Souhrn údajů o přípravku

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Puri-Nethol.

2.    SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

Mercaptopurinum, 50 mg v jedné tabletě.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tablety.

Slabě žluté bikonvexní tablety, na jedné strané s půlící rýhou a vyraženým kódem GX nad a EX2 pod půlící rýhou, na druhé straně hladké.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Puri-Nethol je indikován k terapii akutní leukémie.

Podává se k navození remise. Je indikován k udržovací terapii při: akutní lymfoblastické leukémii; akutní myeloidní leukémii.

Puri-Nethol se používá k terapii chronické myeloidní (granulocytové) leukémie.

4.2.    Dávkování a způsob podávání

Obvyklá dávka pro dospělé, mladistvé i děti činí 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně, avšak velikost dávky a délka doby jejího podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných současně s přípravkem Puri-Nethol.

Dávkování má být pečlivě voleno podle konkrétních potřeb každého jednotlivého pacienta.

Puri-Nethol byl použit v různých schématech kombinované terapie akutní leukemie; o podrobnostech je třeba se informovat v odborné literatuře.

Dávkování u pacientů s hepatální a renální insuficiencí

U pacientů s hepatální nebo renální dysfunkcí je třeba zvážit potřebu redukce dávkování. Dávkování u starších pacientů

U starších pacientů nebyly prováděny žádné specifické studie.

U těchto pacientů se však doporučuje pečlivá monitorace renálních a hepatálních funkcí a v případě zhoršení těchto funkcí by mělo být zváženo snížení dávek Puri-Nethoíu.

Pokud se merkaptopurin podává souběžně s allopurinolem, je nezbytné podávat merkaptopurin v dávkách odpovídajících pouze čtvrtině obvyklých dávek, protože allopurinol zpomaluje inaktivační biotransformaci merkaptopurinu.

4.3.    Kontraindikace

Přecitlivělost na merkaptopurin nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku.

Těhotenství (zejména 1 .trimestr) a kojení ( viz též oddíl 4.6.)

4.4.    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

PURI-NETHOL JE ÚČINNÉ CYTOTOXICKÉ LÉČIVO URČENÉ K POUŽITÍ POUZE POD DOZOREM LÉKAŘŮ MAJÍCÍCH ZKUŠENOSTI S PODÁVÁNÍM TĚCHTO LÉČIV.

Bezpečné zacházení s tabletami Puri-Nethol

Při manipulaci s tabletami Puri-Nethol se doporučuje dodržovat Směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy.

Je-li třeba tabletu rozpůlit, musí se při tom dávat pozor, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva.

Sledováni

PROTOŽE PURI-NETHOL PŮSOBÍ SILNĚ MYELOSUPRESIVNĚ, JE BĚHEM INDUKCE REMISE NUTNÉ KAŽDÝ DEN KONTROLOVAT DIFERENCIÁLNÍ KREVNÍ OBRAZ.

V    PRŮBĚHU TERAPIE MUSEJÍ BÝT PACIENTI PEČLIVĚ SLEDOVÁNI.

Terapie merkaptopurinem způsobuje útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii, méně často k anémii. V období navození remise je nutno denně provádět vyšetření krevního obrazu a taktéž při udržovací terapii je třeba pečlivě monitorovat hematologické parametry.

Pokles počtu leukocytů a trombocytů může pokračovat i po přerušení podávání přípravku Puri-Nethol. Proto je jeho aplikaci nutné přerušit hned po zjištění prvních známek abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.

Pokud se podávání přípravku Puri-Nethol přeruší dostatečně včas, je útlum kostní dřeně reverzibilní.

Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie se často vyskytuje období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici adekvátní vybavení pro podpůrnou terapii.

Puri-Nethol je hepatotoxický, a proto je během léčby nutné provádět pravidelné laboratorní vyšetření funkce jater, a to nejméně každý týden. U pacientů s preexistující hepatopatií nebo u pacientů souběžně léčených jinými hepatotoxickými léčivy se doporučuje provádět tato vyšetření ještě častěji. Pacient musí být poučen, že v případě výskytu žloutenky musí okamžitě přerušit užívání přípravku Puri-Nethol.

Při indukci remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba sledovat hladiny kyseliny močové v krvi a v moči, protože může vzniknout hyperurikémie a hyperurikosurie, spojená s rizikem urátové nefropatie.

