sp.zn. sukls32596/2013, sukls32598/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivastigmin AMW 4,6 mg/24 h transdermální náplast Rivastigmin AMW 9,5 mg/24 h transdermální náplast

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna transdermální náplast uvolní rivastigminum 4,6 mg za 24 hodin.

Jedna transdermální náplast o velikosti 5,25cm² obsahuje rivastigminum 9 mg.

Jedna transdermální náplast uvolní rivastigminum 9,5 mg za 24 hodin.

Jedna transdermální náplast o velikosti 10,5 cm² obsahuje rivastigminum 18 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

transdermální náplast

4,6 mg / 24 h

Transdermální náplast je tenká matrixová náplast obsahující tři vrstvy. Vnější strana krycí vrstvy je béžová, s hnědým označením "RVS" a "4,6 mg / 24 h".

9,5 mg / 24 h

Transdermální náplast je tenká matrixová náplast obsahující tři vrstvy. Vnější strana krycí vrstvy je béžová, s hnědým označením "RVS", "9,5 mg / 24 h"

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba lehké až středně těžké Alzheimerovy demence.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza má být stanovena v souladu s platnými směrnicemi. Podobně jako jakákoliv léčba začínající u pacientů s demencí, má být léčba rivastigminem zahájena pouze tehdy, pokud je k dispozici pečovatel, který bude léčbu pravidelně podávat a sledovat.

Dávkování

Transdermální	Rychlost uvolňování
náplasti	rivastigminu in vivo za 24 h
Rivastigmin AMW 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Rivastigmin AMW 9,5 mg/24 h	9,5 mg
rivastigmin 13,3 mg/24 h1	13,3 mg

•    Dávky 13,3 mg/24 h není možné tímto léčivým přípravkem dosáhnout. U stavů, při kterých je třeba použít tuto sílu léku, využijte jiné léčivé přípravky obsahující rivastigmin, které mají dostupné transdermální náplasti se silou 13,3 mg/24 h.

Počáteční dávka

Léčba se zahajuje 4,6 mg/24 h.

Udržovací dávka

Po nejméně čtyřech týdnech léčby a pokud je podle názoru ošetřujícího lékaře lék dobře snášen, se má dávka 4,6 mg/24 h zvýšit na 9,5 mg/24h, což je doporučená účinná denní dávka, se kterou se má pokračovat tak dlouho, dokud se u pacienta projevuje její terapeutický přínos.

Zvyšování dávky

9.5    mg/24 h je doporučená denní účinná dávka, se kterou se má pokračovat tak dlouho, dokud se u pacienta projevuje její terapeutický přínos. Pokud je dobře snášena a až po nejméně šesti měsících léčby dávkou 9,5 mg/24 h může ošetřující lékař zvážit zvýšení dávky na 13,3 mg/24h u pacientů, u kterých se prokázalo významné zhoršení kognitivních funkcí (např. pokles MMSE) a/nebo funkční zhoršení (podle hodnocení lékaře) během používání doporučené denní účinné dávky 9,5 mg/24h (viz bod 5.1).

Klinický přínos rivastigminu se má pravidelně přehodnocovat. Má se také zvážit ukončení léčby, když při optimální dávce již nelze prokázat terapeutický účinek.

Léčba se má dočasně přerušit, pokud jsou pozorovány gastrointestinální nežádoucí účinky, dokud tyto nežádoucí účinky neodezní. Léčba pomocí transdermálních náplastí se může opět zahájit stejnou dávkou, pokud léčba nebyla přerušena na více než tři dny. V opačném případě se má léčba znovu zahájit s dávkou 4,6 mg/24 h.

Přechod z tobolek nebo perorálního roztoku na transdermální náplasti

Vzhledem k srovnatelné expozici při perorálně a transdermálně podávaném rivastigminu (viz bod 5.2) lze pacienty léčené tobolkami rivastigminu nebo perorálním roztokem rivastigminu převést na transdermální náplasti s rivastigminem následovně:

•    Pacienta, který perorálně užívá dávku rivastigminu 3 mg/den, lze převést na transdermální náplasti

4.6    mg/24 h.

