Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls122181/2011 a příloha k sp. zn. sukls91704/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

SANDOMIGRAN 0,5 mg

obalené tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna obalená tableta obsahuje 0,5 mg pizotifenum (jako 0,725 mg pizotifeni malas).

Pomocné látky: laktosa, sacharosa.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Obalené tablety.

Popis přípravku: kulaté, bikonvexní, téměř bílé, obalené tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaktická léčba recidivující migrény s aurou nebo bez aury a profylaktická léčba cluster headache (názvosloví dle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy, 2.vydání, (ISHD-II)).

Sandomigran nepůsobí na již probíhající migrénový záchvat.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí: Léčbu zahajujeme dávkou 0,5 mg denně a dávkování postupně zvyšujeme. Průměrná udržovací dávka je 1,5 mg denně, a to rozděleně, nebo jako jediná dávka večer. V úporných případech může lékař postupně zvýšit dávkování na 3-4,5 mg denně ve 3 dávkách.

U starších pacientů je třeba dávkování snížit, obvykle na polovinu.

Děti: Přípravek lze podávat dětem od 2 let věku. Po zahájení léčby dávkou 0,5 mg se denní dávka může zvýšit až na 1,5 mg v rozdělených dávkách; lze také podat 1 mg jako jedinou dávku večer.

Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin: U pacientů s poškozením jater nebo ledvin je zapotřebí opatrnosti a může být nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Tablety se zapíjejí vodou.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Sandomigran se nesmí podávat dětem do 2 let.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo hlášeno poškození jater, od zvýšení transamináz až po závažnou hepatitidu. Při výskytu jakýchkoli klinických příznaků poškození funkce jater by měla být léčba pizotifenem přerušena až do stanovení příčiny postižení jater.

Se zřetelem k slabému anticholinergnímu účinku pizotifenu je třeba velké opatrnosti u nemocných s glaukomem uzavřeného úhlu (s výjimkou případů léčených úspěšně chirurgicky) nebo s retencí moči (např. při hypertrofii prostaty).

Křeče jako nežádoucí účinek byly častěji pozorovány u pacientů s epilepsií. U pacientů s epilepsií je pizotifen nutno užívat opatrně.

Po ukončení užívání pizotifenu byly hlášeny příznaky z vysazení jako je deprese, tremor, nauzea, úzkost, malátnost, závratě, poruchy spánku a ztráta hmotnosti (viz bod 4.8), proto se doporučuje vysazovat přípravek postupně.

Sandomigran obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými projevy galaktózové intolerance, těžké deficience laktázy nebo s glukózo-galaktózovou malabsorpcí by Sandomigran neměli užívat.

Sandomigran obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficienci by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce se mohou objevit po současném užívání s následujícími léky:

Očekávané interakce, které musí být zváženy

Pizotifen je extenzivně metabolizován v játrech, zejména N-glukuronidací. Nelze vyloučit zvýšenou plazmatickou koncentraci pizotifenu při současném užívání s léky, které jsou výhradně metabolizovány glukuronidací.

Cisaprid

Současné užívání pizotifenu s cisapridem může vést ke snížení účinku cisapridu.

Centrální nervový systém

Užívání pizotifenu může zvyšovat centrální účinek současně užívaných léků s tlumivým účinkem na CNS, jako např. sedativ, hypnotik, antihistaminik (vč. přípravků běžně užívaných při nachlazení) a alkoholu.

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství

Klinické údaje o pizotifenu v těhotenství jsou velmi omezené; Sandomigran se proto má podávat v době těhotenství pouze za velmi naléhavých okolností.

Kojení

Ačkoli koncentrace pizotifenu naměřené v mléce léčených matek na kojence pravděpodobně nepůsobí, použití Sandomigranu u kojících matek nelze doporučit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pizotifen může způsobit útlum, ospalost, závratě a další účinky na centrální nervový systém. Proto je třeba při řízení a obsluze strojů zvýšené opatrnosti.

Pacienty, u kterých se při podávání Sandomigranu vyskytuje útlum a/nebo ospalost, je třeba upozornit, že by neměli řídit nebo se věnovat jiným činnostem, při kterých snížená pozornost škodí jim nebo jejich okolí.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem je zvýšení chuti k jídlu, vzestup tělesné hmotnosti a útlum (včetně ospalosti a únavy).

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu následovně:

Velmi časté    >1/10

Časté    >1/100 až <1/10

Méně časté    >1/1000 až <1/100

Vzácné    <1/1000

Velmi vzácné    <1/10 000 (včetně jednotlivých případů)

Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému
Vzácné	Reakce z přecitlivělosti, otoky obličeje
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Zvýšení chuti k jídlu a vzestup tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Vzácné	Deprese, stimulace CNS (např. agresivita, neklid), halucinace, nespavost, úzkost
Poruchy nervového systému
Časté	Útlum (včetně ospalosti), závratě
Vzácné	Parestezie
Velmi vzácné	Křeče
Gastrointestinální poruchy
Časté	Nauzea, sucho v ústech
Méně časté	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné	Kopřivka, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné	Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Únava

Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny spontánně po schválení Sandomigranu a jeho uvedení na trh. Protože jsou tato hlášení spontánní a pocházejí z populace o neznámé velikosti, není možné spolehlivě stanovit jejich četnost.

Poruchy jater a žlučových cest

Frekvence neznámá: zvýšení jaterních enzymů, žloutenka, hepatitida.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Frekvence neznámá: svalové křeče.