Existují jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurin-methyltransferázy (TPMT), kteří mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení merkaptopurinu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Puri-Nethol.

Tento účinek může být prohlouben současným podáváním léků inhibujících TPMT, jako jsou olsalazin, mesalazin a sulfasalazin.

Mezi 6-merkaptopurinem a 6-thioguaninem je obvykle zkřížená rezistence.

Dávkování 6-merkaptourinu může být zapotřebí snížit v případě, že je užíván s dalšími léčivy s primárním nebo sekundárním myelosupresivním účinkem.

Mutagenita a karcinogenita

V    periferních lymfocytech leukemických pacientů, a to u pacienta s hypernefromem, jemuž byl podáván merkaptopurin v neupřesněných dávkách a u pacientů s chronickým renálním onemocněním užívajících dávky 0,4 - 1,0 mg/kg/den, byly pozorovány vzestupy chromozomálních aberací.

Byly dokumentovány dva případy výskytu akutní nelymfatické leukemie u pacientů, kteří byli léčeni merkaptopurinem v kombinaci s dalšími léčivy pro jiná než neoplastická onemocnění.

Byt hlášen jeden případ pacienta léčeného merkaptopurinem pro pyoderma gangrenosum, u kterého později došlo ke vzniku akutní nelymfatické leukémie v důsledku vlastního onemocnění nebo v kauzální souvislosti s léčbou merkaptopurinem.

U pacienta s Hodgkinovou nemocí, který byl léčen merkaptopurinem a několika dalšími cytotoxickými léčivy, se vyvinula akutní myeloidní leukemie.

U pacientky, která byla léčena merkaptopurinem pro myasthenia gravis, se 12,5 roku po této léčbě vyvinula chronická myeloidní leukemie.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud se merkaptopurin podává souběžně s allopurinolem, je nezbytné podávat merkaptopurin pouze v dávkách odpovídajících čtvrtině jinak obvyklých dávek, protože allopurinol zpomaluje inaktivační biotransformaci merkaptopurinu.

Při souběžné aplikaci merkaptopurinu a warfarinu byla hlášena inhibice antikoagulačního účinku warfarinu.

Vzhledem k in vitro prokázané inhibici enzymu TPMT aminosalicyláty (např.olsalazin, mesalazin, sulfasalazin) by tato léčiva měla být podávána současně s Puri-Netholem se zvýšenou opatrností.

4.6.    Těhotenství a kojení

Teratogenita

U potkanů působil Puri-Nethol embryotoxicky v dávkách, které nebyly toxické pro matku., Při podávání vysokých dávek v průběhu první poloviny těhotenství byla prokázána emryoletalita.

Po terapii merkaptopurinem u gravidních žen jsou popsány porody normálních potomků, ale byly hlášeny i potraty, porody nezralých novorozenců a výskyt malformací. Pacientka s leukémií, jež byla v průběhu celé gravidity léčena merkaptopurinem v dávkách 100 mg denně (a podstoupila ozáření sleziny), porodila nezralé, ale jinak normální dítě. U druhého dítěte narozeného téže matce byly při léčení stejným způsobem jako při první graviditě, ale s přidáním busulfanu v dávkách 4 mg denně přítomny četné těžké abnormality, zahrnující zákal rohovky, mikrooftalmii, rozštěp patra a hypoplazii štítné žlázy a ovarií.

Vliv na fertilitu

U mladého muže léčeného pro akutní leukémii merkaptopurinem v dávkách 150 mg denně a prednisonem v dávkách 80 mg denně byla pozorována přechodná významná oligospermie. Dva roky po ukončení chemoterapie měl tento muž normální počet spermií a zplodil normální dítě.

Těhotenství

V    průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se vyhnout aplikaci Puri-Netholu.

V    každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi možným rizikem pro plod a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Puri-Nethol, má se (stejně jako u každé jiné cytotoxické terapie) zajistit účinná kontracepce.

Kojení

6-merkaptopurin byl nalezen v mateřském mléce pacientek po transplantaci ledvin, které užívaly imunosupresivum azathioprin, což je prolék 6-merkaptourinu.

