Sagilia 1 Mg Tablety
Sp. zn. sukls37080/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sagilia 1 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje rasagilinum 1 mg (jako rasagilini tartras).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami (6,5 mm)
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Sagilia je indikován k léčbě idiopatické Parkinsonovy nemoci (PN) v monoterapii (bez levodopy) nebo jako součást kombinované léčby (s levodopou) u pacientů s poklesem účinnosti na konci dávkovacího intervalu (end-of-dose fluctuations).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Rasagilin se podává perorálně, v dávce 1 mg jednou denně s levodopou nebo bez ní.
Může být podáván s jídlem nebo nalačno.
Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace: Přípravek Sagilia se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.
Pacienti s poruchou funkce jater: Podávání rasagilinu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 4.4.).
Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) nebo pethidinem (viz bod 4.5). Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 14 dní.
Rasagilin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Je třeba vyvarovat se současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5). Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby rasagilinem má uplynout nejméně pět týdnů. Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem má uplynout nejméně 14 dní.
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou vyskytnout impulzivní poruchy (ICD). Podobná hlášení ICD byla zaznamenána po uvedení rasagilinu na trh. Pacienti mají být pravidelně sledováni pro výskyt impulzivních poruch. Pacienti a ošetřovatelé mají být upozorněni na behaviorálními symptomy impulzivních poruch, které byly pozorovány při léčbě rasagilinem, včetně případů kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení a nakupování.
Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou být zvýšeny nežádoucí účinky levodopy a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento účinek zlepšit.
Byly hlášeny hypotenzní účinky při souběžném podávání rasagilinu s levodopou. Pacienti s Parkinsonovou nemocí jsou mimořádně citliví k výskytu nežádoucího účinku hypotenze kvůli již existujícímu způsobu držení těla.
Nedoporučuje se současné podávání rasagilinu spolu s dextromethorfanem nebo sympatomimetiky, které jsou například obsaženy v přípravcích pro dekongesci nosní a ústní sliznice, nebo s léčivými přípravky k léčbě nachlazení obsahujícími efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.5).
Výskyt případů melanomu během programu klinického vývoje vzbudil podezření o možné spojitosti s rasagilinem. Shromážděné údaje ukazují, že vyšší riziko rakoviny kůže (ne pouze melanomu) souvisí s Parkinsonovou nemocí a nikoli s nějakými určitými léčivými přípravky. Podezřelé kožní léze mají být zhodnoceny specialistou.
Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Je známo mnoho interakcí mezi neselektivními inhibitory MAO a ostatními léčivými přípravky.
Rasagilin nesmí být podáván v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná), protože zde existuje riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném podávání pethidinu a inhibitorů MAO, včetně jiného selektivního MAO-B inhibitoru. Souběžné podávání rasagilinu a pethidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a sympatomimetik, jako například přípravků pro dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).
Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a dextromethorfanu (viz bod 4.4).
Je třeba se vyvarovat současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).
Současné podávání rasagilinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických studiích, viz bod 4.8.
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při současném podávání SSRI, SNRI,
tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, mají být antidepresiva podávána s opatrností.
U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterým byla dlouhodobě podávána levodopa jako součást kombinované terapie, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby levodopou na clearance rasagilinu.
Studie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který odpovídá za metabolismus rasagilinu. Současné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou koncentrace (AUC) rasagilinu o 83 %. Současné podávání rasagilinu a theofylinu (substrát CYP1A2) nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tedy měnit plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat s opatrností.
Existuje riziko, že plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů - kuřáků mohou být sníženy v důsledku indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.
Studie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci 1pg/ml (odpovídá hladině 160krát vyšší než je průměrná hladina Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikerém opakovaném podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že je nepravděpodobné, že terapeutické koncentrace rasagilinu budou způsobovat klinicky významné interference se substráty uvedených enzymů.
Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearance rasagilinu po perorálním podání o 28 %.
Interakce mezi tyraminem a rasagilinem: Výsledky pěti pokusných studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených dávkou 0,5 nebo 1 mg/den rasagilinu nebo placeba jako kombinované terapie s podáváním levodopy po dobu šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu, ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání rasagilinu během těhotenství. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.
Experimentální údaje naznačují, že rasagilin způsobuje inhibici sekrece prolaktinu a tak může inhibovat laktaci. Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání rasagilinu kojící matce je třeba opatrnosti.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Pacienti mají být opatrní při obsluze nebezpečných strojů včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že na ně Sagilia nemá nepříznivý vliv.
4.8 Nežádoucí účinky
V rámci klinického programu s podáváním rasagilinu bylo léčeno rasagilinem celkem 1 361 pacientů po dobu 3 076,4 pacientoroků. V dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích bylo léčeno rasagilinem v dávce 1 mg/den 529 pacientů po dobu 212 pacientoroků a 539 pacientům bylo podáváno placebo po dobu 213 pacientoroků.
