydrochlorothiazid může zapříčinit nebo zhoršit snížení objemu, což může vést k nerovnováze elektrolytů (viz bod 4.4).
Bezpečnost přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg byla hodnocena v rámci klinických studií zahrnujících 3 709 pacientů, kterým byl podáván olmesartan-medoxomil v kombinaci s hydrochlorothiazidem.
Potenciálními nežádoucími reakcemi u přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a . 40 mg/25 mg, mohou být nežádoucí účinky zjištěné u fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v nižších dávkách 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg.
Nežádoucí reakce přípravků Sarten Plus H zjištěné v klinických studiích, poregistračních bezpečnostních studiích a spontánního hlášení, stejně jako nežádoucí reakce zjištěné na základě známého bezpečnostního profilu jednotlivých složek přípravku, kterými jsou olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid, jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.
Ke klasifikaci výskytu nežádoucích reakcí byla použita následující terminologie: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).
|
Třídy orgánových systémů podle MedDRA |
Nežádoucí reakce |
Frekvence | ||
|
Sarten Plus H |
Olmesartan |
HCTZ | ||
|
Infekce a infestace |
Sialoadenitida |
Vzácné | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Aplastická anémie |
Vzácné | ||
|
Útlum kostní dřeně |
Vzácné | |||
|
Hemolytická anémie |
Vzácné | |||
|
Leukopenie |
Vzácné | |||
|
Neutropenie/ Agranulocytóza |
Vzácné | |||
|
Trombocytopenie |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Anafylaktické reakce |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté | |||
|
Glykosurie |
Časté | |||
|
Hyperkalcémie |
Časté | |||
|
Hypercholesterolémie |
Méně časté |
Velmi časté | ||
|
Hyperglykémie |
Časté | |||
|
Hyperkalémie |
Vzácné | |||
|
Hypertriglyceridémie |
Méně časté |
Časté |
Velmi časté | |
|
Hyperurikémie |
Méně časté |
Časté |
Velmi časté | |
|
Hypochlorémie |
Časté | |||
|
Hypochloremická alkalóza |
Velmi vzácné | |||
|
Hypokalémie |
Časté | |||
|
Hypomagnesémie |
Časté | |||
|
Hyponatrémie |
Časté | |||
|
Hyperamylasémie |
Časté | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Vzácné | |||
|
Vzácné | ||||
|
Neklid |
Vzácné | |||
|
Poruchy spánku |
Vzácné | |||
|
Poruchy |
Stavy zmatenosti |
Časté |
|
nervového systému |
Křeče |
Vzácné | ||
|
Poruchy vědomí (např. ztráta vědomí) |
Vzácné | |||
|
Závrať/pocit na omdlení |
Časté |
Časté |
Časté | |
|
Časté |
Časté |
Vzácné | ||
|
Ztráta chuti k jídlu |
Méně časté | |||
|
Parestézie |
Vzácné | |||
|
Posturální závrať |
Méně časté | |||
|
Ospalost |
Méně časté | |||
|
Synkopa |
Méně časté | |||
|
Poruchy oka |
Snížená tvorba slz |
Vzácné | ||
|
Přechodně rozmazané vidění |
Vzácné | |||
|
Zhoršení již existující myopie |
Méně časté | |||
|
Xantopsie |
Vzácné | |||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
Méně časté |
Vzácné | |
|
Srdeční poruchy |
Angina pectoris |
Méně časté | ||
|
Srdeční arytmie |
Vzácné | |||
|
Palpitace |
Méně časté | |||
|
Cévní poruchy |
Embolie |
Vzácné | ||
|
Méně časté |
Vzácné | |||
|
Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) |
Vzácné | |||
|
Ortostatická |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Trombóza |
Vzácné | |||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Bronchitida |
Časté | ||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Vzácné | ||||
|
Intersticiální |
Vzácné | |||
|
Faryngitida |
Časté | |||
|
Plicní edém |
Vzácné | |||
|
Dechová tíseň |
Méně časté | |||
|
Rinitida |
Časté | |||
|
Gastrointestinální poruchy |
Méně časté |
Časté |
Časté | |
|
Zácpa |
Časté | |||
|
Méně časté |
Časté |
Časté | ||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Podráždění žaludku |
Časté | |||
|
Gastroenteritida |
Časté | |||
|
Plynatost |
Časté | |||
|
Nausea |
Méně časté |
Časté |
Časté | |
|
Pankreatitida |
Vzácné |
|
Paralytický ileus |
Velmi vzácné | |||
|
Méně časté |
Méně časté |
Časté | ||
|