•    Pacienta, který perorálně užívá dávku rivastigminu 6 mg/den, lze převést na transdermální náplasti

4.6    g/24 h.

•    Pacienta, který stabilně perorálně užívá dobře toleruje dávku rivastigminu 9 mg/den, lze převést na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h. Pokud se perorální dávka rivastigminu 9 mg/den nepodávala stabilně a nebyla dobře snášena, doporučuje se přejít na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

•    Pacienta, který perorálně dostává dávku rivastigminu 12 mg/den, lze převést na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h.

Po přechodu na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h, pokud jsou dobře snášeny po nejméně čtyřech týdnech léčby, se dávka 4,6 mg/24 h má zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná dávka.

První transdermální náplast se doporučuje aplikovat následující den po posledním perorálním podání.

Zvláštní skupiny pacientů

•    Pediatrická populace: Neexistuje relevantní použití rivastigminu u pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence. ¹

Může se u nich vyskytnout více nežádoucích účinků a může být vyšší pravděpodobnost, že ukončí léčbu z důvodu nežádoucích účinků.

•    Porucha funkce jater: Vzhledem ke zvýšené expozici u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, jak bylo pozorováno u perorálních lékových forem, se mají důsledně dodržovat doporučení pro titraci dávky podle individuální snášenlivosti. U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater se může vyskytnout více nežádoucích účinků v závislosti na dávce. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Při titrování dávky u těchto pacientů je třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

•    Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).

Způsob podání

Transdermální náplasti se aplikují jednou denně na čistou, suchou, neochlupenou, neporušenou zdravou kůži v horní nebo dolní části zad, horní části paže nebo hrudníku, v místě, kde nedochází ke tření o přiléhavý oděv. Nedoporučuje se aplikovat transdermální náplast na stehno nebo břicho z důvodu snížené biologické dostupnosti rivastigminu, která byla pozorována po aplikaci transdermální náplasti na tyto části těla.

Transdermální náplast se nesmí aplikovat na zarudlou, podrážděnou nebo poraněnou kůži. Je třeba vyhnout se opakované aplikaci na stejné místo na kůži během 14 dní, aby se minimalizovalo případné riziko podráždění kůže.

Pacienti a pečovatelé musí být poučeni o důležitých pokynech k použití:

•    Náplast z předešlého dne se musí odstranit před nalepením nové náplasti každý den (viz bod 4.9).

•    Náplast se má vyměnit za novou po 24 hodinách. Nalepena smí být vždy jen jedna náplast (viz bod 4.9).

•    Náplast se má pevně přitlačovat dlaní nejméně 30 sekund, dokud její okraje dobře nepřilnou.

•    Pokud náplast odpadne, má se na zbytek dne nalepit nová náplast, která se vymění v obvyklou dobu další den.

•    Náplast lze používat v každodenních situacích, včetně koupele a v horkém počasí.

•    Náplast nesmí být dlouhodobě vystavena jakémukoli zdroji vnějšího tepla (např. silnému slunečnímu záření, saunám, soláriu).

•    Náplast se nesmí rozstříhat na kusy.

4.3    Kontraindikace

Použití tohoto přípravku je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku rivastigmin, na jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí reakce v místě aplikace náplasti s rivastigminem, které nasvědčují na alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Incidence a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách, zvláště při změnách dávky. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, má se opět začít s dávkou 4,6 mg/24 h.

Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby při podávání způsobující předávkování.

Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby při podávání transdermální náplasti s rivastigminem měly za následek závažné nežádoucí účinky; některé případy si vyžádaly hospitalizaci a zřídka vedly k úmrtí (viz bod 4.9). Ve většině případů nesprávného použití léčivého přípravku a chyb při podávání se neodstranila stará transdermální náplast, když se nalepila nová náplast, a současně se použilo více náplasti. Pacienti a jejich pečovatelé musí být poučeni o důležitých pokynech pro použití transdermální náplasti s rivastigminem (viz bod 4.2).