Monoterapie
Níže uvedený seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den (skupina s podáváním rasagilinu n=149, skupina s podáváním placeba n=151).
Nežádoucí účinky s nejméně 2% rozdílem oproti placebu jsou označeny kurzívou. V závorce je uvedena incidence nežádoucích účinků (% pacientů) při porovnání: rasagilin oproti placebu.
Nežádoucí účinky jsou hodnoceny jako četnost s využitím následujících konvencí: velmi časté (> 1/10) časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
Infekce a infestace
Časté: chřipka (4,7 % oproti 0,7 %)_
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: kožní karcinom (1,3 % oproti 0,7 %)_
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie (1,3 % oproti 0 %)_
Poruchy imunitního systému
Časté: alergie (1,3 % oproti 0,7 %)_
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: snížená chuť k jídlu (0,7 % oproti 0 %)_
Psychiatrické poruchy
Časté: deprese (5,4 % oproti 2 %), halucinace (1,3 % oproti 0,7 %)_
Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy (14,1 % oproti 11,9 %)
Méně časté: cévní mozková příhoda (0,7 % oproti 0 %)_
Poruchy oka
Časté: konjunktivitida (2,7 % oproti 0,7 %)_
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo (2,7 % oproti 1,3 %)_
Srdeční poruchy
Časté: angina pectoris (1,3 % oproti 0 %)
Méně časté: infarkt myokardu (0,7 % oproti 0 %)_
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: rinitida (3,4 % oproti 0,7 %)_
Gastrointestinální poruchy
Časté: flatulence (1,3 % oproti 0 %)_
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: dermatitida (2,0 % oproti 0 %)
Méně časté: vezikulobulózní vyrážka (0,7 % oproti 0 %)_
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: muskuloskeletální bolest (6,7 % oproti 2,6 %), bolesti šíje (2,7 % oproti 0 %), artritida (1,3 %
oproti 0,7 %)_
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: urgentní nucení na močení (1,3 % vs. 0,7 %)_
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: horečka (2,7 % oproti 1,3 %), malátnost (2 % oproti 0 %)_
Kombinovaná terapie
Nežádoucí účinky zařazené do níže uvedeného seznamu byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den (skupina s podáváním rasagilinu n=380, skupina s podáváním placeba n=388). V závorkách je uvedena incidence nežádoucích účinků (% pacientů) při porovnání: rasagilin oproti placebu.
Nežádoucí účinky s nejméně 2% rozdílem oproti placebu jsou označeny kurzívou.
Nežádoucí účinky jsou hodnoceny jako četnost s využitím následujících konvencí: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: kožní melanom (0,5 % oproti 0,3 %)_
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: snížená chuť k jídlu (2,4 % oproti 0,8 %)_
Psychiatrické poruchy
Časté: halucinace (2,9 % oproti 2,1 %), abnormální sny (2,1 % oproti 0,8 %)
Méně časté: zmatenost (0,8 % oproti 0,5 %)_
Poruchy nervového systému
Velmi časté: dyskineze (10,5 % oproti 6,2 %)
Časté: dystonie (2,4 % oproti 0,8 %), syndrom karpálního tunelu (1,3 % oproti 0 %), poruchy rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %)
Méně časté: cévní mozková příhoda (0,5 % oproti 0,3 %)_
Srdeční poruchy
Méně časté: angina pectoris (0,5 % oproti 0 %)_
Cévní poruchy
Časté: ortostatická hypotenze (3,9 % oproti 0,8 %)_
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolesti břicha (4,2 % oproti 1,3 %), zácpa (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a zvracení (8,4 %
oproti 6,2 %), sucho v ústech (3,4 % oproti 1,8 %)_
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka (1,1 % oproti 0,3 %)_
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: artralgie (2,4 % oproti 2,1 %), bolesti šíje (1,3 % vs. 0,5 %)_
Vyšetření
Časté: snížení tělesné hmotnosti (4,5 % oproti 1,5 %)_
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: pády (4,7 % oproti 3,4 %)_
Parkinsonova nemoc je spojena s výskytem halucinací a zmatenosti. Tyto příznaky byly v rámci postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni rasagilinem.
Při současném podávání SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky. Po uvedení rasagilinu na trh byly u pacientů léčených současně antidepresivy/SNRI a rasagilinem hlášeny případy serotoninového syndromu spojeného s agitovaností, zmateností, rigiditou, pyrexií a myoklonem.
V klinických studiích bylo vyloučeno současné podávání fluoxetinu nebo fluvoxaminu s rasagilinem, ale bylo umožněno podávání rasagilinu a následujících antidepresiv v těchto dávkách: amitriptylin
< 50 mg/den, trazodon < 100 mg/den, citalopram < 20 mg/den, sertralin < 100 mg/den a paroxetin
< 30 mg/den. V klinických studiích s rasagilinem nebyl zaznamenán žádný případ výskytu serotoninového syndromu při současném podávání rasagilinu a tricyklických antidepresiv 115 pacientům ani při současném podávání rasagilinu a SSRI/SNRI 141 pacientům.
