Sp.zn.sukls264580-264583/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Roclarin 5 mg potahované tablety Roclarin 10 mg potahované tablety Roclarin 20 mg potahované tablety Roclarin 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Roclarin 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg ve formě 5,2 mg vápenaté soli rosuvastatinu.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80,00 mg monohydrátu laktosy, hlinitý lak oranžové žluti (E110).

Roclarin 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg ve formě 10,4 mg vápenaté soli rosuvastatinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje 80,00 mg monohydrátu laktosy, hlinitý lak oranžové žluti (E110) a hlinitý lak červeně Allura AC (E129).

Roclarin 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg ve formě 20,8 mg vápenaté soli rosuvastatinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje 160,00 mg monohydrátu laktosy, hlinitý lak oranžové žluti (E110) a hlinitý lak červeně Allura AC (E129).

Roclarin 40 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg ve formě 41,6 mg vápenaté soli rosuvastatinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje 160,00 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Roclarin 5 mg

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7,0 mm. Roclarin 10 mg

Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7,0 mm. Roclarin 20 mg

Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9,0 mm. Roclarin 40 mg

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolémie

Dospělí, dospívající a děti ve věku 10 let nebo starší s primární hypercholesterolémií (typ IIa zahrnující heterozygotní familiární hypercholesterolémií) nebo smíšenou dyslipidémii (typ IIb) jako doplněk k dietě, pokud je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické typy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) neadekvátní.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie jako dodatek k dietě a jiné léčbě snižující hladinu lipidů (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není vhodná.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence těžkých kardiovaskulárních příhod u pacientů, u nichž je odhadováno vysoké riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1) jako dodatek ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby by měl být pacient nastaven na standardní dietu snižující cholesterol, která by měla pokračovat během léčby. Dávka by měla být individualizována dle cíle léčby a odpovědi pacienta s využitím aktuálních směrnic pro léčbu.

Léčba hypercholesterolémie

Doporučená počáteční dávka je 5 mg nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů dříve neužívajících statiny nebo pacientů, kteří byli převedeni z jiného inhibitoru HMG CoA reduktázy. Volba počáteční dávky by měla zohlednit individuální hladinu cholesterolu u pacienta a budoucí kardiovaskulární riziko a také potenciální riziko nežádoucích reakcí (viz níže). Úpravu dávky na další dávkovací hladinu je možné provést po 4 týdnech, pokud je to třeba (viz bod 5.1). Vzhledem k zvýšenému počtu hlášení nežádoucích reakcí s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8) je třeba zvážit konečnou titraci na maximální dávku 40 mg pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií při vysokém kardiovaskulárním riziku (zejména u pacientů s familiární hypercholesterolémií), kteří nedosahují léčebný cíl při 20 mg a u nichž se bude provádět rutinní sledování (viz bod 4.4). Pokud je zahájeno podávání dávky 40 mg, doporučuje se dohled odborníka.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii redukce rizika kardiovaskulárních příhod byla použita dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití by měli provádět pouze odborníci.

Děti a dospívaj ící ve věku 10 až 17 let (chlapci Tannerova stádia II a výše a dívky, které jsou alespoň 1 rok po menarché)

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně. Obvyklé rozmezí dávky je 5 - 20 mg perorálně jednou denně.

U pediatrických pacientů je třeba titraci provádět dle individuální odpovědi a tolerance, jak uvádí doporučení pro léčbu pediatrických pacientů (viz bod 4.4). Děti a dospívající by měli před zahájením léčby rosuvastatinem dostávat standardní dietu s nízkým obsahem cholesterolu. Tato dieta by měla pokračovat během léčby rosuvastatinem.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla u této populace studována.

Tablety 40 mg nejsou vhodné pro použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 10 let

Zkušenosti u dětí mladších než 10 let jsou omezené na malý počet dětí (ve věku mezi 8 a 10 lety) s homozygotní familiární hypercholesterolémií. Proto se přípravek Roclarin nedoporučuje pro použití u dětí mladších než 10 let.

Použití u starších pacientů

U pacientů starších než 70 let se doporučuje počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). V souvislosti s věkem není nutná žádná úprava dávky.

