Sp.zn.sukls86522/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quetiapine Polpharma 25 mg potahované tablety Quetiapine Polpharma 100 mg potahované tablety Quetiapine Polpharma 200 mg potahované tablety Quetiapine Polpharma 300 mg potahované tablety

Quetiapinum

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg, 100 mg, 200 mg nebo 300 mg (ve formě quetiapini fumaras)

Quetiapine Polpharma 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,315 mg monohydrátu laktosy. Quetiapine Polpharma 100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,26 mg monohydrátu laktosy. Quetiapine Polpharma 200 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,52 mg monohydrátu laktosy. Quetiapine Polpharma 300 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,78 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

25 mg: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.

stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba schizofrenie.

Léčba mírných až závažných manických epizod spojovaných s bipolárními poruchami. Nebylo prokázáno, že by užívání quetiapinu předcházelo rekurenci manických nebo depresivních epizod (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Každá indikace má svůj vlastní dávkovací režim. Proto je nutné zajistit, aby byli pacienti řádně informováni o správném dávkování z hlediska dané indikace.

Kvetiapin se užívá dvakrát denně, s jídlem nebo bez něj .

Dospělí

Při léčbě schizofrenie: celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je:

1. den 50 mg

2. den 100 mg

3. den 200 mg

4. den 300 mg

Od 4. dne má být dávka titrována, až se dosáhne účinné dávky v rozsahu 300 - 450 mg denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 150 - 750 mg denně.

Při léčbě manických epizod provázejících bipolární poruchy: celková denní dávka při monoterapii nebo při doplňkové léčbě vedoucí ke stabilizaci nálady pro první čtyři dny je:

1. den 100 mg

2.    den 200 mg

3. den 300 mg

4. den 400 mg

Dávky se mohou dále zvýšit až na 800 mg denně šestý den, ale denní přírůstek nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 200 - 800 mg denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 - 800 mg denně.

Starší pacienti

Při podávání kvetiapinu starším lidem je, stejně jako u ostatních antipsychotik a antidepresiv, třeba zvýšené opatrnosti, zejména v období úvodního stanovení dávky. V závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta může být potřebná pomalejší titrace dávky kvetiapinu a nižší denní terapeutická dávka než u mladších pacientů. Ve srovnání s mladšími pacienty je u starších pacientů průměrná plazmatická clearance kvetiapinu snížena o 30 % až 50 %.

U pacientů starších než 65 let trpících v rámci bipolární poruchy depresemi se účinnost a bezpečnost neověřovala.

Děti a dospívající

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se užívání kvetiapinu nedoporučuje, neboť u této věkové skupiny není k dispozici dostatek relevantních informací. Dostupná data z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedena v odstavcích 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky.

Porucha funkce jater

Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost jeho podávání pacientům s poruchou funkce jater, zejména v počátečním období stanovení dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater by měli začínat na dávce 25 mg denně. Dávku lze zvyšovat o 25 mg až o 50 mg denně do dosažení účinné dávky, v závislosti na individuální klinické reakci a toleranci pacienta.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Souběžně se nesmějí podávat inhibitory izoenzymu cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV -proteázy, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že se kvetiapin používá v několika indikacích, musí se bezpečnostní profil zvažovat z hlediska diagnózy jednotlivých pacientů a podávané dávky.

Děti a dospívající (ve věku od 10 do 17 let)

Kvetiapin se nedoporučuje užívat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, neboť nejsou k dispozici relevantní informace, které by užívání u této věkové kategorie podpořily. V klinických studiích s kvetiapinem bylo zjištěno, že kromě známého bezpečnostního profilu stanoveného u dospělých (viz bod 4.8) se u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými objevily některé nežádoucí účinky ve vyšší frekvenci (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené hladiny sérového prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a objevil se i jeden další nežádoucí účinek, který ještě nebyl ve studiích u dospělých pozorován (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících též byly zjištěny změny hodnot v testech na funkci štítné žlázy.

Vliv dlouhodobé léčby kvetiapinem na růst a zrání se navíc z hlediska bezpečnosti neověřoval déle než 26 týdnů. Dopad dlouhodobého užívání na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících pacientů léčených kvetiapinem vedlo jeho podávání u pacientů, kteří se léčili na schizofrenii a bipolární mánii ke zvýšenému výskytu extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s podáváním placeba (viz bod 4.8).

Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojována se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevražd (příhod spojených se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do doby, než dojde k významné remisi. Pacienti musí být pečlivě sledováni, dokud k takovéto remisi nedojde, protože ke zlepšení nemusí dojít v průběhu prvních či více týdnů léčby. Všeobecná klinická zkušenost je taková, že riziko sebevraždy se může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měli lékaři posuzovat potenciální riziko sebevražedných příhod po náhlém ukončení léčby kvetiapinem, a to kvůli známým rizikovým faktorům léčeného onemocnění. Také jiné psychiatrické stavy, u nichž se kvetiapin předepisuje, mohou být spojeny se zvýšeným nebezpečím sebevražedných příhod. Navíc mohou takové choroby probíhat souběžně s velkými epizodami deprese. Při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami by se tedy měla dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s velkými epizodami deprese.

O pacientech s anamnézou sebevražedných příhod nebo pacientech vykazujících významnou míru sebevražedných myšlenek ještě před zahájením léčby je známo, že jsou sebevražednými myšlenkami nebo sebevražednými pokusy ohroženi více. Proto musí být během léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami prokázala u antidepresiv ve srovnání s placebem zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů mladších 25 let.

Farmakologická léčba, zvláště na samém počátku a po změně dávkování, by měla být doprovázena pečlivým sledováním pacientů, a to především těch, u nichž je riziko vysoké. Pacienty (a osoby o ně pečující) je třeba upozornit na nezbytnost věnovat pozornost jakémukoliv klinickému zhoršení, sebevražednému chování nebo myšlenkám a neobvyklým změnám chování a nutnost okamžitě vyhledat lékařskou radu, pokud se takové symptomy objeví. V krátkodobějších placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s epizodami deprese při bipolární poruše bylo pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždami u mladých dospělých pacientů (mladších 25 let) léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (3,0 % vs. 0 %).

Somnolence a závratě

Léčba kvetiapinem je dávána do souvislosti s výskytem somnolence a souvisejících symptomů, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích při léčbě pacientů s bipolární depresí došlo k jejich výskytu obvykle v průběhu prvních 3 dnů léčby, a to s převážně mírnou až střední intenzitou. Pacienti s bipolární depresí trpící těžkou somnolencí mohou potřebovat častější kontakt po dobu minimálně 2 týdnů od výskytu somnolence nebo do zlepšení symptomů a může být třeba zvážit přerušení léčby.

Léčba kvetiapinem vedla k ortostatické hypotenzi a souvisejícím závratím (viz odstavec 4.8) nastupujícím - podobně jako somnolence - obvykle v období počáteční titrace dávky. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšenému výskytu náhodných zranění (pádů), a to zvláště u starších osob. Proto je nutné upozornit pacienty na to, aby byli opatrní, dokud si neověří, jaké účinky na ně bude užívání léku mít.

Kardiovaskulární onemocnění

Kvetiapin by měl být podáván s opatrností u pacientů s onemocněním kardiovaskulárním, cerebrovaskulárním a u všech ostatních případů s predispozicí k hypotenzi. Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména v období počáteční titrace dávky, a proto v případě, že se vyskytne, měla by být zvážena pomalejší titrace dávky nebo snížení dávky.

U pacientů se základním kardiovaskulárním onemocněním lze uvažovat o pomalejším režimu titrování.

Epileptické záchvaty

V    kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými kvetiapinem a placebem. O výskytu epileptických záchvatů u pacientů s anamnézou této poruchy nejsou k dispozici žádné informace. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů s epilepsií v anamnéze (viz bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy

V    placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s epizodami deprese v rámci bipolární poruchy byl kvetiapin spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Použití kvetiapinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, která se projevuje subjektivně nepříjemným až obtěžujícím neklidem a potřebou neustálého pohybu často doprovázeného neschopností v klidu posedět nebo postát. Tento nežádoucí účinek se nejpravděpodobněji vyskytne v několika prvních týdnech léčby. U pacientů s těmito symptomy může být být zvyšování dávky škodlivé.

