Sp.zn. sukls113566/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ribavirin Aurobindo 200 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ    SLOŽENÍ"

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tableta.

Světle růžové, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým ‘F’ na jedné a ‘10’ na druhé straně. Velikost je 13,1 mm x 6,1 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutickéindikace

Ribavirin Aurobindo je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, s výjimkou peginterferonu alfa-2a a peginterferonu alfa-2b, k léčbě chronické hepatitidy C.

4.2 Dávkování a způsobpodání

Léčba má být zahájena a monitorována lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C.

Viz také Souhrn údajů u přípravku (SmPC) dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Ribavirin Aurobindo k léčbě hepatititdy C.

Způsob podání

Ribavirin Aurobindo potahované tablety se podávají perorálně ve dvou dílčích dávkách s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny.

Dávkování Doporučená dávka

Tabulka 1 Doporučené dávkování přípravku Ribavirin Aurobindo v závislosti na léčivém přípravku použitém v kombinaci
Léčivý přípravek použitý v kombinaci	Denní dávka přípravku Ribavirin Aurobindo	Počet 200 mg tablet
Přímo účinkující antivirové přípravky (DAA)	<75kg=1000 mg =>75 kg = 1200 mg	5    x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6    x 200 mg (3 ráno, 3 večer)

Délka léčby

Délka léčby závisí na léčivých přípravcích, které jsou použity v kombinaci a může být také závislá na rozdílnosti pacientů nebo charakteristice virů, včetně genotypu, na předchozí léčbě, odpovědi na léčbu.

Viz SmPC léčivého přípravku, který se použije v kombinaci s přípravkem Ribavirin Aurobindo. Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Změna dávky přípravku Ribavirin Aurobindo závisí na léčivých přípravcích, se kterými se podává v kombinaci.

Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které by mohly souviset s ribavirinem, je třeba dávku ribavirinu upravit, nebo léčbu přerušit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo snížení jejich závažnosti.

Tabulka 2 poskytuje doporučení pro úpravu dávky a přerušení léčby založené na koncentraci hemoglobinu a stavu srdečních funkcí pacienta.

Tabulka 2 Návod k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie
Laboratorní hodnoty	Snížení dávky přípravku Ribavirin Aurobindo na [1] pokud:	Ukončit podávání přípravku Ribavirin Aurobindo pokud:
Hemoglobin u pacientů bez srdečního onemocnění	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hemoglobin: pacienti s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce	pokles hemoglobinu o 2g/dl a více během kteréhokoli 4týdenního intervalu v průběhu léčby (trvalé snížení dávky)	<12 g/dl přes to, že byla po 4 týdny podávána snížená dávka přípravku

[1] Pacientům, kterým je podávána dávka 1000 mg (<75kg) nebo 1200 mg (>75mg), má být dávka přípravku Ribavirin Aurobindo snížena na 600 mg/den (podání jedné 200 mg tablety ráno a dvou 200 mg tablet večer). Dojde-li k ústupu změn, přípravek Ribavirin Aurobindo může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k vyššímu dávkování se však nedoporučuje.

Další informace o úpravě dávkování a/nebo o ukončení léčby interferonem alfa v případě výskytu závažných nežádoucích účinků souvisejících s těmito přípravky je možné nalézt v SmPC těchto přípravků.

Zvláštní skupiny _pacientů

Podávání přípravku při poruše funkce ledvin:

Doporučené režimy dávkování (upravené na tělesnou hmotnost 75 kg) ribavirinu vedou k významnému zvýšení plazmatických koncentrací ribavirinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Celková denní dávka přípravku Ribavirin Aurobindo má být snížena u pacientů s clearance kreatininu nižší nebo rovnou 50 ml/min, jak je uvedeno v tabulce 3 (viz rovněž bod 5.2).

Tabulka 3 Úprava dávkování u poruchy funkce ledvin
Clearance kreatininu	Dávka přípravku Ribavirin Aurobindo (denně)
30 až 50 ml/min	Střídání dávky 200 mg a 400 mg obden

Méně než 30 ml/min	200 mg denně
Hemodialýza	200 mg denně

Léčba má být zahájena (nebo se v ní pokračuje, pokud se porucha funkce ledvin rozvine v průběhu léčby) s extrémní opatrností v průběhu celé léčby je nutné intenzivní sledování koncentrací hemoglobinu, přičemž mohou být nutné odpovídající úpravy (viz bod 4.4).

Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality, ribavirin je třeba vysadit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo do snížení jejich intenzity. Pokud intolerance přetrvává po opakovaném zahájení léčby ribavirinem, léčba má být ukončena. Údaje týkající se pediatrických subjektů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.

Podávání přípravku při poruše funkce jater:

Farmakokinetiké vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u pacientů s poruchouu funkce jater není úprava dávkování ribavirinu nutná.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let:

Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání ribavirinu musí být, stejně jako u mladších pacientů, vyšetřena funkce ledvin.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let:

Léčba ribavirinem u dětí a dospívajících (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s dalšími léčivými přípravky k léčbě hepatitidy C. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (6-18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. U dětí je třeba poměr přínosů a rizik hodnotit případ od případu (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Ribavirin Aurobindo je kontraindikován v následujících případech:

-    Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

-    Těhotenství (viz bod 4.4). Léčba ribavirinem nesmí být podán pokud výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby není prokazatelně negativní.

-    Kojení (viz bod 4.6),

-    anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilního nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících

-    Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anémie).

Kontraindikace dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s ribavirinem viz rovněž příslušná SmPC těchto přípravků.

4.4 Zvláštníupozornění a opatření pro použití

Přípravek Ribavirin Aurobindo nesmí být použit samostatně.

Kombinovaná léčba ribavirinu s (peg)interferonem alfa

Vyskytuje se několik závažných nežádoucích účinků souvisejících s kombinovanou léčbou ribavirinem s (peg)interferonem alfa. Tyto zahrnují:

-    Závažné psychiatrické účinky a účinky ovlivňující centrální nervový systém (jako je deprese, sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy a agresivní chování, atd.)

-    Závažné poruchy zraku

-    Poruchy zubů a periodontu

-    Inhibice růstu u dětí a dospívajících, která u některých pacientů může být nevratná

Další podrobné informace o doporučeném sledování a a postupech v případě výskytu těchto nežádoucích účinků naleznete před zahájením léčby v souhrnu údajů o přípravku (peg) interferonu alfa.

Teratogenní riziko: viz bod 4.6

Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka podrobně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže „Laboratorní testy“.

Karcinogenita:

Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální karcinogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a kardiovaskulární systém:

Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo pozorováno až u 15 % pacientů léčených po dobu 48 týdnů ribavirinem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání ribavirinu v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod <10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná ribavirinem vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího.

Pacientům s onemocněním srdce musí být proto ribavirin podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména pacienti s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo pacienti s předcházející nebo současnou arytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Srdeční arytmie (zejména supraventrikulární) obvykle reagují na konvenční léčbu, ale mohou si vyžádat přerušení léčby.

V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem ribavirinem s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Akutní hypersenzitivita:

Pokud se při podávání ribavirinu objeví příznaky akutní hypersenzitivity (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Přechodné vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Funkce jater:

U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby ribavirinem v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přerušit. Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání ribavirinu přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U pacientů s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Proto se u těchto pacientů doporučuje úprava dávky ribavirinu (viz body 4.2 a 5.2).

Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě sledovat hladinu hemoglobinu a provést nápravná opatření (viz bod 4.2).

Transplantace: Bezpečnost a účinnost léčby peginterferonem alfa-2a s ribavirinem nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití peginterferonu alfa-2a samotného nebo v kombinaci s ribavirinembyly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání ribavirinu a dalších léčivých přípravků. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni ribavirinem v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu trombocytůa léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinem ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současné podávání přípravku ribavirinema didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání ribavirinu a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

Laboratorní testy:

Před zahájením léčby musí být u všech pacientů provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovení počtu trombocytů, koncentrace minerálů, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčbyribavirinem jsou:

Hemoglobin: > 12 g/dl (ženy); > 13 g/dl (muži)

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/pl. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Laboratorní testy mají být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické potřeby.

Ženy ve fertilním věku:

Ženám léčeným ribavirinem musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem.