Dávkování u pacientů s nedostatečností ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se střední poruchou ledvin je doporučená počáteční dávka 5 mg (clearance kreatininu < 60 ml/min). Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů se střední poruchou ledvin. Použití přípravku Roclarin u pacientů s těžkou poruchou ledvin je kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou jater

U subjektů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším nedošlo ke zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. U subjektů s Child-Pugh skóre 8 a 9 však byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba zvážit hodnocení funkce ledvin (viz bod 4.4). U subjektů s Child-Pugh skóre vyšším než 9 nejsou žádné zkušenosti. Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa

Zvýšená systémová expozice byla pozorována u asijských pacientů (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučená počáteční dávka je 5 mg pro pacienty s asijského původu. U těchto pacientů je kontraindikována dávka 40 mg.

Dávkování u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii

Doporučená počáteční dávka je 5 mg u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je kontraindikována u některých z těchto pacientů (viz bod 4.3).

Genetický polymorfismus

Jsou známé specifické typy genetického polymorfismu, které mohou způsobovat zvýšení expozice rosuvastatinu (viz bod 5.2). Pro pacienty se známým tímto typem polymorfismu je doporučena nižší denní dávka rosuvastatinu.

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrát různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (zahrnující rhabdomyolýzu) se zvyšuje při podávání rosuvastatinu souběžně s určitými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci rosuvastatinu v důsledku interakcí s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a určité inhibitory proteáz zahrnující kombinaci ritonaviru s atazanavirem, lopinavir a/nebo tipranavir, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní léčbu a pokud je to třeba, dočasně vysadit léčbu rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr přínosu a rizika souběžné léčby a úprava dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Roclarin může být podáván kdykoliv přes den, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace Roclarin je kontraindikován:

-    u pacientů s přecitlivělostí na rosuvastatin nebo na jakoukoliv z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

-    u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelného a perzistujícího zvýšení sérových transamináz a jakéhokoliv zvýšení sérových transamináz překračujícího 3-násobek horní hranice normy (HHN).

-    u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min).

-    u pacientů s myopatií.

-    u pacientů na souběžné léčbě cyklosporinem.

-    během těhotenství a kojení a u žen v plodném věku, které neužívají odpovídající antikoncepční opatření. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu.

Mezi tyto faktory patří:

-    středně těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

-    hypothyreóza

-    osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch.

-    anamnéza svalové toxicity u dalšího inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu.

-    nadužívání alkoholu.

-    situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin.

-    pacienti asijského původu.

-    souběžné podávání fibrátů.

(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální účinky

Proteinurie detekovaná pomocí testovacího proužku, a která je většinou tubulárního původu, byla pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami přípravku Roclarin, zejména dávkou 40 mg, a byla ve většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie je prediktivní pro akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Hlášený výskyt závažných renálních příhod ze zkušeností po uvedení na trh je vyšší při použití dávky 40 mg. Hodnocení funkce ledvin by se mělo zvážit během rutinních kontrol pacientů léčených dávkou 40 mg.

Účinky na kosterní svalovinu

Účinky na kosterní svalovinu, například myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza, byly hlášené u pacientů léčených rosuvastatinem se všemi dávkami a zejména s dávkami > 20 mg. Velmi vzácné případy rhabdomyolýzy byly hlášené při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a je třeba dávat pozor na jejich kombinované použití. Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA je hlášený výskyt rhabdomyolýzy související s rosuvastatinem během použití po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by se neměla měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), je třeba během 5 - 7 dnů provést konfirmační test. Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí CK > 5x HHN, neměla by se léčba zahajovat.

Před léčbou

Roclarin, podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, by se měl předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:

•    porucha ledvin

•    hypothyreóza

•    osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch.

•    anamnéza svalové toxicity u dalšího inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu.

•    nadužívání alkoholu

•    věk >70 let

•    situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2).

•    souběžné podávání fibrátů.

U takových pacientů je třeba riziko léčby zvážit vzhledem k možnému přínosu a doporučuje se klinické monitorování. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), neměla by se léčba začínat.

Během léčby

Pacienty je třeba požádat o to, aby nahlásili nevysvětlitelné svalové bolesti, slabost nebo křeče okamžitě, zejména pokud jsou spojené s malátností nebo teplotou. U těchto pacientů je třeba změřit hladiny CK. Léčbu je třeba ukončit, pokud jsou hladiny CK významně zvýšené (> 5x HHN) nebo pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují denní potíže (dokonce i když jsou hladiny CK < 5x HHN). Pokud příznaky ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, potom je třeba zvážit opětovné podávání přípravku Roclarin nebo alternativního inhibitoru reduktázy HMG-CoA v nejnižší dávce s důkladným monitorováním. Rutinní monitorování hladin CK u asymptomatických pacientů není nezbytné. Vyskytly se velmi vzácné zprávy o imunitně podmíněné nekrotizující myopatii (IPNM) během nebo po léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. IPNM je klinicky charakterizována proximální svalovou slabostí a zvýšenou hladinou sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory ukončení léčby statinem.