Tardivní dyskineze

Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba dávku kvetiapinu snížit nebo léčbu přerušit. Symptomy tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce i objevit po přerušení léčby (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní symptom

Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou včetně léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, porucha vědomí, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Závažná neutropenie

Z klinických studií s kvetiapinem byla hlášena méně často závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla v průběhu několika měsíců od začátku terapie kvetiapinem. Spojitost s dávkováním nebyla zřejmá. Po uvedení přípravku na trh bylo pozorováno, že leukopenie a/nebo neutropenie po přerušení léčby kvetiapinem ustoupily. Mezi možné rizikové faktory vzniku neutropenie patří preexistující nízký počet bílých krvinek a poléková neutropenie v anamnéze. U pacientů s počtem neutrofilů <1,0 x 10⁹/l má být kvetiapin vysazen. Pacienti mají být sledováni z hlediska výskytu známek a symptomů infekce a má se sledovat počet neutrofilů (dokud nedosáhne 1,5 x 10⁹/l) (viz bod 5.1).

Interakce

Viz také bod 4.5.

Souběžné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může podstatně snížit plazmatickou koncentraci kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie kvetiapinem. Pokud pacient užívá induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch léčby kvetiapinem s možnými riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v podávání induktorů probíhala postupně, a je-li to potřeba, nahradit induktor přípravkem, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný).

Tělesná hmotnost

U pacientů léčených kvetiapinem byl hlášen přírůstek tělesné hmotnosti. Tyto pacienty je třeba sledovat a léčit způsobem odpovídajícím jejich klinickému stavu a v souladu se používanými směrnicemi antipsychotické léčby (viz odstavec 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie

Vzácně byla během léčby kvetiapinem hlášena hyperglykémie popřípadě rozvoj nebo exacerbace diabetu, příležitostně spojená s ketoacidózou nebo komatem, včetně případů úmrtí (viz bod 4.8).

V    některých případech docházelo ke zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor

V    souladu s používanými směrnicemi antipsychotické léčby se doporučuje adekvátní klinické monitorování. Pacienty léčené jakýmkoli antipsychotickým přípravkem, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat kvůli známkám a příznakům hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetes mellitus je nutno pravidelně monitorovat kvůli zhoršení kontroly hladiny glukózy v krvi. Pravidelně se musí sledovat tělesná hmotnost.

Lipidy

V    klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba upravit podle klinické potřeby.

Metabolická rizika

Vzhledem k pozorovaným změnám hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (viz Hyperglykémie) a hladiny lipidů může u pacientů (včetně těch s normálními výchozími hodnotami) docházet ke zhoršení jejich profilu metabolického ohrožení, které se musí řešit podle klinické potřeby (viz též odstavec 4.8).

Prodloužení QT intervalu

Při sledování přípravku v klinickém hodnocení a během užívání v souladu s SmPC nebylo perzistentní zvýšení absolutního QT intervalu pozorováno. Po uvedení přípravku na trh však bylo hlášeno prodloužení QT intervalu u terapeutických dávek kvetiapinu (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Pokud je kvetiapin podáván pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo s výskytem prodloužení QT intervalu v rodinné anamnéze, je třeba, stejně jako u ostatních antipsychotik, postupovat s opatrností. S opatrností je třeba postupovat také tehdy, když je kvetiapin podáván pacientům souběžně s neuroleptiky nebo s léčivy, které QT interval prodlužují, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, a dále u pacientů s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Reakce z vysazení

Po náhlém vysazení vysokých dávek kvetiapinu byly velmi vzácně pozorovány akutní příznaky z vysazení jako nespavost, nauzea, bolesti hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování v průběhu jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí

Kvetiapin není určen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí.

Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u populace s demencí, ve kterých byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno pro jiná antipsychotika a další populace pacientů. Kvetiapin se má pacientům s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici podávat s opatrností.

Meta-analýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají zvýšené riziko smrti ve srovnání s placebem. Dvě desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: 56 - 99 let) však ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí.

Dysfagie

V    souvislosti s užíváním kvetiapinu byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8). Kvetiapin se má u pacientů s rizikem aspirační pneumonie podávat s opatrností.

