Perindopril/Amlodpine Stada 8 Mg/10 Mg
sp. zn. sukls213439/2014, sukls213442/2014, sukls213443/20014, sukls213444/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/5 mg Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/10 mg Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/5 mg Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,3 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini besilas 6,9 mg.
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,3 mg a amlodipinum 10 mg, což odpovídá amlodipini besilas 13,9 mg.
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg, což odpovídá perindoprilum 6,7 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini besilas 6,9 mg.
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg, což odpovídá perindoprilum 6,7 mg a amlodipinum 10 mg, což odpovídá amlodipini besilas 13,9 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/5 mg j sou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety o rozměrech 5 mm x 9 mm, s označením 4|5 na jedné straně
Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/10 mg jsou bílé až téměř bílé , bikonvexní tablety čtvercového tvaru o straně velikosti 8 mm , s označením 4|10 na jedné straně
Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/5 mg j sou bílé až téměř bílé, bikonvexní tablety ve tvaru trojúhelníku o hraně 9 mm, s označením 8|5 na jedné straně
Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/10 mg jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9 mm, s označením 8|10 na jedné straně
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Perindopril/Amlodipine STADA je určen jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo k léčbě stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a amlodipinem podávanými současně v téže dávce.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Jedna tableta denně v jedné dávce, která se má užít nejlépe ráno před jídlem.
Pacienty, kteří jsou v současně době léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími perindopril, je
třeba upozornit, že síla perindoprilu v tomto léčivém přípravku může být vyjádřena různým způsobem, přestože množství perindoprilu se neliší:
4 mg perindopril-erbuminu odpovídá 3,3 mg perindoprilu a 5 mg perindopril-argininu odpovídá 3,4 mg perindoprilu.
8 mg perindopril-erbuminu odpovídá 6,7 mg perindoprilu a 10 mg perindopril-argininu odpovídá 6,8 mg perindoprilu.
Přípravek Perindopril/Amlodipine STADA se nemá používat pro zahajovací léčbu. Před změnou na fixní kombinovanou dávku se doporučuje provést individuální titraci obou látek (tj. perindoprilu a amlodipinu) samostatně. Pokud nejsou klinické překážky, lez zvážit přímé převedení z monoterapie na fixní kombinovanou dávku.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilu snížená. Proto bude obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.
Perindopril/Amlodipine STADA lze podávat pacientům s clearance kreatininu > 60 ml/min.
U pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min je doporučená denní dávka perindopril-erbuminu 2 mg, která není v této fixní kombinaci dávek dostupná.
Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován. Běžné dávkování se doporučuje u starších pacientů, ale zvyšování dávek má probíhat s opatrností (viz body 4.4 a5.2).
Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
Dávkovací režim u pacientů s poruchou funkce jater nebyl stanoven. Proto je třeba přípravek Perindopril/Amlodipine STADA podávat s opatrností.
Pediatrická populace
Perindopril/Amlodipine STADA má být podáván dětem a dospívajícím, protože účinnost a tolerance perindoprilu samotného nebo v kombinaci s amlodipinem nebyla u dětí a dospívajících stanovena.
Způsob podání Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE, na amlodipin nebo na ostatní dihydropyridiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE
• Hereditární nebo idiopatický angioedém
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Závažná hypotenze
• Šok včetně kardiogenního šoku
• Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
• Současné užívání přípravku Perindopril/Amlodipine STADA s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2), viz body 4.5 a 5.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, platí také pro fixní kombinaci Perindopril/Amlodipine STADA.
Perindopril/Amlodipine STADA
Interakce
Současné podávání přípravku Perindopril/Amlodipine STADA s lithiem, draslík šetřícími diuretika nebo doplňky draslíku se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Perindopril
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takových případech má být kombinace perindoprilu a amlodipinu okamžitě vysazena a je třeba zahájit vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, ustupuje tento stav obvykle bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná pro zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě poskytnout léčebnou první pomoc. To může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s angioedémem nesouvisejícím s léčbou inhibitorem ACE v anamnéze mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální.
Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.
Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se objevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.
Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenním vaskulámím onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při poruše funkce ledvin.
U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je těmto pacientům podáván perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku).
Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE považováno za nezbytné, má být pacientkám plánujícím těhotenství změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE má být okamžitě zastavena a v případě potřeby má být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí je symptomatická hypotenze vzácná a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem (objemovou deplecí) např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze má být během léčby přípravkem Perindopril/Amlodipine STADA pečlivě sledován krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.
Podobné úvahy se týkají pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient má být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno obvykle bez obtíží podat, jakmile krevní tlak po zvýšení objemu stoupne.
Aortální a mitrální stenóza/hvpertrofická kardiomvopatie
Stejně jako i jiné inhibitory ACE, má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je součástí běžné lékařské praxe rutinní monitorování draslíku a kreatininu (viz bod 4.8).
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout zvýšení urey a sérového kreatininu v krvi, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl perindopril podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu může dojít u pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin.
Selhání jater
Podání ACE inhibitorů mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až ve fulminantní nekrózu jater a (v některých případech) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují angioedém ve vyšším procentu u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Stejně jako jiné ACE inhibitory i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Při používání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po přerušení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být součástí diferenciální diagnostiky kašle.
Operace/anestezie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími hypotenzi může přípravek Perindopril/Amlodipine STADA blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.
Hvperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renálních funkcí, věk (nad 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydrataci, akutní kardiální dekompenzaci, metabolickou acidózu nebo současné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhrady soli obsahující draslík; zahrnují rovněž pacienty užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Podávání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí obsahujících draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit závažné, někdy fatální arytmie. Pokud je současné podání perindoprilu a výše uvedených látek považováno za nutné, mají být užívány s opatrností a s častými kontrolami hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).
Diabetici
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být během prvního měsíce léčby inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).
Hemodialyzovaní _ pacienti
U pacientů dialyzovaných vysokopropustnými membránami, kteří byli současně léčeni ACE inhibitorem, byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití odlišného typu dialyzační membrány nebo podávání jiné třídy antihypertenziv.
Amlodipin
Pacienti s _poruchou _funkce _jater
Stejně, jako je tomu u všech blokátorů kalciových kanálů, plazmatický poločas amlodipinu se u pacientů s poruchou funkce jater prodlužuje. Proto má být amlodipin u těchto pacientů podáván s opatrností a za pravidelné monitorace jaterních enzymů.
Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV neischemické etiologie byl ve skupině s amlodipinem pozorován vyšší výskyt plicního edému, přestože ve srovnání s placebem nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v incidenci zhoršení srdečního selhání.
Starší pacienti
U starších pacientů má být dávkování zvyšováno s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání se nedoporučuje:
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Draslík šetřící diuretika, draslíkové doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku Přestože sérové hladiny draslíku obvykle nevybočují z rozsahu normálních hodnot, může se u některých pacientů léčených perindoprilem rozvinout hyperkalémie. Draslík šetřícími diuretika (například spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku mohou vést k významným vzestupům draslíku v krevním séru. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými látkami nedoporučují (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání indikováno pro dokumentovanou hypokalémii, má se provádět opatrně a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku.
Lithium
Při současném podávání inhibitorů ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevním séru a toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelná monitorace sérových koncentrací lithia (viz bod 4.4).
Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).
Grapefruitová šťáva
Užívání amlodipinu s grapefruitem nebo s grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což může zesílit vliv přípravku na snižování krevního tlaku.
Takrolimus
Při současném podávání s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Aby se předešlo riziku toxicity takrolimu, je nutné u pacientů léčených takrolimem monitorovat koncentrace takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.
Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetvlsalicylové > 3 g/den
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující zhoršenou funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a poté v pravidelných intervalech.
Antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika)
Použití inhibitorů ACE může zvýšit hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo perorálními antidiabetiky. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (jedná se pravděpodobně o zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulinu).