Sprue-like enteropatie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Akutní cholecystitida |
Vzácné | ||
|
v Žloutenka (intrahepatální cholestatický ikterus) |
Vzácné | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alergická dermatitida |
Méně časté | ||
|
Anafylaktické kožní reakce |
Vzácné | |||
|
Angioneurotický edém |
Vzácné |
Vzácné | ||
|
Kožní reakce podobnélupus erythematosus |
Vzácné | |||
|
Ekzém |
Méně časté | |||
|
Erytém |
Méně časté | |||
|
Exantém |
Méně časté | |||
|
Fotosensitivní reakce |
Méně časté | |||
|
Pruritus |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Purpura |
Méně časté | |||
|
Méně časté |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Reaktivace kožního lupus erythematosus |
Vzácné | |||
|
Toxická epidermální nekrolýza |
Vzácné | |||
|
Urtikaria |
Vzácné |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Arthralgie |
Méně časté | ||
|
Artritida |
Časté | |||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Svalové křeče |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Svalová slabost |
Vzácné | |||
|
Myalgie |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Bolest končetin |
Méně časté | |||
|
Paréza |
Vzácné | |||
|
Bolest kostí |
Časté | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Akutní ledvinové selhání |
Vzácné |
Vzácné | |
|
Hematurie |
Méně časté |
Časté | ||
|
Intersticiální nefritida |
Vzácné | |||
|
Ledvinová nedostatečnost |
Vzácné | |||
|
Ledvinová dysfunkce |
Vzácné | |||
|
Infekce močových cest |
Časté | |||
|
Poruchy reprodukčního |
Erektilní dysfunkce |
Méně časté |
Méně časté |
|
systému a prsu | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie |
Časté |
Méně časté | |
|
Časté |
Časté | |||
|
Otok obličeje |
Méně časté | |||
|
Únava |
Časté |
Časté | ||
|
Vzácné | ||||
|
Příznaky podobné chřipce |
Časté | |||
|
Letargie |
Vzácné | |||
|
Vzácné |
Méně časté | |||
|
Bolest |
Časté | |||
|
Periferní edém |
Časté |
Časté | ||
|
Slabost |
Méně časté | |||
|
Vyšetření |
Zvýšená alaninamino- transferáza |
Méně časté | ||
|
Zvýšená aspartát-aminotransferáza |
Méně časté | |||
|
Zvýšený vápník v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšený kreatinin v krvi |
Méně časté |
Vzácné |
Časté | |
|
Zvýšená kreatinin-fosfokináza v krvi |
Časté | |||
|
Zvýšená glukóza v krvi |
Méně časté | |||
|
Snížení hematokritu v krvi |
Vzácné | |||
|
Snížení hemoglobinu v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšená hodnota tuků v krvi |
Méně časté | |||
|
Snížený draslík v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšený draslík v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšená močovina v krvi |
Méně časté |
Časté |
Časté | |
|
Zvýšený močovinový dusík v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšení kyseliny močové v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšená gama-glutamyltransferáza |
Méně časté | |||
|
Zvýšení jaterních enzymů |
Časté |
Jsou hlášeny jednotlivé případy rhabdomyolýzy v dočasném spojení s příjmem antagonistů angiotenzinu II.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www. sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Specifické údaje o účincích nebo léčbě při předávkování přípravkem Sarten Plus H nejsou k dispozici. Pacienta je třeba pečlivě sledovat, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a na závažnosti symptomů. K navrhovaným opatřením patří vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné také aktivní uhlí. Je třeba často sledovat hladiny elektrolytů a kreatininu v séru. Jestliže dojde k hypotenzi, je třeba položit pacienta na záda a rychle mu podat soli a doplnit objem tekutin v oběhu.
Jako nejpravděpodobnější projev předávkování olmesartan-medoxomilem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může také dojít k bradykardii. Předávkování hydrochlorothiazidem se projevuje elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím, případně může akcentovat srdeční arytmii při současném podávání digitálisových glykosidů nebo některých antiarytmik.