Žilní tromboembolizmus (VTE)

V    souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida

Pankreatitida byla hlášena jak v klinických sledováních, tak ve sledováních po zavedení přípravku na trh. V případě poregistračních hlášení, i když ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, vykazovalo mnoho pacientů rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, jako jsou zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4: Lipidy), žlučníkové kameny nebo konzumace alkoholu.

Laktosa

Kvetiapin Polpharma obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti s vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmí tento přípravek užívat.

Další informace

Data o kvetiapinu podávaného v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem u akutních, středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezená; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz bod 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve 3. týdnu léčby.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání přípravku Quetiapine Polpharma v kombinaci s jinými centrálně působícími látkami nebo alkoholem.

Na metabolismu kvetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména enzym CYP3A4.

V    interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem (inhibitor CYP 3A4) 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP 3A4 kontraindikované. Dále se nedoporučuje konzumovat během léčby kvetiapinem grapefruitovou šťávu.

V    klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami kvetiapinu, který byl podávaný před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), souběžné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13 % systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce může dojít ke snížení plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může mít vliv na účinnost léčby. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (jiný induktor mikrozomálních enzymů) zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450 %.

Pacienti užívající induktory jaterních enzymů mohou začít s terapií kvetiapinem pouze tehdy, jestliže lékař dojde k závěru, že výhody léčby kvetiapinem převáží rizika vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory probíhala postupně a pokud je potřeba, aby byly induktory nahrazeny léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antidepresivy imipraminem (inhibitor CYP 2D6) nebo s fluoxetinem (inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání antipsychotik jako risperidon nebo haloperidol. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s cimetidinem.

Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia.

Při souběžném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nebyla klinicky relevantně ovlivněna farmakokinetika ani jednoho z nich. Na rozdíl od skupin s monoterapií byl v kombinační skupině s valproátem, kvetiapinem nebo oběma zjištěn v retrospektivní studii u dětí a dospívajících vyšší výskyt leukopenie a neutropenie.

Nebyly prováděny interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky.

Je třeba opatrnost v případech, kdy je kvetiapin užíván současně s léčivy způsobujícími elektrolytovou nerovnováhu nebo prodloužení QT intervalu.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky imunoenzymatických testů na metadon a tricyklická antidepresiva. Je vhodné ověřit sporné výsledky takových imunoenzymatických testů pomocí odpovídající chromatografické metody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bezpečnost podávání a účinnost kvetiapinu nebyla u těhotných žen zjišťována. Zkoušky na zvířatech dosud neodhalily žádné náznaky škodlivosti, avšak nebyl dosud sledován vliv na zrak plodu. Kvetiapin lze proto podávat v těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný efekt léčby převáží nad jejími možnými riziky. Při podávání kvetiapinu v těhotenství se u novorozenců vyskytly příznaky z vysazení.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Byly hlášeny případy vylučování kvetiapinu do mateřského mléka, míra tohoto vylučování se však různila. Ženám, které kojí se proto během léčby kvetiapinem doporučuje nekojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je proto třeba doporučit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s užíváním kvetiapinu patří somnolence, závrať, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie.

S podáváním kvetiapinu jsou, tak, jako u ostatních antipsychotik, spojené nárůst tělesné hmotnosti, synkopa, neuroleptický maligní syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků spojených s terapií kvetiapinem je uvedena v tabulce níže (podle doporučení pracovní skupiny CIOMS III, 1995).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000 < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:    snížené hodnoty hemoglobinu²³

Časté: Méně časté: Vzácné: Není známo:

leukopenie1, 29, snížený počet neutrofilů, zvýšený počet eozinofilů28 trombocytopenie, anémie, snížený počet destiček14 agranulocytóza27 neutropenie1

Poruchy imunitního systému

Méně časté:    reakce z přecitlivělosti (včetně alergických kožních reakcí)

Velmi vzácné:	anafylaktická reakce6
Endokrinní poruchy Časté:	hyperprolaktinémie16, snížení celkového T425, snížení volného T425, snížení
Méně časté: Velmi vzácné:	celkového T325, zvýšení TSH25 snížení volného T325, hypotyreóza22 nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:    zvýšené hladiny sérových triglyceridů^{11, 31}