Ribavirin může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto mají být predisponovaní pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na její rozvoj..

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné.

Dlouhý poločas ribavirinu způsobuje, že jakýkoli potenciál interakcí může přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu) .

Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy minimální.

Antacida:

Současné podávání s antacidy obsahujícícmi hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600mg ribavirinu; AUC_tf byla snížena o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti ve studii bylo podmíněno zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tato interakce není považována za klinicky relevantní.

Analoga nukleosidů:

In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání ribavirinu se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie v plazmě. U nemocných léčených současně ribavirinem a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy.

Didanozin (ddl):

Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivnímu metabolitu (dideoxyadenosin 5 - trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktátemie/laktátové acidózy.

Azathioprin:

Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirinu ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosinmonofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem. Z tohoto důvodu nemá být ribavirinpodáván současně s azathioprinem. podáván přípravek ribavirinem společně speginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kdy prospěch z podání ribavirinu současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné sledování hematologických parametrů z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4).

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly u 47 nemocných současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Intervaly spolehlivosti však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs).

Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanoven kombinovany režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Preklinické údaje:

U všech zvířecích druhů kterých byly provedeny vhodné studie, byl prokázán významný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách podstatně nižších než jsou doporučené dávky pro lidi. Byly popsány malformace lebky, patra, oka, čelisti, končetin, kostry a gastrointestinálního traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti teratogenních účinků. Přežíií plodů a mláďat se snížilo .

Pacientky:

Ribavirin nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba ribavirinem smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat,proto je naprosto nezbytné, aby žena ve fertilním věku používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení účinnou antikoncepci a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Pacienti a jejich partnerky :

Partnerky mužů léčených ribavirinem nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu Ve studiích na zvířatech způsobil ribavirin změny spermií již při nižších dávkách, než jsou klinické dávky. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto musí být pacienti nebo jejich partnerkyve fertilním věku poučeni o nutnosti používání účinné antikoncepce v průběhu léčby ribavirinem a ještě dalších 7 měsíců po jejím ukončení. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerky jsou již těhotné, musí být poučeni o nutnosti používat kondom, aby se minimalizovala možnost přenosu ribavirinu na partnerku.

Kojení:

Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k možnosti vzniku nežádoucích účinků ukojenců, je třeba před zahájením léčby kojení ukončit

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ribavirin Aurobindo nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa nebo interferon alfa použitý v kombinaci s ribavirinem však tento vliv mít může. Viz rovněž SmPC dalších přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Ribavirin Aurobindo.

4.8    Nežádoucí účinky

Charakteristickou bezpečnostní komplikací při podávání ribavirinu je hemolytická anémie vyskytující se v průběhu prvních týdnů terapie. Hemolytická anémie spojená s léčbou ribavirinem může mít za následek zhoršení srdeční funkce a/nebo zhoršení již existujícího srdečního onemocnění. U některých pacientů bylo také pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a bilirubinu spojené s hemodialýzou (viz níže a bod 4.4).

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou hlášeny z klinických studií a/nebo jsou to nežádoucí účinky ze spontánních hlášení získaných primárně při léčbě přípravkem ribavirinem používaným v kombinaci s interferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2a.

Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Viz také SmPC léčivých přípravků, které jsou používány v kombinaci s přípravkem ribavirinem, kde lze nalézt nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků.

Chronická hepatitida C

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem ribavirinem 6 % resp.7 % při délce léčby 48 týdnů a 12 % resp.13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem ribavirinem vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než 48 týdnů (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni.

V    další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem trombocytů dosahujícím jen 50 000/mm³ léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly

anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu <10g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm³), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 mm³) (viz bod 4.4).

Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčenýchpeginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocnýchinfikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem ribavirinem a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u > 1 % až do < 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emočnílabilita, apatie, tinnitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutníhopočtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po

snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní.V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk < 200 buněk/pl (viz SmPC přípravku peginterferon alfa-2a).