Pokud jde o možnost odstranění olmesartanu nebo hydrochlorothiazidu dialýzou, nejsou žádné informace k dispozici.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09D A08.
Mechanismus účinku/Farmakodynamický účinek
Sarten Plus H obsahuje kombinaci olmesartan-medoxomilu, což je antagonista angiotenzinu II, a hydrochlorothiazidu, což je thiazidové diuretikum. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k výraznějšímu snížení krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.
Dávkování přípravku Sarten Plus H jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního tlaku, které trvá celých 24 hodin.
Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivní selektivní antagonista receptorů pro angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plazmě.
Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.
Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního tlaku po celý 24-hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně vyvolává podobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.
Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za 8 týdnů od zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována již po 2 týdnech léčby.
Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.
Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.
U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů (4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus 3 pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů (0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.
Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně v ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje objem plazmy, zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu, což následně vede ke zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku v séru. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6-12 hodin.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky.
Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k poklesu systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru o 12/7 mm Hg, resp. 16/9 mm Hg oproti účinku placeba.
Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního tlaku při monoterapii olmesartan-medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení 24-hodinového systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně o 7/5 mm, resp. o 12/7 mm Hg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem. Další pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v porovnání s výchozí hodnotou činilo 11/10 mm Hg, resp. 16/11 mm Hg.
Účinnost kombinované léčby olmesartan-medoxomilem/hydrochlorothiazidem přetrvávala i při dlouhodobé léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan-medoxomilem, ať již společně s hydrochlorothiazidem nebo bez něj, nevyvolalo rebound fenomén hypertenze.
Fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/ 12,5 mg a 40 mg/25 mg byly předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů s vysokým krevním tlakem.
V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost kombinační léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem (Sarten) 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mm Hg oproti hodnotám 26,5/15,8 mm Hg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001).
Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na léčbu nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem (Sarten) 40 mg na Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a podobně z léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg na Sarten Plus H 40 mg/25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky významná cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku.
V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě přípravkem Sarten 40 mg. Tito pacienti buď dále užívali Sarten 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů doplněna o hydrochlorothiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována k léčbě přípravkem Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg.
Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu systolického/diastolického krevního tlaku o 5,2/3,4 mm Hg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,3 mm Hg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou samotným přípravkem Sarten 40 mg.
Při porovnání pacientů, kteří užívali Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg, s pacienty, kteří užívali 40 mg/12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v poklesu systolického krevního tlaku o 2,6 mm Hg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255); zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mm Hg. Při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u 24-hodinového, denního a nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky běžných měření krevního tlaku.
V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost kombinované léčby přípravky Sarten Plus H 20 mg/25 mg a Sarten Plus H 40 mg/25 mg u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba přípravkem Sarten 40 mg nevedla k dostatečné úpravě krevního tlaku.
Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mm Hg ve skupině s přípravkem Sarten Plus H 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mm Hg ve skupině s přípravkem Sarten Plus H 40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.
Ovšem průměrné hodnoty 24-hodinového, denního a nočního systolického i diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a statisticky významné rozdíly ve prospěch přípravku Sarten Plus H 40 mg/25 mg v porovnání s přípravkem Sarten Plus H 20 mg/25 mg.
Antihypertenzní účinek přípravku Sarten Plus H byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a stav diabetu.
Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil:
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Žádný intaktní olmesartan-medoxomil ani intaktní medoxomilová část v postranním řetězci nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.
Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosahována během 2 hodin od perorálního podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plazmě vzrůstá přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do 80 mg.
Strava má na biologickou dostupnost olmesartanu minimální vliv, a proto se olmesartan-medoxomil může užívat jak s jídlem, tak bez jídla.
Mezi pohlavími osob nebyly ve farmakokinetice olmesartanu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným interakcím z hlediska vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan váže jen zanedbatelně. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16-29 litrů).