Časté:	zvýšené hladiny celkového cholesterolu (zvláště pak LDL cholesterolu)12, 31 snížené hladiny HDL cholesterolu18, 31, přírůstek hmotnosti9, 31 zvýšená chuť k jídlu, hladina krevní glukózy zvýšena na hyperglykemické hodnoty7, 31
Méně časté: Vzácné:	hyponatremie20, diabetes mellitus1, 5 6 metabolický syndrom30

Psychiatrické poruchy

Časté:    abnormální sny a noční můry

Vzácné:

sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování21 náměsíčnost a podobné reakce jako mluvení ze spánku a poruchy příjmu potravy související se spánkem

Poruchy nervového systému

Velmi časté:    závratě⁴¹⁷, somnolence²¹⁷, bolest hlavy

Časté: Méně časté:	synkopa4,17, extrapyramidové symptomy1,22, dysartrie epileptické záchvaty1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze1,6
Srdeční poruchy Časté: Méně časté:	tachykardie4, palpitace24 prodloužení QT1, 13, 19 bradykardie33
Poruchy oka Časté:	rozmazané vidění
Cévní poruchy Časté: Vzácné:	ortostatická hypotenze4,17 žilní tromboembolismus1

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:    rýma, dyspnoe²⁴

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:    sucho v ústech

Časté:    zácpa, dyspepsie, zvracení

Méně časté:    dysfagie⁸

Vzácné:    pankreatitida¹

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:    zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)³, zvýšené hladiny gama-

GT³

Vzácné:    žloutenka⁶, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné:    angioedém⁶, Stevens-Johnsonův syndrom⁶

Není známo:    toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné:    rhabdomyolýza

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Není známo:    syndrom z vysazení léku u novorozenců³²

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:    sexuální dysfunkce

Vzácné:    priapismus, galaktorea, otok prsu, menstruační porucha

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:    symptomy spojené s vysazením¹¹⁰

Časté:    mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie

Vzácné:    neuroleptický maligní syndrom¹, hypotermie

Vyšetření

Vzácné:    zvýšení hladin kreatin-fosfokinázy v krvi¹⁵

Viz bod 4.4.

Může se objevit somnolence, obvykle během prvních dvou týdnů léčby kvetiapinem, a v průběhu pokračující léčby většinou vymizí.

U některých pacientů užívajících kvetiapin bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (změna z normálu na > 3xULN kdykoliv) hladiny sérové transaminázy (ALT, AST) nebo gama-GT. Tato zvýšení byla obvykle během pokračující léčby reverzibilní.

Tak jako i ostatní antipsychotika s alfa-1 adrenergní blokádou, může také kvetiapin často vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratí, tachykardií a u některých pacientů se synkopou, zejména v průběhu úvodní titrační periody (viz bod 4.4).

Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace pre-existujícího diabetu.

Frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků pochází pouze z údajů získaných po zavedení přípravku na trh u kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.

Hladina krevního cukru nalačno > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) nebo hladina krevního cukru po jídle > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) naměřená přinejmenším v jednom případě.

Zvýšení poměru dysfagie u kvetiapinu vs. placebo bylo pozorováno pouze v klinických pokusech u bipolární deprese.

Na základě nárůstu tělesné hmotnosti o >7 % oproti počátku léčby. Objevuje se převážně v prvních týdnech léčby.

Následující symptomy spojené s vysazením byly pozorovány nejčastěji v akutních, placebem kontrolovaných klinických studiích, které sledovaly výskyt příznaků z vysazení při monoterapii: nespavost, nauzea, bolesti hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí se signifikantně snižoval po jednom týdnu po vysazení léčby.

Výskyt hladiny triglyceridů > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacienti ve věku > 18 let) nebo > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacienti ve věku < 18 let) přinejmenším jednou.

