sp.zn. sukls216774/2012, sukls216790/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU REMESTYP 0,2 REMESTYP 1,0 injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Remestyp 0,2:

Jedna ampulka se 2 ml roztoku obsahuje terlipressinum 0,2 mg ve formě terlipressini acetas.

Remestyp 1,0:

Jedna ampulka s 10 ml roztoku obsahuje terlipressinum 1,0 mg ve formě terlipressini acetas. Koncentrace roztoku je 0,1 mg terlipressinum v 1ml.

Pomocné látky:

1 ml přípravku obsahuje 3,65 mg sodíku, tj. méně než 1 mmol sodíku (23 mg).

V 1 ampulce se 2 ml přípravku je 7,3 mg sodíku, v 1 ampulce s 10 ml přípravku je 36,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí u dospělých i dětí - např. z jícnových varixů, gastrických a duodenálních vředů, při funkčních a jiných metroragiích, při porodu a potratu apod.

Krvácení spojená s operacemi, zvláště v oblasti břicha a malé pánve.

Lokální použití např. při gynekologických operacích na čípku děložním.

4.2    Dávkování a způsob podání Dospělí:

Úvodní dávkování intravenózní injekcí je 2 mg terlipresinu každé 4 hodiny. Léčba musí pokračovat do zástavy krvácení po dobu 24 hodin až do max. 48 hodin. Po podání úvodní dávky může být dávkování upraveno na 1 mg i.v. každé 4 hodiny u pacientů s tělesnou váhou nižší než 50 kg nebo v případě výskytu nežádoucích účinků.

Krvácení z jícnových varixů: 1,0 mg (1 000 pg) každých 4-6 hodin, po dobu 3-5 dnů. Jako prevence recidivy krvácení se doporučuje pokračovat v léčbě, dokud není krvácení kontrolováno po dobu 24 -48 hodin.

Dávka se aplikuje intravenózně, obvykle ve formě bolu, lze ji podávat i v krátkodobé infuzi.

Ostatní krvácení z gastrointestinálního traktu: 1,0 mg (1 000 pg) každých 4-6 hodin.

Přípravek lze použít také jako první pomoc v terénu při klinickém podezření na krvácení z horní části GIT.

Krvácení ze splaňchnické oblasti u dětí: obvyklá dávka se pohybuje mezi 8-20 pg/kg hmotnosti podávaná v intervalech 4-8 hodin. Podávání by mělo trvat po dobu krvácení, obecně lze doporučit obdobný postup jako u krvácení v dospělém věku. Pří sklerotizaci jícnových varixů se podává jednorázově dávka 20 pg /kg hmotnosti ve formě bolu.

Krvácení z urogenitálního ústrojí: dávkovací rozmezí je poměrně široké vzhledem k různé aktivitě plazmatických a tkáňových endopeptidáz. Dávky se proto pohybují v rozmezí 0,2-1,0 mg (200 - 1 000 pg) podávaných v intervalech 4-6 hodin.

U juvenilní metrorhagie se podávají dávky 5-20 pg /kg tělesné hmotnosti.

Přípravek by měl být podáván intravenózně.

Lokální použití při gynekologických operacích: dávka 0,4 mg (400 pg) se doplní do 10 ml fyziologickým roztokem a aplikuje se intracervikálně a/nebo paracervikálně. Účinek takto aplikovaného přípravku se začíná projevovat asi za 5-10 minut. Podle potřeby je možné dávku zvýšit nebo opakovat.

4.3 Kontraindikace

Podávání je kontraindikováno v průběhu těhotenství.

Hypersensitivita na terlipresin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby musí být pečlivě monitorován tlak krve, srdeční tep, a rovnováha tekutin. Aby se zabránilo lokální nekróze, musí být injekce aplikována přísně intravenózně.

Zvláštní pozornost musí být věnována pacientům s hypertenzí a srdečními chorobami.