Gastrointestinální poruchy

Poruchy gastrointestinálního traktu, např. nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkou a mohou se vyskytnout na začátku léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Stav pacientů se známkami nebo příznaky dehydratace vyvolanými dlouhotrvajícím zvracením nebo průjmem lze upravit intravenózně podanými tekutinami a snížením dávky nebo ukončením požívání léku, pokud se okamžitě rozpozná a léčí. Dehydratace může mít závažné následky.

Pokles tělesné hmotnosti

U pacientů s Alzheimerovou chorobou může během používání inhibitorů cholinesterázy, včetně rivastigminu, docházet k úbytku tělesné hmotnosti. Během léčby transdermální náplastí s rivastigminem se má sledovat tělesná hmotnost pacienta.

Další nežádoucí účinky

Při předepisování transdermálních náplastí s rivastigminem je nutná opatrnost:

•    u pacientů s dysfůnkcí sinoatriálního uzlu (sick sinus syndrom) nebo poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8),

•    u pacientů s aktivním vředem žaludku nebo dvanáctníku, nebo u pacientů s predispozicí k těmto stavům, protože rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny (viz bod 4.8),

•    u pacientů s predispozicí k retenci moči a epileptickým záchvatům, protože cholinomimetika mohou vyvolat nebo zhoršit tato onemocnění,

•    u pacientů, kteří mají v anamnéze astma nebo obstrukční onemocnění plic.

Kožní reakce v místě aplikace

V    místě aplikace náplasti s rivastigminem se mohou vyskytnout kožní reakce, jejichž intenzita je obvykle slabá až středně silná. Pacienty a pečovatele je třeba náležitě poučit.

Tyto reakce samy o sobě neprokazují senzitizaci. Avšak použití náplasti s rivastigminem může mít za následek alergickou kontaktní dermatitidu.

Podezření na alergickou kontaktní dermatitidu je tehdy, jestliže se reakce v místě aplikace rozšíří mimo plochy pod náplastí, pokud se prokáže intenzivnější místní reakce (např. zvětšující se erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky významně nezmírní do 48 hodin od odstranění náplasti.

V    takových případech musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).

Pacienti, u kterých se vyskytnou reakce v místě aplikace naznačující na alergickou kontaktní dermatitidu vyvolanou náplastí s rivastigminem a kteří nadále potřebují léčbu rivastigminem, mají přejít na perorálně podávaný rivastigmin až po negativním testování na alergii a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti senzitizovaní na rivastigmin ve formě náplasti s rivastigminem nemusí být schopni používat rivastigmin v žádné lékové formě.

Po uvedení na trh se vyskytla vzácná hlášení o pacientech s alergickou dermatitidou (diseminovanou) při podávání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorálně, transdermálně). V takových případech musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).

Další upozornění a opatření

Rivastigmin může exacerbovat nebo indukovat extrapyramidové příznaky.

Po manipulaci s transdermálními náplastmi s rivastigminem je třeba se vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 5.3). Po odstranění náplasti se ruce mají umýt mýdlem a vodou. Při kontaktu s očima nebo při zarudnutí očí po manipulaci s náplastí, je třeba oči okamžitě vypláchnout velkým množstvím vody, a pokud příznaky neustoupí, vyhledat lékařskou pomoc.

Zvláštní skupiny pacientů:

•    U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se může vyskytnout více nežádoucích účinků a může být vyšší pravděpodobnost, že ukončí léčbu z důvodu nežádoucích účinků (viz bod 4.2). U těchto pacientů je nutná opatrná titrace a sledování těchto pacientů pro nežádoucí účinky (např. výrazná nauzea nebo zvracení) Pokud se takové nežádoucí účinky objeví, je třeba zvážit snížení udržovací dávky na 4,6 mg/24h.

•    Porucha funkce jater: U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater se může vyskytnout více nežádoucích účinků. U těchto pacientů je nezbytné důsledně dodržovat doporučení pro titraci dávky podle individuální snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. U těchto pacientů musí být prováděna titrace se zvláštní opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné zvláštní studie interakcí s transdermálními náplastmi s rivastigminem.

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik se doporučuje opatrnost. V případě potřeby se může zvážit případná úprava dávkování nebo dočasné přerušení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům, se rivastigmin nemá podávat současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).

Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale podle dosavadních získaných zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také s dalšími látkami způsobujícími bradykardii (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, digitalisové glykosidy, pilokarpin).

Vzhledem k tomu, že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léky indukujícími torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tj. některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a také může být zapotřebí klinické sledování (EKG).

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi perorálně podaným rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Perorální podání rivastigminu neovlivňuje prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem. Po současném podání digoxinu a perorálního rivastigminu nebyly pozorovány nepříznivé účinky na vedení vzruchů v srdci.

Současné podávání rivastigminu s běžně předepisovanými léky např. antacidy, antiemetiky, antidiabetiky, centrálně působícími antihypertenzivy, blokátory kalciových kanálů, látkami s inotropním účinkem, léky k léčbě anginy pectoris, nesteroidními protizánětlivými léky, estrogeny, analgetiky, benzodiazepiny a antihistaminiky, nedochází ke změně kinetiky rivastigminu nebo zvýšenému riziku výskytu klinicky významných nepříznivých účinků.

Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, metabolické interakce s jinými léky jsou na základě metabolismu rivastagminu nepravděpodobné

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U březích zvířat rivastigmin a/nebo jeho metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u člověka. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.

V    peri/postnatálních studiích u potkanů bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.

Fertilita

U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na fertilitu nebo reprodukční schopnosti (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na fertilitu u člověka nejsou známy.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit nebo narušovat schopnost obsluhovat stroje. Navíc rivastigmin může vyvolat synkopu nebo delirium. Následkem toho má rivastigmin malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ošetřující lékař má proto pravidelně vyhodnocovat schopnost pacientů s demencí léčených rivastigminem nadále řídit nebo obsluhovat složité stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Kožní reakce v místě aplikace (obvykle lehký až středně těžký erytém v místě aplikace) jsou nejčastější nežádoucí účinky pozorované při použití transdermální náplasti s rivastigminem. Další nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální povahy a zahrnují nauzeu a zvracení.

Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou zařazeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a kategorie četností. Kategorie četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V    tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané u 1 670 pacientů s Alzheimerovou demencí léčených v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebema aktivní látkou kontrolovaných klinických studiích s transdermálními náplastmi s rivastigminem během 24-48 týdnů a z údajů po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 1

gastrointestinální krvácení (velmi vzácné); a několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (není známo)

Podráždění kůže

V dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích byly reakce v místě aplikace většinou mírné až středně závažné. Incidence kožních reakcí v místě aplikace vedoucích k přerušení léčby byla < 2,3 % u pacientů léčených transdermální náplastí s rivastigminem. Incidence kožních reakcí v místě aplikace, které vedly k přerušení léčby, byla vyšší u asijské populace s 4,9 % a s 8,4 % u čínské a japonské populace.

Ve dvou 24týdenních dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích byly kožní reakce hodnocené při každé návštěvě pomocí stupnice podráždění kůže. U pacientů léčených transdermální náplastí s rivastigminem bylo podráždění kůže většinou mírné nebo mírně závažné. V těchto studiích bylo závažné u < 2,2 % pacientů a u < 3,7 % pacientů léčených transdermální náplastí s rivastigmin v japonské studii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinkyna adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování.

Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými příznaky, které byly pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.

V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vést ke svalové slabosti, fascikulacím, epileptickým záchvatům a respirační zástavě s možnými fatálními důsledky.

Po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy závratí, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavy zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti. Po uvedení přípravku na trh a vzácně z klinických studií bylo hlášeno předávkování transdermální náplastí s rivastigminem následkem nesprávného použití/chybného dávkování (současná aplikace více náplastí).

Léčba

Protože poločas rivastigminu v plazmě je asi 3,4 hodiny a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy asi 9 hodin, doporučuje se v případě asymptomatického předávkování ihned odstranit všechny transdermální náplasti rivastigminu a neaplikovat další transdermální náplast během následujících 24 hodin. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením se má zvážit podání antiemetik. Podle potřeby se podává symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků.