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kteří byli léčeniribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené při léčbě ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a u pacientů s HCV
Třídy orgánových systémuů	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
Infekce a infestace		Infekce horních cest dýchacích, bronchitida, ústní kandidóza, herpes simplex	Infekce dolních cest dýchacích, pneumonie, infekce močových cest, kožní infekce	Endokarditida, otitis externa
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie, neutrope nie	Trombocytopen ie, lymfadenopatie		Pancytopenie	Aplastická anémie	aplazie červené krevní řady
Poruchy imunitního systému			Sarkoidóza, tyroiditida	Anafylaxe, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida	Idiopatická nebo trombotick á trombocyto -penická purpura	Rejekce transplantov aných jater nebo ledvin,, Vogt- Koyanagi- Harada syndrom
Endokrinní poruchy		Hypotyreóza hypertyreóza	Diabetes mellitus
Poruchy metabolismu	Anorexie		Dehydratace

a výživy
Psychiatrické poruchy	Deprese, insomnie	Poruchy nálady, emoční poruchy, úzkost, agrese, nervozita, pokles libida	Sebevražedné myšlenky, halucinace, hněv	Sebevražda, psychotické poruchy		Mánie, bipolární porucha, myšlenky na vraždu
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentr ace	Poruchy paměti, synkopa, slabost, migréna, hypestezie, hyperestezie, parestezie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence	Periferní neuropatie	Kóma, křeče, paréza n. facialis	Cerebrální ischemie
Poruchy oka		Rozmazané vidění, bolest oka, zánět oka, xeroftalmie	Retinální krvácení	Optická neuropatie, edém papil, retinální vaskulární poruchy, retinopatie, vřed rohovky	Ztráta zraku	Serózní odchlípení sítnice
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, bolest uší, tinitus	Ztráta sluchu
Srdeční poruchy		Tachykardie, palpitace, periferní edém		Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, angina pectoris, supraventrikulá rní tachykardie, arytmie, fibrilace síní, perikarditida

Cévní poruchy		Návaly horka, hypotenze	Hypertenze	Cerebrální krvácení, vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost, kašel	Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, sinusová kongesce, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku	Sípání	Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie
Gastrointesti-nální poruchy	Průjem, nauzea, bolest břicha	Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech	Gastrointesti-nální krvácení, zánět rtu, gingivitida	Peptický vřed, pankreatitida		Ischemická kolitida, ulcerózní kolitida, pigmentace jazyka
Poruchy jater a žlučových cest			Porucha funkce jater	Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, dermatiti da, pruritus, suchá kůže	Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení			Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonům syndrom, angioedém, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie	Bolesti zad, artritida, svalová slabost, bolest kostí, bolest šíje, muskuloskeletál ní bolest, svalové křeče		Myozitida		Rhabdomyo lýza
Poruchy ledvin a močových cest						Selhání ledvin, nefrotický syndrom
Poruchy reprodukčníh o systému a prsu		Impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, ztuhlost, bolest, astenie, únava, reakce v	Bolesti na hrudi, příznaky podobné chřipce, malátnost, letargie, návaly

	místě vpichu, podrážděno st	horka, žízeň
Vyšetření		Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace				Předávkování léčivem

* Nežádoucí účinky zjištěnéz postmarketingového sledování

Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2).

Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku ribavirinem se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby.

Hemolýza, způsobená toxicitou ribavirinu, limituje jeho terapeutické podávání. Snížení hladin hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 19 % nemocných léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a.u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem ribavirinem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku ribavirinem v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (I. stupeň dle WHO). Laboratorní změny hodnocené II. stupněm podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 % pacientů), a v počtu trombocytů (2 % pacientů). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x10⁹/l) a těžká (ANC:

<0,5x10⁹/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem ribavirinem 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby. V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny).

Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV

Hematologická toxicita - neutropenie, trombocytopenie a anemie - se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm³ byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles trombocytů pod hranici 50 000 trombocytů/mm³ byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anemie (hemoglobin <10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Srobárova 48,

100 41 Praha 10,

webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování ribavirinem. U osob, kterým byly podávány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcemie a hypomagnesemie. V mnoha z těchto případů byl ribavirinu podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamickévlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy ATC kód: J05AB04.