Matky léčené přípravkem Puri-Nethol nemají kojit.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8.    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:

Velmi časté (sá/10), časté (^/100,<1/10), méně časté( 23/1000 , <1/100), vzácné (23/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000)

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté: deprese kostní dřeně; leukopenie a trombocytopenie

Hlavním nežádoucím účinkem terapie merkaptopurinem je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii.

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: anorexie

Gastrointestináiní poruchy:

Velmi časté: nauzea, zvracení, pankreatitida*

Vzácné: ulcerace v dutině ústní Velmi vzácné: intestinální ulcerace

* Pankreatitida byla zaznamenána ve spojitosti s oficiálně neschváleným použitím merkaptopurinu v terapii dráždivého tračníku.

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté: stáza žluči, hepatotoxicita Vzácné: hepatální nekróza

Merkaptopurin je u zvířat i u lidí hepatotoxický. Histologické nálezy u člověka prokázaly hepatální nekrózu a stázu žluči.

Výskyt hepatotoxických nežádoucích účinků se velmi různí, je možný při jakékoliv dávce, častější však bývá při překročení doporučené dávky 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo 75 mg/m² tělesného povrchu denně.

Včasnému odhalení hepatotoxického působení může napomoci pravidelné laboratorní vyšetřování funkce jater. Pokud se terapie merkaptopurinem přeruší dostatečně brzy, bývá postižení jater obvykle reverzibilní. Bylo však zaznamenáno i fatální poškození jater.

Poruchy kůže a podkoži: Vzácné: vyrážka, alopecie

Poruchy reprodukčního sytému:

Velmi vzácné: přechodná oligospermie

Celkové a jinde nezařazené poruchy: Léková horečka

4.9. Předávkování

Zdá se, že předávkování merkaptopurinem není důvodem pro akutní léčbu.

Hlavním toxickým efektem merkaptopurinu je útlum krvetvorby. Výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní

ingesci tablet přípravku Puri-Nethol. Riziko předávkování se zvyšuje tehdy, je-li současně s přípravkem Puri-Nethol podáván allopurinol (viz oddíl 4.5. Interakce). Protože specifické antidotum není známo, je třeba pečlivě a pravidelně sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina - Cytostatikum, imunosupresivum. Antineoplastikum ze skupiny antimetabolitů, podskupiny analogů purinových bází.

Klasifikace ATC - L01BB02.

Merkaptopurin je analog adeninu, jedné z bází nezbytných pro biosyntézu nukleových kyselin a purinové báze hypoxantinu. Působí proto jako antimetabolit a interferuje s biosyntézou nukleových kyselin v proliferujících buňkách. Farmakologicky účinné jsou i jeho metabolity.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce perorální dávky merkaptopurinu je neúplná a proměnlivá a pohybuje se průměrně kolem 50 % podaného množství. Poločas merkaptopurinu v systémové cirkulaci je řádově 90 minut. Merkaptopurin je rozsáhle metabolizován a vylučován ledvinami, přičemž jeho účinné metabolity mají delší poločas eliminace než výchozí látka. Hodnoty pK_a merkaptopurinu činí 7,7 a 11,0.

5.3.    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Merkaptopurin je stejně jako ostatní antimetabolity potenciálně mutagenní a u potkanů byly po jeho aplikaci zjištěny chromozomální aberace.

Vzhledem ke svému působení na buněčnou deoxyribonukleovou kyselinu je merkaptopurin potenciálně karcinogenní, a proto je třeba brát v úvahu možné riziko karcinogeneze při terapii tímto léčivem.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Oxidovaný kukuřičný škrob Kyselina stearová 95%

Magnesium-stearát

6.2.    Inkompatibility

Nebyly zkoumány.

6.3.    Doba použitelnosti

5 let

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte na suchém místě při teplotě do 25 °C. Chraňte ho před světlem.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla s HDPE/PP bezpečnostním uzávěrem, příbalová informace, skládačka.

Velikost balení: 25 tablet.

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

K vnitřnímu užití.

Při manipulaci s tabletami Puri-Nethol se doporučuje dodržovat Směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy.

Je-li třeba tabletu rozpůlit, musí se dávat pozor, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva.

7. PŘEDKLADATEL SPECIFICKÉHO LÉČEBNÉHO PROGRAMU

Aspen Pharma Trading Limited 12/13 Exchange Plače, IFSC Dublin Irsko

8: REGISTRAČNÍ ČÍSLO

9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

30.6.2004

6