Inhibitory CYP3A4
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
Induktorv CYP3A4
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné podávání induktorů CYP3A4 [(např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)] může vést k nižší plazmatické koncentraci amlodipinu. Amlodipin má být užíván spolu s induktory CYP3A4 s opatrností.
Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Je nezbytné sledovat krevní tlak a funkci ledvin a přizpůsobit dávku antihypertenziva, pokud je to nutné.
Současná léčba, která vyžaduje opatrnost
Diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně se zvyšujícími dávkami perindoprilu.
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Zlato
Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
Beta-blokátory užívané při srdečním selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)
Riziko hypotenze, srdeční slabosti u pacientů se srdečním selháním, latentní či nekontrolované (přidání negativního inotropního efektu). Dále může beta-blokátor minimalizovat sympatický reflex v případě nadměrné hemodynamické odezvy.
Antihypertenziva (jako beta-blokátorv) a vazodilatancia
Současné podávání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu a amlodipinu. Současné podávání s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku, proto je zapotřebí opatrnosti.
Kortikosteroidy, tetrakosaktid
Snížený antihypertenzní účinek (retence vody a solí v důsledku podávání kortikosteroidů).
Alfa-blokátory (prazosin, alfUzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)
Zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
Amifostin
Může zesilovat antihypertenzní účinek amlodipinu.
Tricvklická antidepresiva/antipsvchotika/anestetika
Zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
Simvastatin:
Při současném podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu došlo k 77% nárůstu expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním samotného simvastatinu. Pro pacienty užívající amlodipin je limitní dávka simvastatinu 20 mg denně.
V monoterapii byl amlodipin bezpečně podáván s thiazidovými diuretiky, betablokátory, ACE inhibitory, dlouhodobě působícími nitráty, sublinguálním nitroglycerinem, digoxinem, warfarinem, atorvastatinem, sildenafilem, antacidy (suspenze algeldrátu, hydroxid hořečnatý, simetikon), cimetidinem, protizánětlivými léky, antibiotiky a perorálními antidiabetiky
V klinických studiích neměl amlodipin vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu ani cyklosporinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Účinky jednotlivých složek obsažených v kombinovaném přípravku na těhotenství a kojení: Perindopril/Amlodipine STADA se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perindopril/Amlodipine STADA je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství. Užívání přípravku Perindopril/Amlodipine STADA se nedoporučuje během kojení. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Perindopril/Amlodipine STADA po zvážení významnosti léčby pro matku.
Perindopril_
Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Užívání inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologická evidence s ohledem na riziko teratogenity následkem expozice inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství není přesvědčivá; bohužel malé zvýšení rizika nemůže být vyloučeno. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba.
Je známo, že vystavení plodu inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by byl od druhého trimestru těhotenství inhibitor ACE užíván, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, má být důkladně sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Kojení
Perindopril
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, užívání přípravku Perindopril/Amlodipine STADA se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe ověřenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.
Amlodipin
Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka.
Rozhodnutí o tom, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě amlodipinem má být založeno na úvaze prospěchu kojení pro dítě a prospěchu terapie amlodipinem pro matku.
Fertilita
Perindopril
Vliv perindoprilu na reprodukci a fertilitu nebyl prokázán.
Amlodipin
Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii u potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky perindoprilu/amlodipinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možný ojedinělý výskyt závratí nebo únavy.
Amlodipin může mít mírný až středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich schopnost reagovat narušena.
