sp. zn. sukls160106/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum 1,704 mg odpovídající perindoprili tosilas 2,5 mg, jenž je in situ konvertován na perindoprilum natricum, a indapamidum 0,625 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 74,056 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta

Bílá bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru tobolky přibližně 4 mm široká a s vyraženou půlicí rýhou na jedné straně a hladká na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Esenciální hypertenze.

4.2    Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg

denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem. Pokud není krevní tlak upraven po jednom měsíci

léčby, dávka může být zdvojnásobena.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Léčba musí být zahájena v obvyklé dávce 1 tableta přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)

V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) je maximální dávka 1 tableta přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg denně.

U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není úprava dávkování nutná.

Běžné lékařské sledování bude zahrnovat časté kontroly kreatininu a draslíku.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

V případě těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná.

Pediatrická populace

Přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, samotného nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

4.3    Kontraindikace

Související s perindoprilem:

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiný ACE inhibitor

-    Angioedém (Quinckeho edém) ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru v anamnéze

-    Hereditární/idiopatický angioedém

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Současné užívání přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (viz body 4.5 a 5.1).

Související s indapamidem:

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jakékoli jiné sulfonamidy

-    Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)

-    Hepatální encefalopatie

-    Závažná porucha j aterních funkcí

-    Hypokalémie

-    Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsades de pointes (viz bod 4.5)

-    Koj ení (viz bod 4.6).

Související s přípravkem Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg /0,625 mg:

-    Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg nemá být používán:

-    U dialyzovaných pacientů.

-    U pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro verindovril a indapamid:

U nízkodávkového kombinovaného přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg nebylo pozorováno významné snížení nežádoucích účinků v porovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek, s výjimkou hypokalémie (viz bod 4.8). Pokud pacient užívá současně dvě antihypertenziva, která dříve neužíval, nelze vyloučit zvýšenou četnost idiosynkratických reakcí. K minimalizaci tohoto rizika by měl být pacient pečlivě sledován.

Lithium:

Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s _perindoprilem:

Neutropenie/agranulocytóza:

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících ACE inhibitory. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při preexistující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud takoví pacienti užívají perindopril, doporučují se periodické kontroly počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Hypersenzitivita/angioedém:

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby.

V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika jsou při mírnění symptomů užitečná.

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest.

ACE inhibitory způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s angioedémem nesouvisejícím s léčbou ACE inhibitorem v anamnéze mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání ACE inhibitorů (viz bod 4.3).

U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají ACE inhibitory a mají bolesti břicha.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání ACE inhibitorů během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). ACE inhibitory musí být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba ACE inhibitorem, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením ACE inhibitoru alespoň na 24 hodin před desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL:

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Draslík šetřící diuretika, soli draslíku:

Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky a solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Těhotenství a kojení:

Léčba ACE inhibitory se nesmí zahájit během těhotenství. Není-li pokračování léčby ACE inhibitorem považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zavedený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Podávání perindoprilu není doporučeno během kojení.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Související s indapamidem:

V    případě poruchy jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita:

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná _pro _perindopril a indapamid:

Porucha funkce ledvin:

V    případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem kontraindikována.

U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.

U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháváním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů:

Existuje riziko náhlé hypotenze při stávající depleci sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů mají být prováděny pravidelné kontroly hladiny elektrolytů v plazmě.

Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby.

Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Hladiny draslíku:

Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalémie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika mají být prováděny pravidelné kontroly plazmatických hladin draslíku.

Související s _perindoprilem:

Kašel:

Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace :

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd...):

K významné stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může mít tento stav akutní nástup, ačkoli jsou takové případy vzácné a s proměnlivou dobou nástupu.

V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována. Starší pacienti:

Před zahájením léčby musí být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Pacienti s diagnostikovanou aterosklerózou:

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů s ischemickou chorobu srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze:

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.

Pokud je přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg předepsán pacientům s diagnostikovanou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, má být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a mají být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Další rizikové populace :

U pacientů se závažnou srdeční insuficiencí (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulin-dependentním diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE je třeba přidat k betablokátoru.

Diabetici:

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE.

Etnické rozdíly:

Stejně jako jiné ACE inhibitory i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie:

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:

ACE inhibitory musí být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl objasněn. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, musí přestat užívat inhibitor ACE a musí být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalémie:

Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk (>70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem:

Rovnováha vody a elektrolytů:

Hladiny sodíku:

Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatrémii, někdy s vážnými následky. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování.

Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíku:

Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, ať už užívají více léků najednou či nikoli, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů j sou nutné časté kontroly hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku:

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí, a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renální funkce a diuretika:

Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/1, tj. 220 pmol/1 u dospělých osob).

U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

cl_cr = (140 - věk) x tělesná hmotnost/0,814 x plazmatická hladina kreatininu,

kdy: věk je vyjádřen v letech, tělesná hmotnost v kg, plazmatická hladina kreatininu v pmol/1

Tento vzorec odpovídá starším mužům a měl by být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující poruše funkce ledvin.

Sportovci:

Sportovci by si měli být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingových testů.

Pomocné látky:

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné _pro _perindopril a indapamid:

Nedoporučované kombinace:

Lithium: při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Souběžné užívání thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené ACE inhibitory. Použití kombinace perindoprilu a indapamidu s lithiem se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

-    Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.

-    Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách): při podávání ACE inhibitorů současně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (tj. kyselina acetylsalicylová v antiflogistickém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné užívání ACE inhibitorů s NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérových hladin draslíku, zvláště u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dobře hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních funkcí po zahájení kombinované léčby i dále v průběhu terapie.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

-    Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

-    Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem kortikosteroidů).

-    Jiná antihypertenziva: použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/indapamidem může vyvolat další snížení krevního tlaku.

Související s _perindoprilem:

Nedoporučované kombinace:

-    Kalium šetřící diuretika (spironolakton, triamteren, v monoterapii nebo v kombinaci), draslík (soli draslíku): ACE inhibitory snižují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika, např. spironolakton, triamteren nebo amilorid, doplňky draslíku nebo přípravky obsahující draselné soli mohou vést k signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně smrtelnému). Je-li současné použití indikováno kvůli prokázané hypokalémii, je nutná opatrnost a časté kontroly hladiny draslíku v séru a EKG.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

-    Antidiabetika (inzulin, hypoglykemizující sulfonamidy): zaznamenáno u kaptoprilu a enalaprilu.

Užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu může zvýšit hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulinu).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

-    Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: současné podávání ACE inhibitorů může vést ke zvýšení rizika leukopenie.

-    Anestetika: ACE inhibitory mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.

-    Diuretika (thiazidová či kličková): předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.

-    Zlato: nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitorem včetně perindoprilu.

Související s indapamidem:

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

-    Léky vyvolávající torsades de pointes: vzhledem k riziku hypokalémie by měl být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako jsou např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.

-    Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat nestimulační laxativa.

-    Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

-    Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/1 (135 pmol/1) u mužů a 12 mg/1 (110 pmol/1) u žen.

-    Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

-    Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

-    Cyklosporin: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení se přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Související s perindoprilem:

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánuj í těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřeným bezpečnostním profilem pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii), (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které v těhotenství užívaly ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem:

Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentární ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.

Kojení:

Přípravek Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg je během kojení kontraindikován.

Jelikož se v souvislosti s oběma léčivými látkami mohou u kojených dětí vyskytnout závažné nežádoucí reakce, je při rozhodování, zda přerušit kojení nebo zda přerušit léčbu, nutné vzít v potaz důležitost této léčby pro matku.

Související s perindoprilem:

Jelikož informace ohledně užívání perindoprilu během kojení nejsou k dispozici, perindopril se během kojení nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Související s indapamidem:

Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, který byl spojován, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením tvorby mléka. Může nastat přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidů, hypokalémie a jádrový ikterus.

Fertilita:

Ve vysokých dávkách může perindopril snižovat fertilitu samců potkana. Účinky perindoprilu nebo indapamidu na lidskou fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Perindopril/Indapamid Teva

2.5    mg/0,625 mg:

Obě léčivé látky užívané samostatně nebo kombinované v přípravku Perindopril/Indapamid Teva

2.5    mg/0,625 mg nemají žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů však může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.

Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Podávání perindoprilu inhibuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty draslíku vyvolané indapamidem. U dvou procent pacientů léčených perindopril-tosilátem je pozorována hypokalémie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:

Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000,

< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi vzácné:

-    trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie.

-    anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu za určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti).

Psychiatrické poruchy:

Méně časté: změny nálady či poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté: parestezie, bolest hlavy, slabost, pocit závratě, vertigo.