V klinických studiích se nevyskytly známky zvýšeného účinku na kosterní svalovinu u malého počtu pacientů, kteří dostávali rosuvastatin a souběžnou léčbu. Zvýšení incidence myositidy a myopatie však bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali inhibitory reduktázy HMG-CoA spolu s deriváty kyseliny fibrové a šlo o gemfibrozil, cyklosporin, kyselinu nikotinovou, azolová antimykotika, proteázové inhibitory a makrolidová antibiotika. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, pokud se podává spolu s některými inhibitory reduktázy HMG-CoA. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos z dalších změn hladin lipidů při kombinovaném použití rosuvastatinu s fibráty nebo niacinem je třeba důkladně zvážit proti potenciálním rizikům takových kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu.

(viz bod 4.5 a bod 4.8)

Roclarin by se neměl používat u žádného pacienta s akutním závažným stavem naznačujícím myopatii nebo predisponujícímu k vývoji renálního selhání v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velká operace, trauma, těžká metabolická, endokrinní a elektrolytová porucha nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA by se měl Roclarin používat s opatrností u pacientů, kteří užívají nadměrná množství alkoholu anebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby byly před a 3 měsíce po zahájení léčby provedeny testy funkce jater. Podávání přípravku Roclarin Atb by se mělo ukončit nebo by se měla dávka snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než 3násobek horní hranice normy. Hlášený výskyt závažných jaterních příhod (tvořených zejména zvýšenými jaterními transaminázami) při použití po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreózou nebo nefrotickým syndromem by měla být před zahájením léčby přípravkem Roclarin léčena základní choroba.

Rasa

Farmakokinetické studie ukazují zvýšení expozice asijských subjektů ve srovnání s bělochy (viz bod 4.2, 4.3 a bod 5.2).

Inhibitory proteázy

Souběžné použití s inhibitory proteázy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u pacientů, kteří dostávali rosuvastatin souběžně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem. Je třeba zvážit přínos snížení hladiny tuků použitím rosuvastatinu u HIV pacientů, kteří dostávají inhibitory proteáz a potenciálního zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení a zvyšování dávky přípravku Roclarin u pacientů léčených inhibitory proteáz. Souběžné použití určitých inhibitorů proteáz se nedoporučuje, pokud nebude dávka přípravku Roclarin upravena. (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní choroba

Ve výjimečných případech byla u některých statinů hlášena intersticiální plicní choroba, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Průvodní příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, pokles hmotnosti a teplota). Pokud je podezření, že u pacienta došlo k rozvoji intersticiální plicní choroby, je třeba léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však převažuje redukci vaskulárního rizika u statinů a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášená celková frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8 % u rosuvastatinu a 2,3 % u placeba, převážně u pacientů s glykémií nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení lineárního růstu (výška), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních charakteristik sexuálního zrání pomocí Tannerova stádia u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let užívajících rosuvastatin je omezeno na jeden rok. Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl zjištěn žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo sexuální zrání (viz bod 5.1). Zkušenosti z klinických studií u dětí a dospívajících jsou omezené a dlouhodobé účinky rosuvastatinu (> 1 rok) na pubertu nejsou známé.

V klinické studii u dětí a dospívajících, kteří dostávali rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo pozorováno zvýšení CK > 10 x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity častěji ve srovnání s pozorováním v klinických studiích u dospělých (viz bod 4.8).

Důležité informace o některých složkách přípravku Roclarin

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorbcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Roclarin 5 mg, 10 mg, 20 mg obsahuje žluté barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může způsobovat alergické reakce. Vyhýbejte se nadměrné konzumaci potravin obsahujících žluté barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110).

Roclarin 10 mg, 20 mg obsahuje červené barvivo hlinitý lak červeně Allura AC (E129), které může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportního proteinu: Rosuvastatin je substrátem pro určité transportní proteiny, mezi něž patří transportér jaterního vychytávání OATP1B1 a efluxní transportér BCRP. Souběžné podávání přípravku Roclarin s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Během souběžné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru 7-krát vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů, kteří dostávají současně cyklosporin (viz bod 4.3).