Četnost výskytu nežádoucích účinů je utříděna následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:    zvýšená chuť k jídlu

Vyšetření

Velmi časté:    zvýšené hladiny prolaktinu¹, zvýšený krevní tlak²

Poruchy nervového systému

Velmi časté:    extrapyramidové symptomy³

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:    podrážděnost⁴

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po akutním předávkování 13,6 g kvetiapinu.V poregistračním sledování byly hlášeny smrtelné případy předávkování samotným kvetiapinem v dávce jen 6 g. Bylo však hlášeno i přežití po akutním předávkování až 30 g kvetiapinu. V poregistračním období byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování kvetiapinem s následkem úmrtí nebo komatu.

Kromě toho byly při režimu léčby samotným kvetiapinem hlášeny následující nežádoucí účinky po předávkování: prodloužení intervalu QT, epileptické záchvaty, status epilepticus, rabdomyolýza, respirační útlum, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost.

Pacienti s těžkým kardiovaskulárním onemocněním mohou být vystavení většímu riziku nežádoucích účinků při předávkování (viz bod 4.4 - Kardiovaskulární onemocnění).

Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku přípravku, k němuž patří ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze.

Léčba předávkování

Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě příznaků těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv nebyla při předávkování dosud studována prevence absorpce, může být v případě těžké otravy na místě zvážit možnost výplachu žaludku a pokud možno, provést ho do jedné hodiny po užití přípravku. Je třeba zvážit také podání aktivního uhlí.

Refraktemí hypotenzi je třeba v případě předávkování kvetiapinem léčit přijetím příslušných opatření, a to podáním intravenózních tekutin popřípadě sympatomimetických látek. Epinefrin a dopamin by neměla být použity, neboť beta stimulace může hypotenzi při alfa blokádě vyvolané kvetiapinem zhoršovat.

Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného vyléčení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AH04 Mechanismus účinku

Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní plazmatický metabolit N-desalkylkvetiapin reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N-desalkyl-kvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT₂) a dopaminovým D₁ a D₂ receptorům v mozku. Antipsychotické vlastnosti přípravku a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT₂ oproti D₂ receptorům. Navíc má N-desalkylkvetiapin vysokou afinitu k transportérům noradrenalinu. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa 1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa 2 receptorům a serotoninovým 5HT_1A receptorům. Kvetiapin nemá žádnou významnou afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.

Farmakodynamické účinky

Kvetiapin prokázal účinek ve farmakologických zkouškách u laboratorních zvířat, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě hodnocení chování a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D₂ receptorů.

V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových příznaků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D₂ receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí.

Rozsah, jakým metabolit N-desalkylkvetiapin přispívá k farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí, není znám.

Klinická účinnost

Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích, prováděných u pacientů se schizofrenií, s různou dávkou kvetiapinu, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem v dávkách 75-750 mg/kg neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik.

Byly porovnány výsledky čtyř placebem kontrolovaných klinických studií, kde byl kvetiapin podáván při léčbě mírných až závažných epizod mánie při bipolární afektivní poruše v dávkách až 800 mg denně, ve dvou studiích v monoterapii a v ostatních jako přídavná léčba k lithiu nebo divalproexu. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo.

V    placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů psychózou související s demencí nebyl výskyt nežádoucích cerebrovaskulárních příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni placebem.

Ve dvou studiích, ve kterých byl kvetiapin podáván v monoterapii, vykazoval kvetiapin při léčbě mírných až závažných manických epizod mnohem vyšší účinnost ve snížení manických příznaků za 3 a 12 týdnů ve srovnání s placebem. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií, které by demonstrovaly účinnost kvetiapinu v prevenci následných epizod mánie nebo deprese. Ačkoliv jsou údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem při léčbě mírných až závažných epizod mánie za 3 a 6 týdnů omezené, je tato kombinovaná terapie dobře tolerována. Získaná data ukázala ve 3. týdnu aditivní účinek. Druhá studie nevykazovala aditivní účinek v 6. týdnu.

Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400-800 mg denně.

Klinické hodnocení léčby schizofrenie a mánie prokázalo, že kvetiapin je účinný při dávkování dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin zablokuje receptory pro 5HT₂ a D₂ až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/kg nebyla hodnocena.

V    zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů.

V    otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržování klinického zlepšení při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačuje jistou dlouhodobou účinnost.

