Sp.zn. sukls44774/2013 a k sukls199984/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramigen 0,18 mg Pramigen 0,7 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pramigen 0.18 mg obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0.25 mg, což odpovídá pramipexolum báze 0.18 mg.

Pramigen 0.7 mg obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1 mg, což odpovídá pramipexolum báze 0,7 mg .

Vezměte prosím na vědomí:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Proto, budou dávky vyjádřeny jak v obsahu báze pramipexolu tak soli pramipexolu (v závorkách).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Síla (mg)	Vzhled
0,18	bílé, bikonvexní, oválné tablety s půlící rýhou na obou stranách (rozměry přibližně 8 mm x 4 mm)
0,7	bílé, kulaté, ploché tablety s půlící rýhou na obou stranách (průměr přibližně 9 mm)

Pramigen 0,18 mg, 0,7 mg, tablety: Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Pramigen je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off" kolísání).

4.2.    Dávkování a způsob podání Dávkování

Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5 - 7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dáv		ky tablet přípravku Pramigen
Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Tablety přípravku Pramigen 0,088 mg nejsou v ČR k dispozici.Prosím použijte jinou sílu nebo přípravek v dané síle dle doporučení lékaře.

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramigen, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renálních funkcích. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

-    U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo frekvenci dávkování

-    U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramigen podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát

denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Nesmí být překročena maximální denní dávka 1,57 mg báze (2,25 mg soli).

- Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramigen podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Nesmí být překročena maximální denní dávka 1,1 mg báze (1,5 mg soli).

Tablety přípravku Pramigen 0,088 mg nejsou v ČR k dispozici.Prosím použijte jinou sílu nebo přípravek v dané síle dle doporučení lékaře.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, měla by být denní dávka přípravku Pramigen sížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by měla být denní dávka přípravku Pramigen snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramigen však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pramipexolu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití pramipexolu u pediatrické populace.

Tourrettův syndrom

Pediatrická populace

Pramigen se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících do 18 let věku, protože bezpečnost a účinnost přípravku nebyla pro tuto populaci stanovena. Pramigen by neměl být užíván u dětí nebo dospívajících s Tourrettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru rizik a přínosů ve vztahu k Tourrettovu syndromu (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, zapíjí se vodou a lze je užívat s jídlem i nalačno.

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramigen pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu a levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramigen objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Somnolence a epizody náhlého nástupu spánku

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez upozornění či předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramigen. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz bod 4.5, 4.7 a bod 4.8).

Impulzivní poruchy (Impulse control disorder)

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na rozvoj impulzivních poruch. Pacienti a ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramigen se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto symptomy projeví, mělo by se zvážit snížení dávky/postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickým onemocněním

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika.

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5). Oftalmologické kontroly

V    pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných indikací dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny.

Augmentace byla specificky sledována v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů.

Augmentace byla pozorována u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (N = 152) a 9,4% pacientů ve skupině s placebem (N = 149). Kaplan-Meierova analýza času potřebného k augmentaci nevykazovala žádný významný rozdíl mezi pramipexolem a placebem.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitivní látky aktivní renální cesty eliminace

Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidine, amantadin, mexiletine, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid, mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramigen, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramigen v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramigen dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické přípravky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), například v případech kdy může být očekáván antagonistický účinek.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramigen by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie o účinku na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrogenní cyklus a snižoval fertilitu samic, jak by se dalo očekávat u agonistů dopaminu. Nicméně tyto studie neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na mužskou plodnost.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramigen může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramigen, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého nástupu spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8. Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramigen se předpokládají následující nežádoucí účinky:

Abnormální sny, amnézie, poruchy chování - impulzivní a nutkavé chování jako je přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství, srdeční selhání, zmatenost, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dušnost, únava, halucinace, škytavka, bolest hlavy, hyperkineze, hyperfagie, hypotenze, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus a vyrážka nebo jiné projevy hypersenzitivity, neklid, somnolence, náhlý nástup spánku, synkopa, poruchy zraku včetně diplopie, rozmazaného vidění a zhoršení zrakové ostrosti, zvracení, vzestup hmotnosti, pokles hmotnosti včetně poklesu chuti k jídlu.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů užívajících placebo, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů užívajících placebo ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulka 1 zobrazuje frekvenci nežádoucích účinků v placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000).