Souběžné podávání neovlivnilo plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy: I když není přesný mechanismus interakce znám, souběžné použití inhibitoru proteázy může výrazně zvyšovat expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například, ve farmakokinetické studii bylo souběžné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného produktu dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) u zdravých dobrovolníků spojeno s cca trojnásobným a sedminásobným zvýšení AUC, resp. C_max rosuvastatinu. Souběžné použití rosuvastatinu a některých kombinací inhibitoru proteázy může být zvažováno po důkladném zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a jiné produkty snižující hladinu tuků: Souběžné použití rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobnému zvýšení C a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

max

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce u fenofibrátu, může se však objevit interakce farmakodynamická. Gemfibrozil, fenofibrát, jiné fibráty a dávky niacinu (kyselina nikotinová) snižující hladinu lipidů (> nebo rovno 1 g/den), zvyšují riziko myopatie, pokud se podávají souběžně s inhibitory reduktázy HMG-CoA, pravděpodobně v důsledku toho, že způsobují myopatii při samostatném podání. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu (viz bod 4.3 a bod 4.4). Tito pacienti by také měli začít s užíváním dávky 5 mg.

Ezetimib: Souběžné použití 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u pacientů s hypercholesterolémií k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci ve smyslu nežádoucích účinků mezi rosuvastatinem a ezetimibem však není možné vyloučit (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo ke snížení plazmatické koncentrace rosuvastatinu asi o 50%. Tento účinek byl snížený, pokud bylo antacidum podáváno 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl stanoven.

Erytromycin: Souběžné použití rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% poklesu AUC a 30% poklesu C rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobená zvýšením motility trávicího traktu způsobeného

max

erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky ze studií in vitro a in vivo ukazují, že rosuvastatin není inhibitor ani induktor izoenzymů cytochromu P450. Rosuvastatin je dále slabý substrát pro tyto izoenzymy. Proto se lékové interakce z cytochromem P450 zprostředkovaného metabolismu neočekávají. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4).

Interakce vyžadující úpravu dávky rosuvastatinu (viz také Tabulka 1): Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s dalšími léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávky rosuvastatinu by se měly upravit. Začněte s dávkou 5 mg přípravku Roclarin jednou denně, pokud je očekávané zvýšení expozice (AUC) asi dvojnásobné nebo vyšší. Maximální denní dávka přípravku Roclarin by se měla upravit tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu pravděpodobně nepřekračovala expozici 40 mg denní dávky přípravku Roclarin užívaného bez interagujících léčivých přípravků, například 20 mg přípravku Roclarin s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka přípravku Roclarin Atb v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

r Tabulka 1 Účinek souběžného podávání léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC, v sestupném pořadí podle velikosti) na základě publikovaných klinických studií
Interagující režim léku a dávky	Dávkovací režim rosuvastatinu	Změna AUC rosuvastatinu*
Cyklosporin 75 mg 2xD až 200 mg 2xD, 6 měsíců	10 mg 1xD, 10 dnů	t 7,1krát
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1xD, 8 dnů	10 mg, jednorázová dávka	t 3,1krát
Lopinavir 400 mg/ Ritonavir 100 mg 2xD, 17 dnů	20 mg 1xD, 7 dnů	t 2,1krát
Gemfibrozil 600 mg 2xD, 7 dnů	80 mg, jednorázová dávka	t 1,9krát

Eltrombopag 75 mg 1xD, 10 dnů	10 mg, jednorázová dávka	t 1,6krát
Darunoavir 600 mg/ Ritonavir 100 mg 2xD, 7 dnů	10 mg 1xD, 7 dnů	t 1,5krát
Tipranavir 500 mg/ Ritonavir 200 mg 2xD, 11 dnů	10 mg, jednorázová dávka	t 1,4krát
Dronedaron 400 mg 2xD	Není k dispozici	t 1,4krát
Itrakonazol 200 mg 1xD, 5 dnů	10 mg, jednorázová dávka	t 1,4krát**
Ezetimib 10 mg 1xD, 14 dnů	10 mg 1xD, 14 dnů	t 1,2krát**
Fosamprenavir 700 mg/ Ritonavir 100 mg 2xD, 8 dnů	10 mg, jednorázová dávka
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů	40 mg/7 dnů
Silymarin 140 mg 3xD, 5 dnů	10 mg, jednorázová dávka
Fenofibrát 67 mg 3xD, 7 dnů	10 mg/7 dnů
Rifampin 450 mg 1xD, 7 dnů	20 mg, jednorázová dávka
Ketokonazol 200 mg 2xD, 7 dnů	80 mg, jednorázová dávka
Flukonazol 200 mg 1xD, 11 dnů	80 mg, jednorázová dávka
Erytromycin 500 mg 4xD, 7 dnů	80 mg, jednorázová dávka	28% j
Baicalin 50 mg 3xD, 14 dnů	20 mg, jednorázová dávka	47% j
*Údaje uváděné jako x-násobná změna představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu. Nárůst je označen jako „t”, žádná změna jako „^”, pokles jako „j”. Bylo provedeno několik studií interakce s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr. 1xD = jednou denně, 2xD = dvakrát denně, 3xD = třikrát denně, 4xD = čtyřikrát denně