V    placebem kontrolovaných studiích při podávání kvetiapinu v monoterapii pacientům s bazálním počtem neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l u pacientů léčených kvetiapinem 1,72 % ve srovnání s 0,73 % u pacientů léčených placebem.

Ve všech klinických studiích (otevřených, placebem kontrolovaných, s aktivním komparátorem; u pacientů s bazálním počtem neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l) byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l u pacientů léčených kvetiapinem 0,21 % a u pacientů léčených placebem 0 % a výskyt počtu neutrofilů > 0,5 až < 1,0 x 10⁹/l u pacientů léčených kvetiapinem byl 0,75 % a u pacientů léčených placebem 0,11 %.

Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)

Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byl ověřována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n= 284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Kromě toho byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13-17 let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, o nichž se vědělo, že na léčbu kvetiapinem nereagují. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a druhý den se tato dávka zvýšila na 100 mg/den; dále se pak dávka titrovala na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) s přírůstkem 100 mg/den, podávanou dvakrát nebo třikrát denně.

Ve studii mánie byl rozdíl střední změny LS oproti výchozímu stavu celkového skóre YMRS (aktivní mínus placebo) -5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin v dávce 600 mg/den. Poměr pacientů reagujících na léčbu (50% zlepšení YMRS) byl 64% pro kvetiapin v dávce 400 mg/den, 58% pro dávku 600 mg/den respektive 37% pro skupinu léčenou placebem.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl střední změny LS oproti výchozímu stavu celkového skóre PANSS (aktivní mínus placebo) -8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Pokud jde o procento pacientů, kteří na léčbu reagovali, což bylo definováno jako > 30% snížení oproti výchozím hodnotám celkového skóre v PANSS, ani léčebný režim s nízkou dávkou kvetiapinu (400 mg/den) ani s jeho vysokou dávkou (800 mg/den) nebyl ve srovnání s placebem superiomí. Vyšší dávky vedly k numericky nižším odezvám jak u mánie, tak u schizofrenie.

V    této věkové skupině nejsou k dispozici žádné údaje o zachování účinku nebo prevenci návratu onemocnění.

Nezaslepené prodloužení akutních studií v trvání 26 týdnů (n= 380 pacientů), kdy byl kvetiapin flexibilně dávkován v rozmezí 400-800 mg/den, vedlo k získání dalších údajů o bezpečnosti. U dětí a dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku. Zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšené hladiny sérového prolaktinu byly u dětí a dospívajících hlášeny ve vyšší frekvenci, než tomu bylo u pacientů dospělých (viz body 4.4 a 4.8).

Extrapyramidové symptomy

Třebaže výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost, dyskineze) nepřesáhl v žádné léčené skupině 4,1 %, souhrnný výskyt extrapyramidových symptomů v krátkodobé placebem kontrolované klinické studii monoterapie u dospívajících pacientů (ve věku od 13 do 17 let) se schizofrenií byl u kvetiapinu 12,9 % a u placeba 5,3 %, V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii monoterapie u dětí a dospívajících pacientů trpících bipolární mánií (ve věku 10-17 let) byl souhrnný výskyt extrapyramidových symptomů u kvetiapinu 3,6 % oproti 1,1 % pro placebo.

V dlouhodobé nezaslepené studii schizofrenie a bipolární mánie byl souhrnný výskyt EPS souvisejících s léčbou 10 %.

Přírůstek tělesné hmotnosti

V    krátkodobých klinických studiích u pediatrických pacientů (ve věku 10-17 let) byl přírůstek > 7 % tělesné hmotnosti dosažen u 17 % pacientů léčených pomocí kvetiapinu respektive u 2,5 % pacientů léčených placebem. Pro přepočet na normální růst v průběhu delšího období bylo jako měřítko klinicky signifikantní změny použito zvýšení minimálně o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index/BMI); toto kritérium splnilo 18,3 % pacientů, kteří se pomocí kvetiapinu léčili minimálně po dobu 26 týdnů.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

V    krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií ve věku do 18 let činil výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) u kvetiapinu a 1,3 % (1/75) u placeba. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií ve věku do 18 let činil výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) u kvetiapinu respektive 0 % (0/90) u placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není ovlivněna jeho podáním s jídlem. Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Ustálená hladina koncentrace aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu dosahuje přibližně 35 % hodnoty zjištěné hladiny kvetiapinu. Poločas eliminace kvetiapinu je přibližně 7 hodin a N-desalkylkvetiapinu přibližně 12 hodin.