V postmarketingovém období byly u pacientů užívajících rasagilin hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku, včetně vzácných případů hypertenzní krize související s požitím neznámého množství potravin bohatých na tyramin.
Byly hlášeny případy lékových interakcí při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. V postmarketingovém období byl hlášen jeden případ zvýšení krevního tlaku u pacienta, který používal oční vazokonstringens tetryzolin-hydrochlorid současně s rasagilinem.
Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se může vyskytnout patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení a nakupování, přejídání se a neovladatelné nutkání k jídlu. Podobné schéma impulzivních poruch bylo hlášeno po uvedení rasagilinu na trh, jež také obsahovalo kompulze, obsesivní myšlenky a impulzivní chování (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
Předávkování: Symptomy zaznamenané po předávkování rasagilinem v dávkách v rozmezí 3-100 mg zahrnovaly dysforii, hypománii, hypertenzní krizi a serotoninový syndrom.
Předávkování může být spojeno s významnou inhibicí MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné dávky byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým podáváním levodopy a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po vysazení léčby. Tyto symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání neselektivních inhibitorů MAO.
Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou a podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy typu B ATC kód: N04BD02
Mechanismus účinku
Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.
1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.
Klinické studie
Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I při monoterapii a ve studiích II a III při kombinované léčbě s podáváním levodopy.
Monoterapie
Ve studii I bylo 404 pacientů náhodně zařazeno tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin v dávce 1 mg/den (134 pacientů) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacientů) a podávání trvalo 26 týdnů, bez aktivního komparátoru.
V této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na stupnici Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou změnou při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last Observation Carried Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem -4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, -2,7]; p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem -3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, část II: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Efekt byl zřejmý, i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným onemocněním. Byl zřejmý signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno stupnicí PD-QUALIF).
Kombinovaná terapie
Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon, v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami levodopy (LD)/inhibitoru dekarboxylázy (227 pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (159 pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (149 pacientů). Podávání trvalo 26 týdnů.
V obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku léčby, zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná pomocí „čtyřiadvacetihodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící kontrolou).
Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání s placebem -0,78 h, 95% interval spolehlivosti [-1,18, -0,39]; p=0,0001. Průměrný pokles celkové denní doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80 h, 95% interval spolehlivosti [-1,20, -0,41]; p<0,0001) a ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg. Ve studii III byl průměrný rozdíl v porovnání s placebem -0,94 h, 95% interval spolehlivosti [-1,36, -0,51]; p<0,0001. Bylo rovněž zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 0,5 mg, toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cíl („endpoint“) při zjišťování účinnosti byla potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech kohortách (ITT, per protocol a pacienti, kteří dokončili studii).
Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických funkcí UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za 0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně 36 %.
Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je Cmax snížena přibližně o 60 % a expozice (AUC) snížena přibližně o 20 %. Protože AUC není podstatně narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.
Distribuce: Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l. Vazba na plazmatické proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného 14C je přibližně 60 až 70 %.
Biotransformace: Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vzniká: 1-aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan.
Pokusy in vitro ukazují, že obě cesty metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním izoenzymem, který se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace rasagilinu a jeho metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy.
Eliminace: Po perorálním podání rasagilinu značeného 14C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím moči (62,6 %) a na druhém místě stolicí (21,8 %), přičemž celkově se zachytí 84,4 % dávky za období 38 dní. Méně než 1 % rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita: Farmakokinetika rasagilinu je při dávce v rozmezí 0,5-2 mg lineární. Jeho terminální poločas je 0,6-2 hodiny.
Charakteristika při podávání pacientům
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota Cmax se zvýšila o 38 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 568 % a hodnota Cmax o 83 % (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s lehkou (CLcr 50-80 ml/min) a středně těžkou (CLcr 30-49 ml/min) poruchou funkce ledvin byly podobné jako u zdravých subjektů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomových aberací při koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nejsou dosažitelné.
Rasagilin nebyl karcinogenní u potkanů při systémové expozici dosahující 84-339 násobku předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený výskyt kombinovaných bronchiolárních/alveolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových expozicích dosahujících 144-213 násobků předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa Kukuřičný škrob Předbobtnalý škrob (kukuřičný)
Mastek
Natrium-stearyl-fumarát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-Al blistr, průhledný PVC/PE/PVdC-Al blistr Velikost balení: 7, 10, 28, 30, 60, 100 tablet
HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahujícím vysoušedlo (silikagel)
Velikost balení: 30 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/591/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16.12.2015 Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.12.2015
9/9