Při masivním předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka 0,03 mg/kg atropin-sulfátu

podaná intravenózně, další dávky se podají v závislosti na klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, o kterém se předpokládá, že usnadňuje cholinergní přenos zpomalením odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou způsobené deficitem cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů dávka 3 mg podaná perorálně snižuje aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) během první 1,5 hodiny po podání přibližně o 40 %. Aktivita enzymu se vrátí na původní hodnoty asi 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou inhibice acetylcholinesterázy v CSF perorálně podaným rivastigminem závisela na dávce až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v CSF 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených perorálně podaným rivastigminem byla podobná inhibici aktivity acetylcholinesterázy.

Klinické studie u Alzheimerovy demence

Účinnost transdermálních náplastí s rivastigminem u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána v základní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů a v její otevřené prodloužené fázi a v dvojitě zaslepené studii kontrolované komparátorem trvající 48 týdnů.

Klinická studie kontrolovaná placebem trvající 24 týdnů

Pacienti, kteří se zúčastnili placebem kontrolované studie, měli skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10-20. Účinnost byla stanovena prostřednictvím nezávislých, pro jednotlivé oblasti způsobů hodnocení specifických testů, které se prováděly v pravidelných intervalech v průběhu 24 týdnů léčby. Patří k nim ADAS-Cog (Alzheimer 's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, hodnocení kognitivních funkcí založené na výkonu), ADCS-CGIC (Alzheimer' s Disease Cooperative Study - Clinician 's Global Impression of Change, celkové hodnocení pacienta lékařem, které zohledňuje názor pečovatele) a ADCS-ADL (Alzheimer 's Disease Cooperative Study - Aktivity of Daily Living, hodnocení provedené ošetřovatelem, hodnotící činnosti v každodenním životě včetně osobní hygieny, jídla, oblékání, domácích prací, např. nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí, a zapojení se na činnostech souvisejících s financemi). Výsledky tří způsobů hodnocení po 24 týdnech jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

ITT-LOCF populace	Transdermální náplasti s rivastigminem 9,5 mg/24 h N = 251	Tobolky s rivastigminem 12 mg/den N = 256	Placebo N = 282
ADAS-Cog
Průměrná počáteční	(n=248)	(n=253)	(n=281)
hodnota ± SD Průměrná změna po	27,0 ± 10,3	27,9 ± 9,4	28,6 ± 9,9
24 týdnech ± SD	-0,6 ± 6,4	-0,6 ± 6,2	1,0 ± 6,8
Hodnota-p proti placebu	0,005*1	0,003*'
ADCS-CGIC
	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Průměrné skóre ± SD	3,9 ± 1,20	3,9 ± 1,25	4,2 ± 1,26
Hodnota-p proti placebu	0,010*2	0,009*2
ADCS-ADL
Průměrná počáteční	(n=247)	(n=254)	(n=281)
hodnota ± SD Průměrná změna po	50,1 ± 16,3	49,3 ± 15,8	49,2 ± 16,0
24 týdnech ± SD	-0,1 ± 9,1	-0,5 ± 9,5	-2,3 ± 9,4
Hodnota-p proti placebu	0,013*1	0,039*1

* p<0,05 oproti placebu

ITT: úmysl léčit (Intent-To-Treat); LOCF: poslední sledování (Last Observation Carried Forward)

¹    Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariátou. Negativní změny ADAS-Cog poukazují na zlepšení. Pozitivní změny ADCS-ADL poukazují na zlepšení.

²    Na základě testu CMH (van Elterenovho testu) s blokováním země. Skóre ADCS-CGIC <4 poukazují na zlepšení.

Výsledky pacientů s klinicky relevantní odpovědí z klinické studie kontrolované placebem trvající 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky relevantní zlepšení bylo definováno jako zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body, žádné zhoršení ADCS-CGIC a žádné zhoršení ADCS-ADL.

Tabulka 3

	Pacienti s klinicky významnou odpovědí (%)
ITT-LOCF populace	Transdermální	Tobolky s rivastigminem 12 mg/den	Placebo
	náplasti s rivastigminem
	9,5 mg/24 h N = 251	N = 256	N = 282

Zlepšení ADAS-Cog	17,4	19,0	10,5
nejméně o 4 body bez zhoršování ADCS-CGIC a ADCS-ADL Hodnota-p proti placebu	0,037*	0,004*

*p<0,05 proti placebu

Kompartmentové modelování naznačilo, že transdermální náplasti 9,5 mg/24 h vykazují podobnou expozici, jaké se dosáhlo perorální dávkou 12 mg/den.