Parkinsonova nemoc - nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (>5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté	pneumonie
Endokrinní poruchy
Méně časté	neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu1
Psychiatrické poruchy
Časté	abnormální sny, impulzivní a nutkavé poruchy chování, stav zmatenosti, halucinace, insomnie,

	neklid
Méně časté	nekontrolované přejídání1 , nutkavé nakupování, bludy, hyperfagie1, poruchy libida, paranoia, patologické hráčství, neklid
Neznámé	přejídání, hyperfagie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	závratě, dyskineze, somnolence
Časté	bolest hlavy, amnézie
Méně časté	amnézie, hyperkineze, náhlý nástup spánku,synkopa
Poruchy oka
Časté	poruchy zraku včetně diplopie, rozmazaného vidění a zhoršení zrakové ostrosti
Srdeční poruchy
Méně časté	srdeční selhání1
Cévní poruchy
Časté	hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	nauzea
Časté	zácpa, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	hypersenzitivita, pruritus, vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	únava, periferní edém
Vyšetření
Časté	snížení tělesné hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu
Méně časté	vzestup tělesné hmotnosti

¹ Tento nežádoucí účinek byl pozorován v postmarketingovém sledování. S 95% jistotou není fekvence výskytu větší než „méně časté“, ale může být nižší. Přesný odhad frekvence výskytu není možný, protože se daný nežádoucí účinek nevyskytl v databázi klinických studií s 2762 pacienty s Parkinsonovou chorobou léčených pramipexolem.

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého nástupu spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšením nebo snížením).

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramigen se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido a hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání (viz také bod 4.4.)

V    průřezových retrospektivních sledováních a případových studiích na 3090 pacientech s Parkinsonovou chorobou mělo v průběhu 6 měsíců 13,6% pacientů léčených dopaminergními nebo nedopaminergními přípravky projevy poruch ovládání, které se projevovaly například patologickým hráčstvím, nutkavým nakupováním, záchvatovitým přejídáním a nutkavým sexuálním chováním (hypersexualitou). Další nezávislé faktory poruch chování mohou zahrnovat dopaminergní přípravky nebo jejich vyšší dávky, nižší věk (pod 65 let věku), svobodný stav a rodinná anamnéza patologického hráčství.

Srdeční selhání

V    klinických studiích a po uvedení přípravku na trh bylo u pacientů s pramipexolem hlášeny případy srdečního selhání. Ve farmakoepidemiologické studii použití pramipexolu došlo ke zvýšení rizika srdečního selhání ve srovnání s léčbou bez pramipexolu (pozorovaný poměr rizika 1,86; 95% CI, 1,212.85).

4.9. Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: agonisté dopaminu, antiparkinsonika ATC kód: N04BC05

Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Mechanismus účinku pramipexolu při léčbě syndromu neklidných nohou není známý. Neurofarmakologický nález nasvědčuje zapojení primárního dopaminergního systému.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovolníků byl pozorován na dávce závislý pokles prolaktinu. V klinické studii u zdravých dobrovolníků, kde byla dávka pramipexolu titrována rychleji (každé 3 dny) než je doporučeno až do dávky 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně, bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. Takový účinek nebyl pozorován ve studiích na pacientech.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci. Placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1800 pacientů ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra léčených pramipexolem. Kromě těchto bylo přibližně 900 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla u Parkinsonovy choroby o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pramipexolem pro všechny podskupiny pediatrické populace (viz bod 4.2 Informace o použití u dětí).

Klinické studie bezpečnosti u Turrettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625-0,5 mg/den) byla u pediatrických pacientů s Turrettovým syndromem ve věku 6-17 let posuzována v rámci 6-týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie za užití flexibilního dávkování. Bylo randomizováno celkem 63 pacientů (43 bylo léčeno pramipexolem a 20 užívalo placebo). Primárním sledovaným parametrem byla změna v hodnotách Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale (Y GTSS) proti vstupním hodnotám při randomizaci. Ve srovnání s placebem nebyl ve skupině léčené pramipexolem pozorován žádný rozdíl pokud jde o primární sledovaný parametr nebo kterýkoliv ze sledovaných sekundárních parametrů včetně celkového YGTSS skóre, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) skóre, Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) skóre nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S) skóre. Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a které byly častější ve skupině s pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nevolnost (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v nadbřišku (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0 %), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dyspnoe (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l). U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky značené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t_1/2) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Mannitol kukuřičný škrob hyprolóza

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3.    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blistr, 10 tablet v blistru

Velikost balení:

30, 90 nebo 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLOA

Pramigen 0,18 mg: 27/560/09-C Pramigen 0,7 mg: 27/561/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.7.2009

10.    DATUM REVIZE TEXTU

28.6.2013

11/11