Terlipresin by neměli užívat pacienti se septickým šokem s nízkým minutovým objemem srdečním.

Děti a starší osoby: Vzhledem k omezeným zkušenostem dbejte zvláštní opatrnosti v průběhu léčby dětí a starších osob. Nejsou k dispozici údaje, týkající se doporučeného dávkování pro tyto speciální kategorie pacientů.

Remestyp nenahrazuje substituci krve u nemocných s deficitem krevního objemu.

Vzhledem k výskytu lokálních nekróz, které byly po aplikaci terlipresinu ojediněle popsány doporučujeme vyhnout se intramuskulámí aplikaci a dávky 0,5 mg (500 pg) a více v neředěné formě podávat přísně nitrožilně.

Tento přípravek obsahuje sodík.

Množství podaného sodíku je závislé na podané dávce.

1 ml přípravku obsahuje 3,65 mg sodíku, tj. méně než 1 mmol sodíku (23 mg).

Pokud bude podáno méně než 1 mmol sodíku v 1 dávce, tak tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je ,,bez sodíku.”

Pokud bude podáno více než 1 mmol sodíku v 1 dávce, tak je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hypotenzní účinek neselektivních beta-blokátorů na vena porta je zvyšován terlipresinem. Souběžná léčba přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii (např. propofol, sufentanil) mohou způsobit snížení srdečního tepu a srdečního výdeje. Tyto účinky jsou připisovány reflexní inhibici srdeční aktivity bludným nervem (nervus vagus) jako důsledek zvýšeného krevního tlaku.

4.6    Těhotenství a kojení

Léčba přípravkem Remestyp v průběhu těhotenství je kontraindikovaná (viz bod 4.3 a 5.3).

Zjistilo se, že Remestyp způsobuje v raném stádiu těhotenství kontrakce dělohy, zvyšuje nitroděložní tlak a může snížit průtok krve dělohou. Remestyp může mít škodlivé účinky na těhotenství a plod.

U králíků se po léčbě přípravkem Remestyp projevil spontánní potrat a malformace.

Kojení

Není známo, zda se terlipressin vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o vylučování terlipressinu do mateřského mléka jsou nedostatečné. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání terlipressinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

V průběhu klinických hodnoceních byly nejčastěji (s frekvencí 1-10%) zaznamenány tyto nežádoucí účinky: bledost, zvýšený krevní tlak, bolesti břicha, nevolnost, průjem, bolesti hlavy.

Antidiuretický účinek přípravku Remestyp může způsobit hyponatremii, jestliže se nekontroluje rovnováha tekutin.

Tabulka:

Frekvence nežádoucích účinků

Vyjadřování frekvence podle MedDRA	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10000 až < 1/1000)
Poruchy metabolismu a výživy		Hyponatremie, pokud není kontrolována bilance tekutin
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy
Srdeční poruchy	Bradykardie	Fibrilace síní Extrasystola ventrikulární Tachykardie

		Bolest na hrudi Infarkt myokardu Přetížení tekutinou plicním edémem Torsade de pointes Srdeční selhání
Cévní poruchy	Periferní vasokonstrikce Periferní ischémie Bledost obličeje Hypertenze	Intestinální ischémie Periferní cyanóza Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dýchací potíže Respirační selhání	Dušnost
Gastrointestinální poruchy	Občasné křeče v břiše Přechodně průjem	Přechodná nevolnost Přechodně zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Kožní nekróza
Stavy spojené s těhotenstvím, s šestinedělím a perinatálním obdobím		Děložní hypertonus Děložní ischemie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Nekrózy v místě vpichu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Srobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nesmí být překročena doporučená dávka (2 mg/4 hod), jelikož by došlo ke zvýšenému riziku závažných účinků na systémovou cirkulaci.

Zvýšení krevního tlaku u pacientů se známou hypertenzí může být zvládnuto klonidinem 150 pg i.v.