Studie kontrolovaná aktivním komparátorem trvající 48 týdnů

Pacienti, kteří se zúčastnili klinické studie kontrolované aktivním komparátorem, měli počáteční výchozí skóre MMSE10-24. Klinická studie byla určena ke srovnání účinnosti transdermální náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermální náplasti 9,5 mg/24 h během 48týdenní fáze dvojitě zaslepené léčby u pacientů s Alzheimerovou chorobou, u kterých se prokázalo funkční a kognitivní zhoršení po 24-48 týdnech počáteční fáze otevřené léčby transdermální náplastí při udržovací dávce 9,5 mg/24 h. Funkční zhoršení bylo hodnoceno zkoušejícím a zhoršení kognitivních funkcí bylo definováno jako pokles skóre MMSE o > 2 body oproti předchozí návštěvě nebo pokles > 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena prostřednictvím ADAS-Cog (Alzheimer 's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, hodnocení kognitivních funkcí založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer' s Disease Cooperative Study - Instrumental Aktivity of Daily Living), což je hodnocení praktických činností, ke kterým patří správa financí, příprava jídla, nakupování, schopnost orientovat se v prostředí, schopnost být ponechán bez dozoru. Výsledky obou způsobů hodnocení během 48 týdnů jsou shrnuty v tabulce 4

Tabulka 4:

Populace/Návštěva		rivastigmin 15 cm2 N = 265	rivastigmin 10 cm2 N = 271	rivastigmin 15 cm2		rivastigmin 10 cm2
		n Průměr	n Průměr	DLSM	95% IS	p-hodnota
ADAS-Cog
LOCF	počáteční hodnota	264 34,4	268 34,9
DZ-48. týden	Hodnota	264 38,5	268 39,7
	Změna	264 4,1	268 4,9	-0,8	(2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Počáteční hodnota	265 27,5	271 25,8
48. týden	Hodnota	265 23,1	271 19,6
	Změna	265 -4,4	271 -6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*

IS - interval spolehlivosti.

DLSM - rozdíl metodou nejmenších čtverců.

LOCF - poslední sledování (Last Observation Carried Forward).

Skóre ADAS-Cog: Negativní rozdíl DLSM ukazuje větší zlepšení u rivastigminu 15 cm² v porovnání s

rivastigminem 10 cm².

Skóre ADCS-IADL: Pozitivní rozdíl DLSM ukazuje větší zlepšení u rivastigminu 15 cm² v porovnání s rivastigminem 10 cm².

N je počet pacientů s výchozím hodnocením (poslední hodnocení v počáteční otevřené fáze) a nejméně s 1 hodnocením po výchozím hodnocení (pro LOCF).

DLSM, 95% IS a hodnota-p jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza kovariance) upraveném podle země a výchozího skóre ADAS-Cog.

* p <0,05

Zdroj: Klinická studie D2340 - tabulka 11-6 a tabulka 11-7_

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce rivastigminu z transdermálních náplastí je pomalá. Detekovatelné plazmatické koncentrace se po první dávce pozorují se zpožděním 0,5-1 hodiny. C_max je dosaženo po 10-16 hodinách. Po dosažení maxima plazmatické koncentrace pomalu klesají během zbytku 24hodinového období aplikace. Při opakovaném podávání (jako v rovnovážném stavu), když se předcházející transdermální náplast nahradí novou, plazmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají, v průměru asi 40 minut, dokud absorpce z nové aplikované transdermální náplasti není rychlejší než eliminace, a plazmatické hladiny nezačnou znovu stoupat, aby dosáhly nového maxima přibližně po 8 hodinách. V rovnovážném stavu minimální hladiny dosahují přibližně 50 % maximálních hladin, na rozdíl od perorálního podání, při kterém koncentrace mezi dávkami klesnou prakticky na nulu. Ačkoli méně výrazně než při perorální lékové formě, expozice rivastigminu (C_max a AUC) vzrůstá více než proporciálně, a to 2,6násobně při zvýšení dávky ze 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 ha 4,9násobně při zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuace (FI), míra poměrného rozdílu mezi maximální a minimální koncentraci ((C_max-C_min)/C_avg), byla 0,58 při transdermální náplasti s rivastigminem 4,6 mg/24 h, 0,77 při transdermální náplasti s rivastigminem 9,5 mg/24 h a 0,72 při transdermální náplasti s rivastigminem 13,3 mg/24 h, čímž se prokázalo mnohem menší kolísání mezi minimální a maximální koncentrací než při perorální lékové formě (FI = 3,96 (6 mg/den) a 4,15 (12 mg/den)).