Velmi vzácné: zmatenost.

Není známo: synkopa.

Poruchy oka:

Časté: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: tinitus.

Cévní poruchy:

Časté: hypotenze, ortostatická i jiná (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy:

Velmi vzácné: arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, angina pectoris a infarkt myokardu pravděpodobně sekundárně k excesivní hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Není známo: torsades de pointes (potenciálně fatální), (viz body 4.4 a 4.5)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté:

-    v souvislosti s užíváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by měla být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost.

Méně časté: bronchospasmus.

Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rýma.

Gastrointestinální poruchy:

Časté: zácpa, sucho v ústech, nevolnost, bolest v epigastriu, anorexie, zvracení, bolest břicha, porucha chuti, dyspepsie, průjem.

Velmi vzácné: pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné: cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4).

Není známo: v případě jaterní insuficience je možný vznik jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce.

Méně časté:

-    angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4).

-    hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím.

-    purpura.

Možné zhoršení preexistujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes.

Velmi vzácné: erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom. Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: křeče.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: renální insuficience. Velmi vzácné: akutní renální selhání.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: impotence.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: astenie.

Méně časté: pocení.

Vyšetření:

Není známo:

-    prodloužení QT intervalu na EKG (viz body 4.4 a 4.5)

-    zvýšení hladin kyseliny močové v krvi a glykémie během léčby.

-    mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální insuficienci.

-    zvýšení hladin jaterních enzymů.

Poruchy metabolismu a výživy:

Vzácné: hyperkalcemie.

Není známo:

-    deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací (viz bod 4.4).

-    zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné.

-    hyponatremie s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatickou hypotenzi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovolémie). Mohou se vyskytnout poruchy elektrolytů (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04

Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg je kombinovaný přípravek obsahující sůl perindopril-tosilát, inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, což je chlorsulfamoylové diuretikum. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci.

Mechanismus účinku

Související spřípravkem Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg:

Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Související s perindoprilem:

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

-    snížení sekrece aldosteronu,

-    zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

-    pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou koncentrací reninu.

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní.

Perindopril snižuje srdeční práci:

-    vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

-    snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:

-    pokles plnicího tlaku v levé i pravé komoře,

-    snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

-    zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

-    zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem:

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související spřípravkem Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg:

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.

Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergické povahy.

Účinek nízkodávkového kombinovaného přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory v porovnání s monoterapií enalaprilem.

Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofii levé komory (definovanou jako index hmoty levé komory (LVMI) >120 g/m² u mužů a >100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril terc-butylamin 2 mg (ekvivalentní 2,5 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril terc-butylamin 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindopril terc-butylaminem 2 mg (ekvivalentní 2,5 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu)/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index hmoty levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% Cl (-11,5; -5,0),

p<0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než j sou dávky registrované u přípravku Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizovaná populace byl -5,8 mmHg (95% Cl (-7,9; -3,7), p<0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% Cl (-3,6; -0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem:

Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén na hypertenzi.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistenčních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

V    případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s indapamidem:

V    monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.

Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární periferní vaskulární rezistence.

Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.

U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje, dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka nemá být zvyšována.

U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování dále zjištěno, že indapamid:

-    neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,

-    neovlivňuje metabolismus sacharidů, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s perindoprilem/indapamidem:

Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem:

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3-4 hodiny po podání.

Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Doporučuje se úprava dávky při renální insuficienci v závislosti na stupni poškození (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem:

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

U pacientů s renální insuficiencí se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).

Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky.

Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický, kancerogenní nebo teratogenní potenciál.

Ve vysokých dávkách snižuje perindopril fertilitu u samců potkana.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro:

Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Hydrogenuhličitan sodný Předbobtnalý kukuřičný škrob Povidon K30

Magnesium-stearát (E572)

Potah tablety:

Polyvinylalkohol - částečně hydrolyzovaný (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol/PEG 3350 (E1521)

Mastek (E553b)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

28 měsíců.

Po otevření: 100 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Obal na tablety uchovávejte dobře uzavřený, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný PP obal na tablety s bílým neprůhledným PE uzávěrem obsahujícím vysoušedlo, vybavený pojistným kroužkem a pohyblivou PE výplní, obsahující 30, 60, 90, 90 (3 x 30) nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s. r.o., Radlická 3185/1c, Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/115/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.3.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.11.2014

20/20