sp.zn. sukls148235/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protradon 100 mg/ml perorální kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku perorálních kapek (10 stisků dávkovači pumpy) obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku perorálních kapek obsahuje 200 mg sacharosy a 160,6 mg ethanolu 96%.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

perorální kapky, roztok

Čirý, světle žlutý, mírně viskózní roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k léčbě bolesti měla být zvolena nejnižší možná účinná dávka.

Denní dávka léčivé látky by neměla, kromě zvláštních klinických případů, překročit 400 mg.

Pokud není předepsáno jinak, měl by být přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky podáván následujícím způsobem:

Dospělí a dospívající od 12 let věku

50-100 mg tramadoli hydrochloridum po 4-6 hodinách.

Jednotlivá dávka je 5-10 stlačení dávkovače.

Děti od 1 roku věku

Jednotlivá dávka: 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti.

Nesmí být překročena celková denní dávka 8 mg tramadoli hydrochloridum na kg tělesné hmotnosti, maximálně však 400 mg tramadoli hydrochloridum.

V následující tabulce je uvedený návod pro dávkování podle tělesné hmotnosti u dětí od 1 roku:

Věk	Tělesná hmotnost	Počet stlačení dávkovače na jednotlivou dávku (1-2 mg/kg)
1 rok	10 kg	1-2
3 roky	15 kg	2-3
6 roků	20 kg	2-4
9 roků	30 kg	3-6

Přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky není určen pro děti do 1 roku.

Starší pacienti

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience / dialýza a jaterní poškození

U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Způsob podání

Přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky se užívá s malým množstvím tekutiny nebo na kostce cukru a lze je užívat nezávisle na jídle.

Délka podávání

Přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky by neměl být za žádných okolností podáván déle, než je absolutně nezbytné.

Jestliže je vzhledem k povaze a tíži onemocnění třeba dlouhodobá léčba bolesti přípravkem Protradon 100 mg/ml perorální kapky, pak by měla být pečlivě a pravidelně vyhodnocována (s přestávkami v léčbě, je-li třeba) ke stanovení, zda a v jakém rozsahu je další léčba potřebná.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky je kontraindikován:

-    při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

-    při akutní otravě alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními léčivými přípravky,

-    u pacientů, kterým jsou podávány inhibitory MAO, nebo je užívali během posledních dvou týdnů (viz bod 4.5),

-    u pacientů s epilepsií, která není léčbou dostatečně kontrolována,

-    k substituční léčbě drogové závislosti.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protradon 100 mg/ml perorální kapky lze podávat jen s mimořádnou opatrností v případě závislosti na opioidech, při poranění hlavy, v šoku, při sníženém stupni vědomí nejasného původu, pacientům s poruchami dýchacího centra nebo dýchacích funkcí a pacientům se zvýšeným nitrolebním tlakem.

Podávání přípravku Protradon 100 mg/ml perorální kapky pacientům senzitivním k opioidům vyžaduje opatrnost.

U některých pacientů užívajících tramadol kapky v doporučeném dávkování byly hlášeny křeče. Riziko jejich výskytu může být zvýšeno při překročení doporučených denních dávek (400 mg). Navíc současné podávání s léky snižujícími práh citlivosti ke vzniku záchvatů může zvýšit riziko jejich vzniku (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům by měli být léčeni tramadolem jen v závažných případech.

Tramadol má nízký potenciál vzniku závislosti. Při dlouhodobém užívání může dojít ke vzniku tolerance a rozvoji psychické i fyzické závislosti. Nemocní se sklonem k zneužívání léků nebo se závislostí na ně by měli být tramadolem léčeni jen krátkodobě a pod pečlivým lékařským dohledem.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je tramadol agonistou opioidů, nepotlačuje po vysazení morfinu abstinenční příznaky.

Přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo insuficiencí sacharáso-isomaltázy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protradon 100 mg/ml perorální kapky se nesmí podávat současně s inhibitory MAO (viz bod 4.3).

U pacientů, léčených inhibitory MAO 14 dnů před podáním opioidu pethidinu, byly pozorovány život ohrožující interakce postihující CNS, respirační a kardiovaskulární funkce. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby přípravkem Protradon 100 mg/ml perorální kapky.

Současné podávání přípravku Protradon 100 mg/ml perorální kapky s jinými léky tlumícími CNS včetně alkoholu může zesilovat účinky na CNS (viz bod 4.8).

Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních interakcí při současném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymatický inhibitor) není pravděpodobný.

Současné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymatického induktoru) může snížit analgetický účinek a zkrátit dobu působení.

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu.

Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:

-    spontánní myoklonus,

-    indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením,

-    tremor a hyperreflexie,

-    hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční myoklonus.

Vysazení serotonergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.

Při současném podávání tramadolu a kumarinových derivátů (např. warfarinu) je třeba opatrnosti, protože u několika pacientů bylo hlášeno zvýšení INR s velkým krvácením a vznikem ekchymóz.