4.8 Nežádoucí účinky
Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou uvedeny níže pro léčivé látky odděleně a seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu:
velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Třídy orgánových systémů MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Frekvence | |
|
Amlodipin |
Perindopril | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Eozinofilie |
- |
Méně časté* |
|
Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | ||
|
Trombocytopenie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | ||
|
Pokles hemoglobinu a hematokritu |
- |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy imunitního systému |
Alergická reakce |
Velmi vzácné |
- |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperglykemie |
Velmi vzácné |
- |
|
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) |
- |
Méně časté* | |
|
Hyponatremie |
- |
Méně časté* | |
|
Hyperkalemie (reverzibilní při vysazení léčby (viz bod 4.4) |
- |
Méně časté* | |
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté |
- | |
|
Méně časté |
- | ||
|
Změny nálady (včetně úzkosti) |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Poruchy spánku |
- |
Méně časté | |
|
Vzácné |
Velmi vzácné | ||
|
Poruchy nervového systému |
Somnolence |
Časté |
Méně časté* |
|
Závratě |
Časté |
Časté | |
|
Třídy orgánových systémů MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Frekvence | |
|
Amlodipin |
Perindopril | ||
|
Bolest hlavy (obzvlášť na začátku léčby) |
Časté |
Časté | |
|
Synkopa |
Méně časté |
Méně časté* | |
|
Méně časté |
- | ||
|
Hypoestezie |
Méně časté |
- | |
|
Parestezie |
Méně časté |
Časté | |
|
Hypertonie |
Velmi vzácné |
- | |
|
Periferní neuropatie |
Velmi vzácné |
- | |
|
- |
Časté | ||
|
Extrapyramidové poruchy |
Není známo |
- | |
|
Poruchy oka |
Poruchy vidění (včetně diplopie) |
Časté |
Časté |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Tinitus |
Méně časté |
Časté |
|
Srdeční poruchy |
Palpitace |
Časté |
Méně časté* |
|
Angina pectoris |
- |
Velmi vzácné | |
|
Infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) |
Méně časté |
Velmi vzácné | |
|
Cévní poruchy |
Návaly |
Časté |
- |
|
Hypotenze (a účinky související s hypotenzí) |
Méně časté |
Časté | |
|
Cévní mozková příhoda pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | ||
|
Vaskulitida |
Velmi vzácné |
Méně časté* | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Časté | |
|
Rhinitida |
Méně časté |
Velmi vzácné | |
|
Méně časté |
Časté | ||
|
Bronchospasmus |
- |
Méně časté | |
|
Eozinofilní pneumonie |
- |
Velmi vzácné | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Časté | |
|
Méně časté |
Časté | ||
|
Časté |
Časté | ||
|
Změna způsobu vyprazdňování střeva (včetně průjmu a zácpy) |
Časté |
- | |
|
Sucho v ústech |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Dysgeuzie |
Méně časté |
Časté | |
|
Průjem, zácpa |
- |
Časté | |
|
Pankreatitida |
Velmi vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Gastritida |
Velmi vzácné |
- | |
|
Gingivální hyperplazie |
Velmi vzácné |
- | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida, cholestatický ikterus |
Velmi vzácné |
- |
|
Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4) |
- |
Velmi vzácné | |
|
Zvýšení jaterních enzymů: ALT, AST (většinou v souvislosti s cholestázou) |
Velmi vzácné |
Vzácné | |
|
Zvýšení bilirubinu v séru |
- |
Vzácné | |
|
Poruchy kůže |
Quinckeho edém |
Velmi vzácné |
- |
|
Třídy orgánových systémů MedDRA a podkožní tkáně |
Nežádoucí účinky |
Frekvence | |
|
Amlodipin |
Perindopril | ||
|
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné |
Méně časté | |
|
Erythema multiforme |
Velmi vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Kopřivka |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Alopecie |
Méně časté |
- | |
|
Purpura |
Méně časté |
- | |
|
Zbarvení kůže |
Méně časté |
- | |
|
Hyperhidróza |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Pruritus |
Méně časté |
Časté | |
|
Méně časté |
Časté | ||
|
Exantém |
Méně časté |
- | |
|
Pemfigoid |
- |
Méně časté* | |
|
Stevens-Johnsonův syndrom |
Velmi vzácné |
- | |
|
Exfoliativní dermatitida |
Velmi vzácné |
- | |
|
Fotosenzitivní reakce |
Velmi vzácné |
Méně časté* | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Otoky kotníků |
Časté |
- |
|
Artralgie, myalgie |
Méně časté |
Méně časté* | |
|
Svalové křeče |
Časté |
Časté | |
|
Bolest v zádech |
Méně časté |
- | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Poruchy močení, nokturie, zvýšená četnost močení |
Méně časté |
- |
|
Porucha funkce ledvin |
- |
Méně časté | |
|
Akutní renální selhání |
- |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Impotence |
Méně časté |
Méně časté |
|
Gynekomastie |
Méně časté | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Edém |
Časté |
- |
|
Periferní edém |
- |
Méně časté* | |
|
Únava |