Účinek rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA může zahájení léčby nebo titrace dávky přípravku Roclarin nahoru u pacientů léčených souběžně antagonisty vitamínu K (např. warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Ukončení nebo titrace rosuvastatinu dolů může vést ke snížení INR. V takových situacích je vhodné odpovídající monitorování INR.

Perorální antikoncepce / hormonální substituční léčba (HSL): Souběžné použití rosuvastatinu a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení AUC ethinylestradiolu a norgestrelu o 26 %, resp. 34 %. Takové zvýšení plazmatické hladiny by se mělo vzít v úvahu při volbě dávek perorální antikoncepce. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u subjektů, kteří užívají souběžně rosuvastatin a HRT a proto není možné vyloučit podobný účinek. Kombinace však byla rozsáhle používána u žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky: Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky relevantní interakce s digoxinem.

Pediatrická populace: Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí není u dětské populace znám.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Roclarin je kontraindikován v těhotenství a při kojení.

Ženy v reprodukčním věku by měly užívat odpovídající antikoncepční opatření.

Vzhledem k tomu, že jsou cholesterol a další produkty biosyntézy cholesterolu nezbytné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice reduktázy HMG-CoA převyšuje přínos léčby během těhotenství. Studie u zvířat poskytují omezené důkazy týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní během používání tohoto produktu, je třeba léčbu okamžitě ukončit.

Rosuvastatin je vylučován do mléka potkanů. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vylučování do mléka u člověka (viz bod 4.3)

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie hodnotící účinek přípravku Roclarin na schopnost řídit a používat stroje. Nicméně na základě jeho farmakodynamických vlastností je nepravděpodobné, že by přípravek Roclarin tuto schopnost narušoval. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba zohlednit, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obecně mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích bylo méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu stanovený na základě údajů získaných z klinických studií a rozsáhlého sledování po uvedení přípravku na trh. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů (TOS).

Frekvence nežádoucích účinků je hodnocena dle následujících pravidel: časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Třída orgánového systému	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému			Trombocytopen ie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivní reakce včetně angioedému.
Endokrinní poruchy	Diabetes mellitus1
Psychiatrické poruchy					Deprese
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy Závrať			Polyneuropatie Ztráta paměti	Periferní neuropatie Poruchy spánku

					(zahrnující nespavost a noční můry)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy					Kašel Dušnost
Gastrointestinál ní poruchy	Zácpa Nevolnost Bolesti břicha		Pankreatitida		Průjem
Poruchy jater a žlučových cest			Zvýšení jaterních transamináz.	Žloutenka Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Pruritis Vyrážka Kopřivka			Stevens- Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie		Myopatie (vč. myositis) a rhabdomyolýza	Artralgie	Imunitně podmíněná nekrotizující myopatie Poškození šlachy, které je někdy komplikováno prasknutím
Poruchy ledvin a močových cest				Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie				Edém
1 frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA má incidence nežádoucích lékových reakcí tendenci být závislá na dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována proteinurie, která byla detekována pomocí testovacího proužku a byla převážně tubulárního původu. Změny přítomnosti proteinu v moči od úplné absence nebo stopy až k ++ nebo více byly pozorovány u < 1% pacientů někdy v průběhu léčby s 10 a 20 mg a u asi 3 % pacientů léčených dávkou 40 mg. Malé zvýšení posunu od absence nebo stopy po + bylo pozorováno u dávky 20 mg. Ve většině případů se proteinurie snižuje nebo mizí spontánně při pokračující léčbě. Analýza údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh dosud neidentifikovala příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutní a progresivní chorobou ledvin.