Ostatní léčivé látky inhibující CYP3A4, jako ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také jeho aktivního O-demethylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen (viz bod 4.8).

V omezeném počtu klinických hodnocení s před- a pooperačním podáním antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansetronu byla u pacientů s pooperační bolestí zvýšená potřeba tramadolu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci a novorozeneckou mortalitu. Tramadol prochází placentou. Pro použití tramadolu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Protradon 100 mg/ml perorální kapky by neměly být podávány těhotným ženám.

Je-li tramadol podán před a/nebo v průběhu porodu, neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání v těhotenství může u novorozence vést ke vzniku abstinenčních příznaků.

Do mléka se v průběhu kojení vyloučí přibližně 0,1 % dávky tramadolu podané matce. Podávat přípravek Protradon 100 mg/ml perorální kapky kojícím ženám se nedoporučuje. Po jedné dávce tramadolu obvykle není nutné kojení přerušit.

Po uvedení přípravku na trh nebyly pozorovány nežádoucí účinky tramadolu na fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky tramadolu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při užívání podle návodu, může tramadol vyvolat reakce jako spavost a závratě, a narušit tak schopnost bezpečně řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména ve spojení s jinými psychotropními látkami, hlavně s alkoholem.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nauzea a závratě, obojí se vyskytuje u více než 10 % pacientů.

Hodnocení četnosti nežádoucích účinků je následující: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (> 1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Srdeční poruchy

Méně časté: ovlivnění kardiovaskulárního systému (palpitace, tachykardie). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout především po intravenózním podání a u nemocných vystavených zvýšené tělesné zátěži.

Vzácné: bradykardie Vyšetření

Vzácné: zvýšení krevního tlaku Cévní poruchy

Méně časté: ovlivnění kardiovaskulárního systému (posturální hypotenze nebo kardiovaskulární kolaps). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout především po intravenózním podání a u nemocných vystavených zvýšené tělesné zátěži.

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: změny chuti k jídlu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: útlum dýchání, dyspnoe. Při významném překročení doporučených dávek a současném podávání jiných centrálně tlumivých látek (viz bod 4.5) může dojít k útlumu dýchání.

Bylo popsáno zhoršení projevů astmatu, kauzální vztah však nebyl prokázán.

Poruchy nervového systému Velmi časté: závratě Časté: bolesti hlavy, ospalost

Vzácné: poruchy řeči, parestézie, třes, epileptiformní křeče, mimovolní svalové kontrakce, abnormální koordinace, synkopa. Epileptiformní křeče se objevily hlavně po podání vysokých dávek tramadolu nebo po současné léčbě přípravky, které mohou snižovat práh pro vznik záchvatů (viz body 4.4 a 4.5).

Psychiatrické poruchy

Vzácné: halucinace, zmatenost, poruchy spánku, úzkost a noční děsy

Psychické nežádoucí účinky po podání tramadolu se u jednotlivých pacientů mohou lišit v intenzitě a charakteru (v závislosti na osobnosti pacienta a délce léčby). Patří sem změny nálad (obvykle euforie, vzácněji dysforie), změny aktivity (obvykle snížení, vzácněji zvýšení) a změny kognitivní a senzorické kapacity (např. způsobu rozhodování, percepční poruchy). Může dojít ke vzniku závislosti.

Mohou se objevit příznaky z vysazení, podobné příznakům z vysazení u opioidů: agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, tremor a gastrointestinální příznaky.

Velmi vzácně byly zaznamenány další příznaky po vysazení tramadolu, jako jsou: záchvaty paniky, závažná úzkost, halucinace, parestezie, tinnitus a neobvyklé CNS příznaky (např. zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace a paranoia).

Poruchy oka

Vzácné: mióza, mydriáza, neostré vidění

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea

Časté: zácpa, sucho v ústech, zvracení

Méně časté: říhání; podráždění gastrointestinálního traktu (pocit tlaku v žaludku, nadýmání), průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: pocení

Méně časté: kožní reakce (např. svědění, vyrážka, kopřivka)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: motorická slabost

Poruchy jater a žlučových cest

V    několika ojedinělých případech byla v časové souvislosti s terapií tramadolem popsána přechodná zvýšení jaterních testů

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: poruchy mikce (dysurie a retence moči)

Poruchy imunitního systému

Vzácné: alergické reakce (např. dyspnoe, bronchospasmus, dušnost, angioneurotický edém) a anafylaxe

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Po intoxikaci tramadolem lze očekávat v zásadě stejné příznaky, jako po předávkování jinými centrálně působícími analgetiky (opioidy). Ty zahrnují hlavně miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až koma, křeče, útlum dýchání až zástava dechu.

Léčba

Jsou nutná rychlá naléhavá opatření: udržení volných dýchacích cest (riziko aspirace!), udržení dýchání a krevního oběhu v závislosti na symptomech. Antidotem při útlumu dýchání je naloxon.

V    pokusech na zvířatech naloxon neovlivnil křeče. V takových případech se musí podat intravenózně diazepam.