Příznaky z vysazení

Po ukončení užívání pizotifenu byly hlášeny příznaky z vysazení, proto se doporučuje vysazovat přípravek postupně (viz bod 4.4). Příznaky z vysazení mohou zahrnovat: depresi, tremor, nauzeu, úzkost, malátnost, závratě, poruchy spánku a ztrátu hmotnosti.

4.9 Předávkování

Příznaky: Ospalost, nauzea, sucho v ústech, tachykardie, horečka, hypotenze, závrať, stavy nadměrné vzrušenosti (u dětí), dechová deprese, křeče (zejména u dětí), kóma.

Léčba:

Doporučuje se podání aktivního uhlí; v případě časného záchytu je možno zvážit výplach žaludku. Je- li třeba, měla by být poskytnuta symptomatická léčba včetně sledování kardiovaskulárních a respiračních příznaků. Při stavech vzrušení nebo při křečích benzodiazepiny (např. diazepam i.v.).

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimigrenikum. ATC kód: N02CX01.

Mechanismus účinku

Pizotifen je látka charakterizovaná polyvalentním tlumivým účinkem na biogenní aminy jako jsou serotonin, histamin a tryptamin. Je vhodný k profylaktické léčbě migrény, jelikož snižuje častost záchvatů.

Pizotifen také stimuluje chuť k jídlu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání je pizotifen rychle a téměř úplně vstřebán z gastrointestinálního traktu. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je asi 80 %. Po jednorázovém perorálním podání 2 mg pizotifenu byla průměrná maximální plazmatická koncentrace (c_max) pizotifenu a jeho metabolitů asi 5 ng/ml (T_max: 5,5 hodiny). Po opakovaném podání 3krát denně 1 mg po dobu 6 dnů byla pozorována průměrná maximální plazmatická koncentrace během ustáleného stavu (steady state) ve 4. hodině po podání (c_max, _ss: 14 ng/ml) a průměrná minimální plazmatická koncentrace byla asi 11 ng/ml (c_min, _ss).

Distribuce

Pizotifen je rozsáhle a rychle distribuován do celého těla a distribuční objem je 833 litrů pro pizotifen a 70 litrů pro jeho metabolit N-glukuronid-konjugát. Na proteiny se váže asi 91 % látky. Kinetika distribuce a eliminace byla obecně popsána jako biexponenciální funkce rozpadu využívající dvoukompartmentový model.

Metabolismus

Pizotifen je extenzívně metabolizován v játrech primárně glukuronidací. Hlavním metabolitem je N- glukuronid-konjugát a odpovídá za minimálně 50 % plazmatické expozice.

Eliminace

Asi třetina perorálně podané dávky se vylučuje žlučí. Významný podíl mateřské látky, odpovídající cca 18% podané dávky, je nalezen ve stolici. Zbývající část podané dávky (asi 55 %) je primárně eliminována močí ve formě metabolitů. Ledvinami se vylučuje méně než 1 % podané dávky nezměněno. Pizotifen a jeho hlavní metabolit N-glukuronid-konjugát jsou vylučovány s poločasem cca 23 hodin.

Zvláštní skupiny

Poškození ledvin

U pacientů se poškozením ledvin nebyly provedeny žádné zvláštní farmakokinetické studie. I když je pizotifen primárně eliminován močí ve formě metabolitů, možnost kumulace neaktivních metabolitů následně vedoucí ke kumulaci mateřské látky nelze vyloučit. U nemocných s poškozením ledvin je nutná opatrnost a může být třeba upravit dávkování.

Poškozeníjater

I když u pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné zvláštní farmakokinetické studie, pizotifen je metabolizován v játrech a primárně eliminován močí ve formě glukuronidů. U nemocných s poškozením jater je nutná opatrnost a může být třeba upravit dávkování.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání

Studie toxicity po opakovaném podání byly provedeny na potkanech a psech v délce trvání dva roky. Na základě histopatologických nálezů byly cílovými orgány játra, ledviny a pravděpodobně štítná žláza u potkanů a játra, štítná žláza a pravděpodobně slezina u psů. Netoxická účinná dávka (NOEL) u potkanů a psů byla 3 mg/kg, což je více než 30tinásobek maximální doporučené denní dávky pro člověka.

Reprodukční toxicita

Pizotifen-malát byl hodnocen v četných reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity pro svoje účinky na fertilitu a embryotoxický, fetotoxický, teratogenní a vývojově toxický potenciál. Nebyly pozorovány žádné zvláštní účinky na reprodukci a vývoj myší, potkanů a králíků až do

nejvyšší testované dávky 30 mg/kg. Tato dávka je více než 300násobek maximální doporučené dávky pro člověka (0,09 mg/kg).

Mutagenita

Testy in vitro ani in vivo neprokázaly mutagenní aktivitu pizotifen-malátu.

Kancerogenita

Dvouletá studie toxicity provedená na potkanech neprokázala žádné závažné léze nebo novotvary, které by měly souvislost s podáním pizotifen-malátu v dávkách až do 27 mg/kg, což je 300násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina jablečná, magnesium-stearát, arabská klovatina, povidon, kukuřičný škrob, mastek, laktosa,

oxid titaničitý (E 171), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sacharosa.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC/PVDC perforovaný jednodávkový blistr, krabička.

Velikost balení: 30 obalených tablet.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO 33/190/71-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.11.1971 / 19.10.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.10.2011

5/5