Farmakokinetika kvetiapinu a N-desalkylkvetiapinu je u všech vyzkoušených dávek lineární a je stejná u mužů i žen.

Sřední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-65 let.

U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73 m²) je střední clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot somaticky zdravých jedinců. Průměrná frakce volného kvetiapinu a aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu je méně než z 5 % vylučována močí.

Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Asi 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. Střední plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů s poškozením funkce jater (stabilizovaná jaterní cirhóza). Jelikož je kvetiapin intenzivně metabolizován v játrech, dá se očekávat zvýšení plazmatických hladin léčivé látky u populace pacientů s poškozením jaterních funkcí. U těchto pacientů může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. N-desalkylkvetiapin je metabolizován především izoenzymem CYP3A4.

Kvetiapin a jeho hlavní metabolity (včetně N-desalykylkvetiapinu) byly in vitro shledány slabými inhibitory aktivity enzymů lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Pouze v koncentracích 5-50 krát vyšších, než jsou koncentrace dosažené u člověka při obvyklém denním dávkování 300 až 800 mg/den, byla in vitro pozorována inhibice CYP enzymatického systému.

Na základě výsledků těcto pokusů in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčivých látek vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolismu druhé léčivé látky, který je také zprostředkován enzymy cytochromu P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P450.

Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)

Farmakokinetické údaje byly získávány od 9 dětí ve věku 10-12 let a od 12 dospívajících s ustálenou léčbou dávkou 400 mg kvetiapinu užívaného dvakrát denně. V ustáleném stavu se plazmatické hladiny mateřské účinné látky kvetiapinu normalizované dle dávky u dětí a dospívajících (ve věku 10-17 let) obecně podobaly hladinám u dospělých, i když hodnota C_max u dětí byla na vyšším konci spektra zjištěného u dospělých. Hodnoty AUC a C_max aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly ve srovnání s dospělými vyšší, a sice asi 62 % a 49 % u dětí (10-12 let) respektive 28 % a 14 % u dospívajících (ve věku 13-17 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií genotoxicity v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní expozici zjištěny následující odchylky, které dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích. U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentace štítné žlázy, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T₃ v plazmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a červených krvinek. U psů byla pozorována změna opacity oční čočky a katarakta.

Vzhledem k těmto nálezům je třeba zvážit prospěch z léčby kvetiapinem oproti riziku pro pacienta.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Povidon K30

Mikrokrystalická celulosa

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Quetiapine Polpharma 25 mg

Potahová soustava opadry II růžová 33G34413:

Hypromelosa 2910/6 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Monohydrát laktosy Makrogol 3350 Triacetin

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Quetiapine Polpharma 100 mg

Potahová soustava opadry II žlutá 33G32578:

Hypromelosa 2910/6 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Monohydrát laktosy Makrogol 3350 Triacetin

Žlutý oxid železitý (E172)

Quetiapine Polpharma 200 mg a 300 mg:

Potahová soustava opadry II bílá 33G28523:

Hypromelosa 2910/6 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Monohydrát laktosy Makrogol 3350 Triacetin

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyažaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistry v krabičce. Každý blistr obsahuje 10 tablet.

Quetiapine Polpharma 25 mg: 30 potahovaných tablet Quetiapine Polpharma 100 mg: 60 nebo 90 potahovaných tablet Quetiapine Polpharma 200 mg: 60 nebo 90 potahovaných tablet Quetiapine Polpharma 300 mg: 60 nebo 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA Pelplinska Str.19 83-200 Starogard Gdanski Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Quetiapine Polpharma 25 mg potahované tablety: 68/153/10-C Quetiapine Polpharma 100 mg potahované tablety: 68/154/10-C Quetiapine Polpharma 200 mg potahované tablety: 68/156/10-C Quetiapine Polpharma 300 mg potahované tablety: 68/157/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.4.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.7.2014

17