Hematurie byla pozorována u pacientů, kteří byli léčeni rosuvastatinem a údaje z klinických studií ukazují, že je incidence nízká.

Účinky na kosterní svalovinu: Účinky na kosterní svalovinu, například myalgie, myopatie (vč. myositis) a vzácně rhabdomyolýza s akutním renálním selháním a bez něj byly hlášeny u pacientů léčených rosuvastatinem u všech dávek a zejména u dávek > 20 mg.

Zvýšení hladin CK související s dávkou bylo pozorováno u pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné. Pokud jsou hladiny CK zvýšené (> 5x HHN), je třeba léčbu ukončit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA bylo pozorováno zvýšení transamináz u pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u některých statinů:

Sexuální dysfunkce.

Výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Hlášené počty případů rhabdomyolýzy, závažné renální příhody a závažné jaterní příhody (tvořené zejména zvýšením jaterních transamináz) jsou vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace: Zvýšení kreatinkinázy > 10x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity bylo pozorováno častěji v 52týdenní klinické studii u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými (viz bod 4.4). Z dalšího hlediska byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování by měl být pacient léčen symptomaticky a měla by se podle potřeby zahájit podpůrná opatření. Funkce jater a hladiny CK by se měly monitorovat. Není pravděpodobné, že by měla hemodialýza nějaký přínos.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG - CoA reduktázy ATC kód: C10A A07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor reduktázy HMG-CoA, což je enzym limitující rychlost, který konvertuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primární místo účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snížení hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet receptorů v játrech pro LDL na buněčném povrchu a zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL a inhibuje jaterní syntézu VLDL, a tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje HLD cholesterol. Také snižuje ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 3).

Rosuvastatin také snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Odpověď dávky u pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb) (upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka	N	LDL -C	Celkový cholesterol	HDL-C	TAG	Non HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terapeutický účinek je dosažen během 1 týdne po zahájení

éčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo za

2 týdny. Maximální odpověď je obvykle dosažena do 4 týdnů a poté je udržována.

Klinická účinnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých s hypercholesterolémií, s hypertriglyceridémií nebo bez ní, bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk a u zvláštních populací, jako jsou diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesterolémií.

Z hromadných údajů z fáze III bylo prokázáno, že je rosuvastatin účinný při léčbě většiny pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrná výchozí hladina LDL-C asi 4,8 mmol/l) vhledem k uznaným cílovým pokynům European Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Asi 80 % pacientů léčených 10 mg dosáhlo cílů EAS pro hladiny LDL-C (< 3 mmol/l).

Ve velké studii dostávalo 435 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií rosuvastatin od 20 mg do 80 mg ve formě zvýšené titrace. Všechny dávky vykazovaly příznivý účinek na lipidové parametry a při léčbě na cílové parametry. Po titraci na denní dávku 40 mg (12-týdenní léčba) byla hladina LDL-C snížena o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo pokyny EAS pro hladiny LDL-C (< 3 mmol/l).

V nezaslepené studii při zesílené titraci bylo hodnoceno 42 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií s ohledem na odpověď na rosuvastatin v dávce 20 - 40 mg. V celkové populaci byl průměrný pokles LDL-C 22 %.

V    klinických studiích s omezeným počtem pacientů vykazoval rosuvastatin aditivní účinnost při snižování triglyceridů, pokud se používal v kombinaci s fenofibrátem a při zvyšování HDL-C, pokud se použil v kombinaci s niacinem (viz bod 4.4).

V    multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo 984 pacientů ve věku 45 a 70 let a s nízkým rizikem koronární choroby (definované Framinghamovým rizikem < 10 % nad 10 let) s průměrným LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickou aterosklerózou (detekovanou pomocí Carotid Intima Media Thickness) randomizováno pro 40 mg rosuvastatinu jednou denně nebo placebo po dobu 2 roky. Rosuvastatin významně zpomaloval rychlost progrese maximální CIMT pro 12 míst v a. carotis ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196, -0,093, p < 0,0001). Změna od výchozí úrovně byla -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (nesignifikantní)) pro rosuvastatin ve srovnání s progresí +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) pro placebo. Dosud nebyla prokázána žádná korelace mezi poklesem CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Hodnocená populace ve studii METEOR má nízké riziko pro koronární chorobu srdeční a nepředstavuje cílovou populaci pro rosuvastatin v dávce 40 mg. Dávka 40 mg by se měla předepisovat u pacientů se závažnou hypercholesterolémií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) byl hodnocen účinek rosuvastatinu na vznik závažných aterosklerotických kardiovaskulárních příhod u 17802 mužů (> 50 let) a žen (> 60 let).