Časté |
- | |
|
Méně časté |
Méně časté* | ||
|
Astenie |
Časté |
Časté | |
|
Bolest |
Méně časté |
- | |
|
Méně časté |
Méně časté* | ||
|
Pyrexie |
- |
Méně časté* | |
|
Vyšetření |
Zvýšení tělesné hmotnosti |
Méně časté |
- |
|
Snížení tělesné hmotnosti |
Méně časté |
- | |
|
Zvýšená hladina močoviny v krvi a kreatininu v séru |
- |
Méně časté* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Pád |
Méně časté* | |
*Frekvence byla vypočtena v rámci klinických studií nežádoucích příhod na základě spontánních hlášení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
Informace o předávkování přípravku Perindopril/Amlodipine STADA u lidí nejsou dostupné.
Pro amlodipin jsou zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí omezené. Velké předávkování může vést k nadměrné periferní vazodilataci s následnou významnou a pravděpodobně dlouhodobou systémovou hypotenzí. Jakákoli hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem je důvodem pro monitorování na kardiologické jednotce intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů může být vhodné intravenózní podání kalcium-glukonátu.
Amlodipin není dialyzovatelný.
Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze má být pacient uložen do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena infúze angiotenzinu II a/nebo intravenózní katecholaminy. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Průběžně mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.
Perindopril
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym, ACE). Konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE způsobuje snížení množství angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu, perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna. Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin, kdy dosahuje přibližně 87-100 % maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media:lumen malých artérií.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (to odpovídá 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108). Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkem 90 % pacientů prodělalo před léčbou infarkt myokardu a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii zahrnující antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg perindopril argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru ve srovnání s placebem.
Zkušenosti z klinických studií s duální blokádou RAAS
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem, a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Amlodipin:
Amlodipin je blokátor vápníkových kanálů a inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk a do buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. To vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST. Amlodipin tak snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.
Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie s podstoupením zátěže u pacientů se srdečním selháním třídy II až IV dle NYHA ukázaly, že amlodipin nevede ke klinickému zhoršení, na základě měření tolerance zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy III a IV dle NYHA a léčených digoxinem, diuretiky a ACE-inhibitory ukázala, že podání amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity pacientů se srdečním selháním.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) se ukázalo, že amlodipin neměl žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu pacientů se srdečním selháním třídy III a IV dle NYHA bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů naznačujících probíhající ischemickou chorobu srdeční, kteří dostávali stálé dávky ACE-inhibitorů, digitalisu a diuretik. Ve stejné populaci bylo podávání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.
Léčba jako prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT) byla navržena pro srovnání novějších lékových terapií (amlodipin nebo ACE inhibitor jako léčba první volby) oproti thiazidovému diuretiku u pacientů s lehkou až středně závažnou hypertenzí. Z kardiovaskulárního hlediska nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na thiazidovém diuretiku.
Pediatrická populace
Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6 - 17 let většinou se sekundární hypertenzí byly srovnávány dávky 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem. Prokázalo se, že při srovnání s placebem obě dávky významně snižují systolický tlak krve. Rozdíl mezi oběmi dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj zatím nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost terapie amlodipinem k redukci kardiovaskulárních chorob v dětství a mortality v dospívání také nebyla dosud stanovena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Rychlost a rozsah absorpce kombinace perindoprilu a amlodipinu obsažené v přípravku Perindopril/Amlodipine STADA se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících každou složku zvlášť.