Dávku rivastigminu, která se uvolní z transdermální náplasti během 24 hodin (mg/24 h), nelze přímo porovnat s množstvím (mg) rivastigminu, které obsahuje tobolka, pokud jde o plazmatické koncentrace dosažené během 24 hodin.

Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů rivastigminu při jednorázovém podání (normalizovaná na dávku/kg tělesné hmotnosti) byla 43 % (Cmax) a 49 % (AUC0-24h) po transdermálním podání oproti 74 % a 103 % po perorální lékové formě. Variabilita mezi pacienty ve studii rovnovážného stavu u Alzheimerovy demence byla nanejvýš 45 % (Cmax) a 43 % (AUC0-24h) po použití transdermální náplasti a 71 % a 73 % po podání perorální lékové formy.

U pacientů s Alzheimerovou demencí byl pozorován vztah mezi expozicí léčivé látky v rovnovážném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Koncentrace rivastigminu v rovnovážném stavu byly u pacientů s tělesnou hmotností 35 kg dvojnásobné oproti pacientům s tělesnou hmotností 65 kg, kdežto u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg byly koncentrace přibližně poloviční. Vliv tělesné hmotnosti na expozici léčivé látky naznačuje, že je třeba během titrování léku věnovat zvláštní pozornost pacientům s velmi nízkou tělesnou hmotností (viz bod 4.4).

Expozice (AUC^) rivastigminu (a metabolitu NAP266-90) byla nejvyšší, když se transdermální

náplast aplikovala v horní části zad, na hrudník nebo horní část paže, a přibližně o 20-30 % nižší při aplikaci na břicho nebo stehno.

V plazmě pacientů s Alzheimerovou chorobou nedocházelo k významné akumulaci rivastigminu nebo metabolitu NAP226-90, kromě toho, že plazmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí než první den.

Distribuce

Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny plazmy (přibližně 40 %). Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem je v rozmezí 1,8-2,7 l / kg.

Biotransformace

Rivastigmin se rychle a ve velkém rozsahu metabolizuje s plazmatickým poločasem eliminace přibližně 3,4 hodiny po odstranění náplasti. Eliminace byla omezena rychlostí absorpce (flip-flop kinetika), což vysvětluje delší t/₂ po použití transdermální náplasti (3,4 h) ve srovnání s perorálním nebo nitrožilním podáním (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro vykazuje tento metabolit minimální inhibici acetylcholinesterázy (< 10 %).

Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito isoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 nebo CYP2B6. Na základě výsledků studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární, saturační farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů.

Poměr AUCo, metabolitu a původní látky byl asi 0,7 po podání transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což naznačuje, že po dermální aplikaci je metabolizace mnohem slabší ve srovnání s perorálním podáním. Po aplikaci transdermální náplasti se tvoří méně NAP226-90, pravděpodobně proto, že na rozdíl od perorálního podání nedochází k presystémové metabolizaci (při prvním průchodu játry).

Eliminace

Stopová množství nezměněného rivastigminu se nacházejí v moči; vylučování metabolitů ledvinami je hlavní cestu eliminace po použití transdermální náplasti. Po perorálním podání ¹⁴C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (> 90%) v průběhu 24 hodin. Méně než 1 % podané dávky se vylučuje stolicí.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23 % u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po podání rivastigminu ve formě perorálních tobolek až do dávky 12 mg/den.

Starší lidé

Věk nemá vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených transdermální náplastí s rivastigminem.