Mechanismus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin působí proti viru HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 ^g peginterferonu alfa-2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Ribavirin nemá u pacientů léčených v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ribavirin v kombinaci s DAA

Podrobné klinické údaje týkající se přímých antivirotik používaných v kombinaci - viz příslušná SmPC těchto přípravků. V tomto SmPC je podrobně popsáno pouze použití ribavirinu v kombinaci s interferonem.

Výsledky klinických studií u dosud nepříznivé pacientů

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 ^g jednou týdně) a přípravkem ribavirinem (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku ribavirinem byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV jsou uvedeny v tabulkách 5, 6. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBASAMPLICOR™ HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 5 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou i bez cirhózy)
		Studie NV15801
		Ribavirin 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Ribavirin 1,000/1,200 mg & Interferon alfa-2b 3 MIU
		(N=453) 48 týdnů	(N=444) 48 týdnů
Odpověď na konci léčby		69%	52%
Celková setrvalá odpověď		54%*	45%*

*95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2b ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, je shrnuta v tabulce 6.

Tabulka 6 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací přípravku ribavirinem a peginterferonu alfa-2a
				Studie NV15801
					Ribavirin10 00/1200 mg &PEG-IFN alfa-2a 180 Pg 48 týdnů	Ribavirin10 00/1200 mg &Interferon alfa-2b 3 MIU 48 týdnů
Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož					45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182)	36% (103/285) 44 % (41/94) 33% (62/189)
Genotyp 2/3 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož					71 % (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103)	61% (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93)
Genotyp 4					77 % (10/13)	45 % (5/11)

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a

V klinické studii byla porovnávána terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně s účinností interferonu alfa-2a v kombinaci s perorálně podaným ribavirinem; do studie byli zařazeni pacientis dosud neléčeným onemocněním a pacientis relapsemonemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověřenou virologicky, biochemicky a histologicky. V intervalu šesti měsíců po ukončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologického nálezu.

Pacienti, kteří byli léčeni pro relaps onemocnění (M23136; N=99), statisticky významně častěji -desetinásobně (od 4 % do 43 %; p < 0,01) dosahovali setrvalé virologické abiochemické odpovědi.. Kombinovaná léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Výskyt setrvalé odpovědi na léčbu u pacientů s HCV genotypem 1 a HCV genotypem non-1 byl 28% oproti 0% resp. 58% oproti 8% ve skupině s kombinovanou léčbou oproti skupině s monoterapií interferonem. Kombinovaná léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší publikované studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p < 0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).

5.2 Farmakokinetickévlastnosti

Ribavirin se rychle vstřebává po perorálním podání jednorázové dávky ribavirinu (střední hodnota t_max = 1-2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce ribavirinu se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry.

Podání jednorázovýchdávek ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUCtf. Průměrnázjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednorázovédávky 600 mg ribavirinu kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem po podání ribavirinuje přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky ribavirinuvykazuje velkou interindividuální i intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita < 25 % pro hodnoty AUC i C_max), což může být důsledkem výrazného metabolismu při prvním průchodu játry a přestupu látkydo cirkulace a mimo ni..

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v erytrocytech.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové.

Ribavirin a oba jeho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - j sou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při

podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po přerušenípodávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv stravy:

Biologická dostupnost jednorázové perorální dávky 600 mg ribavirinu se zvýšila po podání s jídlem s vysokým obsahem tuků. Parametry expozice ribavirinu - ÁUC(₀-i92 hod) a C_max se zvyšují o 42 %, resp.

66 %, jestliže je ribavirinpodán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý.K dosažení optimálních plazmatických koncentrací ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin:

Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně těžkounebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg ribavirinu, byla zjištěna o 20 až 30 % vyšší plazmatická expozice ribavirinu(AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byly podávány standardní dávka ribavirinu. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg ribavirinu, představovala průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně o 20 % nižší ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mgribavirinu. Ribavirinuje zplazmyodstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze hemodialýzou významné množství ribavirinu z těla odstranit efektivně.Zvýšený výskyt nežádoucích účinků byl zaznamenány u pacientů se středně těžkoua těžkouporuchou funkceledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii.