Bradykardie vyžadující léčbu by měla být léčena atropinem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vasopresin a analogy ATC kód: H01B A04

Terlipresin je N- a - triglycyl-8-lyzin-vazopresin, syntetický analog vazopresinu, přirozeného hormonu zadního laloku hypofýzy, který se od něho liší substitucí argininu na 8 pozici lyzinem a připojením tří glycinových reziduí na koncovou aminoskupinu cysteinu.

Farmakologický účinek terlipresinu je dán superpozicí jednotlivých farmakologických účinků látek, které vznikají jeho enzymatickým štěpením.

Terlipresin má především výrazný vazokonstrikční a protikrvácivý účinek.

Nejvýraznější změnou je pokles průtoku krve ve splanchnické oblasti, čímž dochází ke snížení průtoku krve játry a poklesu portálního tlaku.

Ve farmakodynamických studiích bylo prokázáno, že terlipresin stejně jako ostatní příbuzné peptidy působí: stah arteriol, ven a venul hlavně ve splanchnické oblasti, stah hladkého svalstva stěny jícnu a zvýšení tonu a peristaltiky celého střeva.

Kromě účinku na hladké svalstvo cév působí terlipresin i na hladké svalstvo dělohy stimulací myometrální aktivity, a to i na netěhotnou dělohu.

Výsledky výzkumu na zvířatech i lidech nepřímo podpořily hypotézu, že terlipresin působí nejvíce na splanchnickou oblast a kůži.

Antidiuretický účinek terlipresinu se klinicky neprojevuje.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Terlipresin je sám o sobě inaktivní vůči hladkému svalu, ale působí jako chemické depo farmakologicky aktivních látek, které se vznikají jeho enzymatickým štěpením. Nástup účinku je pomalejší než u lyzin-vazopresinu, ale trvá mnohem déle.

Lyzin-vazopresin podléhá obvyklé biodegradaci v játrech, ledvinách i ostatních tkáních.

Intravenózní farmakokinetický profil lze popsat pomocí dvoukompartmentového modelu. Eliminační poločas činí asi 40 minut, metabolická clearance asi 9 ml/kg x min. a distribuční objem asi 0,5 l/kg. Odhadované koncentrace lyzin-vazopresinu se začínají objevovat v plazmě za 30 minut po podání terlipresinu, přičemž nejvyšší koncentrace dosahuje mezi 60-120 minutami.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní a subakutní toxicity byly prováděny na potkanech a psech. Prokázaná toxicita odpovídá působení terlipresinu na kardiovaskulární systém a v navrhovaných dávkách a indikacích je terlipresin hodnocen jako dostatečně bezpečný lék.

Reprodukční studie prováděné na králících a potkanech ukázaly po aplikaci terlipresinu zvýšený výskyt potratů nebo embryonálních smrtí následovaných potratem. Současně došlo ke snížení porodní váhy plodů a zvýšenému výskytu anomálií.

Mutagenní aktivita nebyla v souboru provedených testů in vitro a in vivo prokázána.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina octová 98%, trihydrát octanu sodného, voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2-8 °C). Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Po dobu jednoho měsíce je možné uchovávat přípravek při teplotě do 25 °C (např. v sanitce).

6.5    Druh obalu a obsah balení

Ampulky z čirého skla, krabička.

Obsah balení:

Remestyp 0,2    5 x 2 ml

Remestyp 1,0    5 x 10 ml

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok je doporučen k intravenóznímu použití a pro lokální aplikaci do myometria.

Používá se obvykle neředěný nebo ředěný fyziologickým roztokem.

V případě lokálního použití do myometria se dávka 0,4 mg doplňuje fyziologickým roztokem do množství 10 ml.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferring - Léčiva a.s., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Remestyp 0,2 : 84/102/78-C Remestyp 1,0 :84/110/98-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Remestyp 0,2 : 8.3.1978 / 24.9.2014 Remestyp 1,0 : 24.6.1998 / 24.9.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.9.2014

6/6