V    případě intoxikace perorálními formami, gastrointestinální detoxikace aktivním uhlím nebo gastrickou laváží je doporučena pouze do dvou hodin po požití tramadolu. Gastrointestinální detoxikace v pozdějším časovém úseku může být prospěšná pouze v případech intoxikace mimořádně velkým množstvím nebo u lékových forem s prodlouženým uvolňováním.

Hemodialýza nebo hemofiltrace odstraní tramadol ze séra jen minimálně. Proto léčba akutní intoxikace samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací není vhodná k detoxikaci.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiná opioidní analgetika.

ATC kód N02AX02.

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidních receptorů p, S a k, s vyšší afinitou k receptoru p. Další mechanismy, které přispívají k analgetickému účinku, j sou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvyšování uvolňování serotoninu.

Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu v širokém rozmezí útlum dechového centra. Také je méně ovlivněna gastrointestinální motilita. Účinky na kardiovaskulární systém jsou spíše mírné. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 až 1/6 účinnosti morfinu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tramadolu ve formě tablet a perorálních kapek se zásadně neliší od farmakokinetiky tobolek s ohledem na biologickou dostupnost měřenou pomocí AUC. Existuje 10% rozdíl C_max mezi tobolkami a tabletami. Doba pro dosažení C_max je u kapek 1 hodina, 1,5 hodiny pro tablety a 2,2 hodiny pro tobolky, což ukazuje na rychlou absorpci perorálních tekutých forem.

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (V_d,B = 203 ± 40 l). Vazba na plazmatické proteiny činí přibližně 20 %.

Tramadol prochází hematoencefalickou i placentární bariérou. Velmi malá množství léčivé látky a jejího O-desmethyl derivátu jsou přítomna v mateřském mléce (0,1 % resp. 0,02% podané dávky).

Plazmatická koncentrace tramadolu nebo jeho aktivních metabolitů může být ovlivněna inhibicí jednoho a/nebo obou izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu. Klinicky významné interakce nebyly dosud hlášeny.

Tramadol a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami. Kumulativní močová exkrece činí 90 % celkové radioaktivity podané dávky. Eliminační poločas ti_/2B je přibližně 6 hodin, bez ohledu na způsob podání. U pacientů starších 75 let může být prodloužen přibližně 1,4násobně. U pacientů s jaterní cirhózou byl zjištěn eliminační poločas 13,3 + 4,9 hod (tramadol) a 18,5 + 9,4 hod (O-desmethyltramadol); v extrémních případech dosáhl hodnot 22,3 resp. 36 hodin. U nemocných s renálním postižením (clearance kreatininu < 5 ml/min) byly hodnoty eliminačního poločasu 11 + 3,2 hod a 16,9 + 3 hod, extrémní hodnoty dosáhly19,5 hod resp. 43,2 hod.

Tramadol se v lidském organizmu metabolizuje především prostřednictvím N- a O-demethylací a konjugací O-demethylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze O-desmethyltramadol. Mezi dalšími metabolity existují značné kvantitativní interindividuální rozdíly. Doposud bylo v moči nalezeno jedenáct metabolitů. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že O-desmethyltramadol je 2-4krát účinnější než původní látka. Jeho poločas ti_/2B (u 6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4-9,6 hodiny) a je v podstatě podobný tramadolu.

Tramadol má v terapeutickém dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetický profil.

Vztah mezi sérovými koncentracemi a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak v ojedinělých případech se podstatně liší. Obvykle je účinná sérová koncentrace 100-300 ng/ml.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6-26 týdnů a po perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických, biochemických a histologických vyšetřeních popsány žádné změny související s podávanou látkou. Pouze po vysokých dávkách, zřetelně převyšujících terapeutické rozmezí, se vyskytly projevy z ovlivnění centrálního nervového systému: neklid, slinění, křeče a úbytek hmotnosti. Bez jakýchkoliv reakcí tolerovali potkani a psi perorální dávky 20 mg/kg, resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše měly toxické účinky na potkaní samice a zvyšovaly neonatální mortalitu. U potomstva se projevila retardace ve formě poruchy osifikace a opožděného otevírání vagíny a očí. Fertilita samců nebyla ovlivněna. U králíků se toxické účinky na samice a skeletální abnormality u jejich potomstva vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.

V některých in-vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. Studie in-vivo takové účinky neprokázaly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.

Studie na kancerogenitu tramadol-hydrochloridu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na potkanech neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studii na myších byl prokázán zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů u samců (nesignifikantní zvýšení u dávek 15 mg/kg výše, závislé na dávce) a nárůst plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách (signifikantní, ale nezávislé na dávce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sacharosa Propylenglykol Kalium-sorbát Polysorbát 80 Silice máty peprné Anýzová silice Ethanol 96%

Čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahev z tmavého skla (III. hydrolytická třída), bílý šroubovací uzávěr (PP) s dávkovací pumpou, krabička.

Velikost balení: 100 ml.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/386/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15.10.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

15.10.2014

8/8