Hydrochlorothiazid:
Po perorálním podání olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil medián doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5-2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83-1,14 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Olmesartan-medoxomil:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV, 19 %) a ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém perorálním podání 14C značeného olmesartan-medoxomilu bylo 10-16 % podané radioaktivity vyloučeno močí (velká většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbývající podíl radioaktivity byl vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti 25,6 % lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40 %), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60 %). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan, žádné jiné významné metabolity detekovány nebyly. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se značný podíl olmesartanu vylučuje žlučí, je tento lék u pacientů s obstrukcí žlučových cest kontraindikován (viz bod 4.3).
Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání pohyboval v rozmezí 10 až 15 hodin. Ustálený stav byl dosažen po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná. Renální clearance byla přibližně 0,5-0,7 l/h, a to nezávisle na dávce.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje, takřka úplně se nezměněn vylučuje močí. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do 48 hodin. Renální clearance je přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.
Sarten Plus H
Systémová biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podání s olmesartan-medoxomilem snížena o cca 20 %, ale toto mírné snížení není klinicky významné. Kinetika olmesartanu není současným podáním hydrochlorothiazidu ovlivněna.
Farmakokinetika u vybraných populací
Starší osoby (65 let a starší):
U hypertenzních pacientů byla AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšena o cca 35% u starších osob (65-75 let) a o cca 44 % u velmi starých osob (> 75 let) ve srovnání s mladšími věkovými skupinami (viz bod 4.2).
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i hypertenzních starších jedinců snížena v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin byla AUC olmesartanu v ustáleném stavu ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62, 82 a 179 % (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se používání olmesartan-medoxomilu nedoporučuj e.
Biologický poločas hydrochlorothiazidu je u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin prodloužen.
Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírné a středně závažné poruše funkce jater o 6 % a o 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých jedinců. Nevázaná frakce olmesartanu 2 hodiny po podání byla u zdravých jedinců, u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater 0,26, 0,34 a 0,41 %. Po opakovaném podávání byla u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater průměrná AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poruchou funkce jater a u zdravých osob podobné.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poporuchou funkce jater nebyl olmesartan-medoxomil hodnocen (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).
Farmakokinetiku hydrochlorothiazidu poškození jater nijak významně neovlivňuje.
Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50-52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxický potenciál kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid byl hodnocen u potkanů a psů v rámci studií toxicity s opakovaným perorálním podáváním léku po dobu až šesti měsíců.
Stejně jako u obou jednotlivých látek a u jiných léků této skupiny byly hlavním cílovým orgánem toxikologického působení této kombinace ledviny. Kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid vyvolala funkční změny ledvin (vzestup dusíku urey a kreatininu v séru). Vysoké dávky způsobily u potkanů a psů degeneraci a regeneraci tubulů v ledvinách, pravděpodobně změnou v hemodynamice ledvin (snížená perfuze ledvin jako důsledek hypotenze s tubulární hypoxií a degenerací tubulárních buněk). Kromě toho kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid způsobila u potkanů pokles parametrů červených krvinek (počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit) a snížení hmotnosti srdce.
Tyto účinky byly pozorovány také u jiných antagonistů ATi receptorů a rovněž u ACE inhibitorů; nejspíše jsou vyvolány farmakologickým působením vysokých dávek olmesartan-medoxomilu a zdá se, že u člověka nejsou při podávání doporučených terapeutických dávek relevantní.
Ve studiích genotoxicity se neprokázaly žádné známky klinicky významné genotoxické aktivity jak u kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem, tak u jednotlivých složek.
Karcinogenní potenciál kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem nebyl studován, protože neexistují důkazy, že by za podmínek klinického použití měla kterákoli z obou složek významné karcinogenní účinky.
Pokud jde o teratogenitu kombinace olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu, ve studiích provedených na myších a potkanech se neprojevovala. Jak se u této skupiny léčivých přípravků dalo předpokládat, byla u potkanů pozorována fetální toxicita, což bylo prokázáno významným poklesem tělesné váhy plodů, které byly během gestace vystaveny působení kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem (viz bod 4.3, 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Částečně substituovaná hyprolóza Hyprolóza Magnesium-stearát
Potahová vrstva Mastek Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z laminovaného PA / Al / PVC / Al.
Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 potahovaných tabletách. Perforované jednodávkové blistry - balení po 10, 50 a 500 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg: 58/883/10-C
Sarten Plus H 40 mg/25 mg: 58/884/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10.11.2010
Datum posledního prodloužení registrace: 14.12.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
27.1.2016
24/24