Perindopril
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3-4 hodiny po podání.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě. Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci. Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož dochází k dosažení ustáleného stavu během 4 dnů.
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním (viz bod 4.2).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: jaterní clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
Amlodipin
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5%.
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35-50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně. Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, z nichž 10 % se vyloučí močí v nezměněné formě a 60 % podané dávky se vyloučí močí ve formě metabolitů.
Starší pacienti: doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin: farmakokinetiky amlodipinu nejsou při poruše jaterní funkce významně ovlivněny.
Pacienti s poruchou funkce jater: klinické údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi omezené. U pacientů s jaterní insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.
Pediatrická populace
Ve skupině 74 dětí s hypertenzí ve věku 12 měsíců až 17 let (34 pacientů bylo ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů bylo ve věku 13 až 17 let), které užívaly amlodipin v dávce od 1,25 mg až 20 mg jednou nebo
dvakrát denně, byla provedena populační farmakokinetická studie. U dětí ve věku 6 až 12 let byla perorální clearance (CL/F) 22,5 l/h u chlapců a 16,4 l/h u dívek a u dospívajících ve věku 13 až 17 let byla perorální clearance (CL/F) 27,4 l/h u chlapců a 21,3 l/h u dívek. V expozici byla pozorována velká interindividuální variabilita. Údaje u dětí ve věku do 6 let jsou omezené.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (u potkanů a opic) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. Fertilita samců ani samic potkanů nebyla ovlivněna.
V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována karcinogenita.
Amlodipin
Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl v průběhu dvou let ve stravě podáván amlodipin v koncentraci pro dosažení hladin denního dávkování 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/denně, nebyla prokázána žádná kancerogenita. Nejvyšší dávky (pro myši podobné, pro potkany dvakrát* vyšší, než je doporučené klinické dávkování 10 mg přepočteno na mg/m2) byly blízko maximální tolerované dávce pro myši, ne však pro potkany. Studie mutagenity neprokázaly žádný účinek závislý na dávkování na genové ani na chromozomální úrovni.
Poruchy fertility
U potkanů neměla léčba amlodipinem žádný vliv na jejich plodnost (u samců 64 dní a u samic 14 dní před početím) a to v dávkách 10 mg/kg/denně (což je 8násobně* vyšší dávka, než je maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg přepočtená na mg/m2). V jiné studii u potkanů byl samcům podáván amlodipin-besylát po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s lidským dávkováním přepočteným na mg/kg a bylo pozorováno snížení plazmatických hladin folikulostimulačního hormonu a testosteronu a stejně tak i snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
Reprodukční toxicita
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění termínu porodu, prodloužení trvání porodu a snížení přežití mláďat při dávkách asi 50krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u lidí přepočtená na mg/kg.
Perindopril/Amlodipin
U fixní kombinované dávky je pozorováno minimální zvýšení známé renální toxicity zapříčiněné perindoprilem.
*založeno na tělesné hmotnosti pacienta 50 kg
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Glycerol-dibehenát Hydrogenfosforečnan vápenatý
Dihydrát trehalózy Mikrokrystalická celulóza Lehký oxid hořečnatý Krospovidon Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Balení v blistru (Al/Al): 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Balení v blistru (Al/Al):Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistry
Velikosti balení:
[4 mg/5 mg]
Blistr: 10, 30, 90 tablet
[4 mg/10 mg]
Blistr: 30, 60, 90 tablet
[5 mg/5 mg]
Blistr: 30, 90 tablet
[5 mg/10 mg]
Blistr: 30, 60, 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/5 mg: 58/298/16-C Perindopril/Amlodipine STADA 4 mg/10 mg: 58/299/16-C Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/5 mg: 58/300/16-C Perindopril/Amlodipine STADA 8 mg/10 mg: 58/301/16-C
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
9.
Datum první registrace: 29.6.2016
10. DATUM REVIZE TEXTU
29.6.2016
18