Účastníci studie byli randomizovaně přiděleni pro placebo (n = 8901) nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8901) a byli sledováni průměrně 2 roky.

Koncentrace LDL cholesterolu byla snížená o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání se skupinou s placebem.

V    analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem s výchozím rizikovým skóre Framingham > 20 % (1558 subjektů) bylo významné snížení v kombinovaném koncovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,028) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Snížení absolutního rizika u dané příhody na 1000 pacient-let bylo 8,8. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,193). V analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem (9302 subjektů celkem) s výchozím rizikem SCORE > 5 % (extrapolované pro zařazení subjektů starších 65 let) došlo k signifikantnímu snížení v kombinovaném koncovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,0003) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Snížení absolutního rizika u dané příhody bylo 5,1 na 1000 pacient-let. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo 6,6 % subjektů s rosuvastatinem a 6,2 % subjektů s placebem, kteří ukončili používání hodnocené léčby v důsledku nežádoucích účinků. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byly: myalgie (0,3 % u rosuvastatinu, 0,2 % u placeba), bolesti břicha (0,03 % u rosuvastatinu, 0,02 % u placeba) a vyrážka (0,02 % u rosuvastatinu, 0,03 % u placeba). Nejčastější nežádoucí účinky s výskytem vyšším nebo rovným placebu byly močová infekce (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngitida (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

V    dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n =176, 97 mužů a 79 žen) následované 40týdenní (n = 173, 96 mužů a 77 žen) nezaslepenou fází s titrací dávky rosuvastatinu, dostávali pacienti ve věku 10 - 17 let (Tannerovo stádium II - V, ženy alespoň 1 rok po menarché) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg nebo placebo denně po dobu 12 týdnů a pak dostávali všichni rosuvastatin denně po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo asi 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a asi 17 %, 18 %, 40 % a 25 % bylo ve stádiu Tanner II, III, IV resp. V.

LDL-C byl snížený o 38,3%, 44,6 % a 50,0 % dávkou rosuvastatinu 5, 10 resp. 20 mg ve srovnání s 0,7 % v případě placeba.

Na konci 40týdenní, nezaslepené studie s titrací na cíl a s dávkováním do maximálně 20 mg jednou denně dosáhlo 70 ze 173 pacientů (40,5 %) cíl LDL-C menší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl zjištěn žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo sexuální zrání (viz bod 4.4). Zkušenosti z klinických studií u dětí a dospívajících jsou omezené a dlouhodobé účinky rosuvastatinu (> 1 rok) na pubertu nejsou známé. Tato studie (n = 176) nebyla vhodná pro srovnání vzácných nežádoucích lékových reakcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu jsou dosahovány asi za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin je rozsáhle vychytáván v játrech, která jsou primárním místem syntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 litrů. Asi 90 % rosuvastatinu je navázáno na plazmatické proteiny, zejména na albumin.

Biostransformace Rosuvastatin podléhá omezenému metabolismu (asi 10 %). Studie metabolismu in vitro využívající lidské hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je slabý substrát pro metabolismus založený na cytochromu P450. CYP2C9 byl hlavním zapojeným isoenzymem a 2C19, 3A4 a 2D6 jsou zapojené v menším rozsahu. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmethyl a laktonové metabolity. N-desmethyl metabolit je asi o 50 % méně aktivní než rosuvastatin, zatímco laktonová forma je považována za klinicky neaktivní. Rosuvastatin se podílí více než z 90 % na aktivitě cirkulujícího inhibitoru reduktázy HMG-CoA.

Eliminace: Asi 90 % dávky rosuvastatinu je vylučováno nezměněné ve stolici (tvořeno vstřebanými a nevstřebanými účinnými látkami) a zbývající část je vylučována v moči. Asi 5 % je vylučováno nezměněno v moči. Poločas eliminace z plazmy je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje při vyšších dávkách. Geometrický průměr plazmatické clearance je asi 50 litrů/hodinu (variační koeficient 21,7 %). Podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA zahrnuje jaterní vychytávání rosuvastatinu membránový transportér OATP-C. Tento transportér je důležitý v jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v souladu s dávkou. Po více denních dávkách nejsou přítomny žádné změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví: U dospělých se nevyskytl žádný klinicky relevantní účinek věku nebo pohlaví na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla podobná dospělým dobrovolníkům (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C_max u asijských subjektů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s bělošskou populací; Asiati a Indové vykazují přibližně 1,3 násobné zvýšení střední AUC a Cmax. Analýza populační farmakokinetiky neukázala klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi bělošskou a černošskou populací.