Porucha funkce jater

Neprovádělo se klinické hodnocení s transdermálními náplastmi s rivastigminem u osob s poruchou funkce jater. Po perorálním podání byla C_max rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC rivastigminu více než dvojnásobná u osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými osobami.

Po jedné 3mg nebo 6mg perorální dávce je průměrná perorální clearance rivastigminu přibližně o 46-63 % nižší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (n = 10, Child-Pugh 5-12, biopticky prokázáno) než u zdravých jedinců (n = 10).

Porucha funkce ledvin

Neprovádělo se klinické hodnocení s transdermálními náplastmi s rivastigminem u osob s poruchou funkce ledvin. Na základě populační analýzy clearance kreatininu neprokázala žádný zřetelný vliv na ustálenou koncentraci rivastigminu nebo jeho metabolitu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie hodnotící toxicitu po opakovaném perorálním a lokálním podání myším, potkanům, králíkům, psům a miniprasatům odhalily pouze účinky související s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Perorální a lokální podání v studiích na zvířatech bylo omezeno senzitivitou použitých zvířecích modelů.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně s výjimkou testu chromozomové aberace v lidských periferních lymfocytech v dávce 10⁴krát vyšší, než je předpokládaná klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál.

Ve studiích na myších při perorálním a topickém podání a ve studii na potkanech při perorálním podávání maximální tolerované dávky se neprokázala žádná kancerogenita. Expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla přibližně stejná, jako je expozice u člověka při nejvyšších dávkách tobolek a transdermálních náplastí s rivastigminem.

U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Sledování perorálního podání březím samicím potkanů a králíků neprokázaly teratogenní potenciál rivastigminu. Ve studiích s perorálním podáním u samců a samic potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na fertilitu nebo reprodukční schopnosti u rodičovské generace nebo u potomstva. Specifické dermální studie u březích zvířat nebyly provedeny.

Transdermální náplasti s rivastigminem nebyly fototoxické a jsou považovány za nesenzitizující. V některých dalších studiích dermální toxicity byl pozorován slabý dráždivý účinek na kůži laboratorních zvířat, včetně kontrolních zvířat. To může to naznačovat riziko transdermálních náplastí s rivastigminem k vyvolání slabého erytému u pacientů.

Ve studiích na králících se zjistilo, že rivastigmin mírně dráždil oči/sliznici. Proto se má pacient/pečovatel vyhnout kontaktu s očima po manipulaci s náplastí (viz bod 4.4).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Lakovaná pegoterátová fólie Adhezivní matrice léčivého přípravku I: akrylátový polymer I

amonio-methakrylátový kopolymer (typ B)

Adhezivní matrice léčivého přípravku II: akrylátový polymer II:

Odnímatelná folie: silikonizovaná pegoterátová fólie

Potiskovací inkoust: hnědý inkoust

6.2    Inkompatibility

K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi transdermální náplasti nemají být v oblasti kůže, kde je přípravek aplikován, použity žádné krémy, pleťová mléka nebo zásypy.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte transdermální náplast v sáčku do použití.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Dětský bezpečnostní sáček je vyroben z vícevrstvého materiálu složeného z papíru / orientovaného polyamidu / hliníku / polyakrylonitrilu. Jeden sáček obsahuje jednu transdermální náplast.

Sáčky jsou zabaleny do papírové krabičky.

Dostupná balení obsahují 7, 30, 60 nebo 90 sáčků.

Na trh nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použité transdermální náplasti je třeba složit napůl adhezivní stranou dovnitř, vložit do původního sáčku a zlikvidovat bezpečně a mimo dohled a dosah dětí. Veškeré použité nebo nepoužité transdermální náplasti je třeba zlikvidovat v souladu s místními požadavky nebo vrátit do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI"

AMW GmbH Birkerfeld 11,

83627 Warngau Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rivastigmin AMW 4,6 mg/24 h: 06/552/15-C Rivastigmin AMW 9,5 mg/24 h: 06/553/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.12.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU 22.12.2015

1

   Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se má postupovat zvlášť opatrně při titrování nad doporučenou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (viz bod 4.4).