Na základě farmakokinetického modelování a simulace se u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Očekává se, že tato úprava dávek povede k plazmatickým expozicím ribavirinu srovnatelným s hladinami dosaženými u pacientů s normální funkcí ledvin léčených standardními dávkami ribavirinu. Většina doporučených dávek byla odvozena na základě farmakokinetických modelů a simulace a nebyla hodnocena v klinických studiích.

Funkce jater:

Farmakokinetika ribavirinupo podání jednorázové dávky pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) je podobnájako u zdravých kontrolních j edinců.

Použití u pacientů starších 65 let:

U starších pacientůnebyly provedeny žádné specifickéfarmakokinetické studie.Avšak v publikované populačnífarmakokinetické studii, nebyl věk klíčovým faktorem v kinetice ribavirinu, rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let:

Viz SmPC léčivých přípravků, které jsou indikovány v kombinaci s přípravkem ribavirinu u této populace.

U pacientů mladších 18 let nebyly s ribavirinem provedeny žádné farmakokinetické analýzy.

Populační farmakokinetika:

Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích.Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly tělesná hmotnost a rasa, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h při tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

Přenos do ejakulátu:

Byl zkoumánpřenos ribavirinu do ejakulátu. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jepřibližně dvakrát vyšší ve srovnání se sérem. Odhaduje se, žepo pohlavnímstyku s pacientem léčeným ribavirinem je systémová expozice ribavirinu u partnerky extrémně nízká ve srovnání s terapeutickoukoncentrací ribavirinu.

5.3    PředkHnkkéúdajevztahujírí se k bezpečnosti

U všech zvířecích druhů, u kterých byly provedeny vhodné studie, byl prokázán jednoznačný embryotoxický a/nebo teratogenní účinek ribavirinu a to již při dávkách podstatně nižších než jsou doporučené dávky pro člověka.Malformace byly pozoroványna lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, kostřea na gastrointestinálním traktu. Výskyt a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly s velikostí dávky.Přežívání plodů a potomstvaje sniženo.

Studie na zvířatech (včetně studií provedených na psech a opicích) prokázaly, že hlavním místem, kde se projevuje toxicita ribavirinu je erytrocyt. K rozvoji anémie dochází krátcepo zahájení podávání ribavirinu, po ukončení léčby dochází však k jejímu rychlému ústupu.Hypoplastická anémie byla zaznamenán pouze u potkanů při podávání vysokých dávek (160 mg/kg/den) v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byl při opakovaném podávání zaznamenán úbytek lymfoidní tkáně v thymu a/nebo úbytek lymfoidní tkáně v oblastech na thymu závislých - ve slezině (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá pulpa) a v mezenterických lymfatických uzlinách. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k rozšíření krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Účinek ribavirinu na varlata a sperma myší se při opakovaném podávání ribavirinu projevil ve formě abnormalit ve spermatu již při použití dávek nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Genotoxické studie prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivituRibavirin vykazoval aktivitu v transformačním testuin vitro .Genotoxicita byla pozorována také in vivo u myší v mikronukleovém testu.Dominantní test letality byl u potkanů negativní, což ukazuje, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet.Ribavirin je potencionálním kancerogenem člověka.

Současné podávání kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nevedlo u opic k rozvoji předpokládané toxicity.Hlavní změnou, která léčbu provázela, byl rozvoj reverzibilní mírné až středně těžké anémie, ta byla závažnější než při samostatném podávání jednotlivých přípravků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznampomocnýchlátek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typA) povidon K30

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potahová vrstva: hypromelóza 2910/15 (E464) oxid titaničitý (E171) triacetin (E1518) červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) ethylcelulóza (E462)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Dobapoužitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštníopatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druhobalu aobsahbalení

Ribavirin Aurobindo potahované tablety jsouk dispozici v průhledném PVC/Al blistru a v HDPE lahvičce s polypropylenovým uzávěrem

Velikost balení:

Blistr: 14, 20, 28, 42, 56, 84, 112, 140 a 168 potahovaných tablet.

HDPE lahvička:28, 42, 56, 112, 168 a 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI

Aurobindo Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta

8. REGISTRAČNÍČÍSLO(A) 42/158/15-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.7.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.10.2015