Ledvinová insuficiencet: Ve studii subjektů s různými stupni poruchy ledvin neměla mírná a střední porucha ledvin vliv na plazmatickou koncentraci rosuvastatinu nebo N-desmethyl metabolitu. Subjekty s těžkou poruchou (CrCl < 30 ml/min) měli 3násobné zvýšení plazmatické koncentrace a 9násobné zvýšení koncentrace N-desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatická koncentrace ustáleného stavu rosuvastatinu u subjektů podstupujících hemodialýzu byla asi o 50 % větší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Jaterní insuficience: Ve studii se subjekty s různým stupněm jaterního poškození se nevyskytly žádné důkazy zvýšené expozice rosuvastatinu u subjektů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším. Nicméně dva subjekty s Child-Pugh skóre 8 a 9 vykázaly zvýšení systémové expozice minimálně dvojnásobné ve srovnání se subjekty s nižšími Child-Pugh skóre. Nejsou žádné zkušenosti se subjekty s Child-Pugh skóre více než 9.

Genetický polymorfismus

Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně rosuvastatinu zahrnuje transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickými polymorfismy SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojený s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není stanovena klinickou praxí, ale pro pacienty, o nichž je známo, že mají tyto typy polymorfismu, se doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií ve věku 10 až 17 let nejsou zcela charakterizovány. Malá farmakokinetická studie s rosuvastatinem (podávaném v tabletách) u 18 pediatrických pacientů ukázala, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí u dospělých. Kromě toho výsledky ukazují, že se velká odchylka od proporcionální dávky neočekává.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy účinků na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly v klinických studiích zaznamenány, ale které se vyskytly v pokusech na zvířatech po expozici podobné úrovním klinické expozice, byly následující: Ve studiích toxicity opakované dávky byly pozorovány histopatologické změny jater, které byly pravděpodobně důsledkem farmakologického účinku rosuvastatinu u myší, potkanů a v menší míře spojené s účinky na žlučník u psů, ale ne u opic. Dále byla pozorována testikulární toxicita u opic a psů při vyšších dávkách. Reprodukční toxicita byla zjevná u potkanů a byla charakterizována sníženou velikostí vrhu, sníženou hmotností vrhu a sníženým přežitím mláďat a byla pozorována při toxických dávkách pro matku, kdy byla systémová expozice několikrát vyšší než úroveň terapeutické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Roclarin 5 mg potahované tablety

Jádro:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Krospovidon Magnesium- stearát

Potah: Potahová soustava Opadry II85F220102 žlutá: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000 Mastek

Hlinitý lak chinolinové žluti (E104).

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

Roclarin 10 mg potahované tablety

Jádro:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Krospovidon Magnesium- stearát

Potah: Potahová soustava Opadry II 85F240097 růžová: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000 Mastek

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

Hlinitý lak červeně Allura AC (E129)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Roclarin 20 mg potahované tablety

Jádro:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Krospovidon Magnesium- stearát

Potah: Potahová soustava Opadry II 85F240097 růžová:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000 Mastek

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

Hlinitý lak červeně Allura AC (E129)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Roclarin 40 mg potahované tablety

Jádro:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulóosa Uhličitan vápenatý Krospovidon Magnesium- stearát

Potah: Potahová soustava Opadry I® 85F28751 bílá:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol4000

Mastek

6.2    Inkompatibility

Není relevantní.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Krabička s 3 OPA-Al-PVC/Al blistry po 10 potahovaných tabletách.

Krabička s 6 OPA-Al-PVC/Al blistry po 10 potahovaných tabletách.

Krabička s 9 OPA-Al-PVC/Al blistry po 10 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Antibiotice S.A.

1 Valea Lupului Street 707410 Ia§i, Rumunsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Roclarin 5 mg potahované tablety: 31/207/15-C Roclarin 10 mg potahované tablety: 31/208/15-C Roclarin 20 mg potahované tablety: 31/209/15-C Roclarin 40 mg potahované tablety: 31/210/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.4.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

22.4.2015

17