Sp.zn.sukls140956/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paricalcitol Hospira 5 pg/ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1    ml injekčního roztoku obsahuje 5 mikrogramů paricalcitolum.

2    ml injekčního roztoku obsahují 10 mikrogramů paricalcitolum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Bezvodý ethanol 340 mg/ml

Propylenglykol 100 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý a bezbarvý roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

8

nebo

= výchozí hladina, intaktního PTH v pg/ml 80

a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

V    klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 pg.

2) Titrační dávka:

V    současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH (iPTH). K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.

V    tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Navrhované dávkovači doporučení (Úprava dávkováni ve 2 až 4-týdenních intervalech)
Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám	Úprava dávky parikalcitolu
Stejná nebo zvýšená	Zvýšení o 2 až 4 pg
Snížení o < 30%
Snížení o > 30%, < 60%	Beze změny
Snížení o > 60%	Snížení o 2 až 4 pg
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.

Pediatrická populace (0-18 let)

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné zkušenosti s podáváním u dětí do 5 let věku. V současnosti dostupné údaje o užití u pediatrické populace jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Geriatrická populace (>65 let)

U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.

Způsob podání

Tento přípravek je podáván během hemodialýzy.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Intoxikace vitaminem D

Hyperkalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Při podávání ketokonazolu souběžně s parikalcitolem je nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Pokud se rozvine klinicky významná hyperkalcemie a pacient dostává kalciovou sůl vázající fosfáty, je nutné její dávku snížit nebo její podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných měkkých tkání.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií z jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 40% v/v ethanolu (alkoholu). Každá dávka může obsahovat až 2,6 g ethanolu. Ethanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem. Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv etiologie, je proto nutná opatrnost při současné preskripci digitalisu a parikalcitolu (viz bod 4.4).

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nesmí dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezémie.

Nebyly provedeny žádné studie interakce s injekcemi parikalcitolu. Avšak byly provedeny studie interakcí mezi ketokonazolem a parikalcitolem podávaným ve formě tobolek.

Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem několika enzymů cytochromu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačují, že ketokonazol může interagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analog vitaminu D. Při podávání parikalcitolu spolu s ketakonazolem je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv vícečetného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUC0-® se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC® parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem větší, než přibližně dvojnásobné.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo. Parikalcitol nesmí být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu parikalcitolem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby parikalcitolem pro ženu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Parikalcitol může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání parikalcitolu se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených touto látkou.

Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Nežádoucí reakce z klinických studií, které jsou možně, pravděpodobně nebo určitě spojeny s parikalcitolem, jsou uvedeny v následující tabulce dle tříd orgánových systémů MedDRA preferovaného označení a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámá četnost (nelze odhadnout z dostupných dat)._

	Kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, synkopa, myoklonus, hypestezie, parestezie, závratě	Méně časté
Poruchy oka	Glaukom, konjunktivitida	Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy ucha	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Plicní edém, astma, dyspnoe, epistaxe, kašel	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Krvácení z rekta, kolitida, průjem, gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech, gastrointestinální poruchy	Méně časté
	Gastrointestinální krvácení	Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Pruritus	Časté
	Bulózní dermatitida, alopecie, hirsutismus, vyrážka, hyperhidroza	Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie, ztuhlost kloubů, bolesti zad, bodání ve svalech, myalgie	Méně časté
Endokrinní poruchy	Hypoparathyroidismus	Časté
	Hyperparathyroidismus	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperkalcemie, hyperfosfatemie	Časté
	Hyperkalemie, hypokalcemie, anorexie	Méně časté
Infekce a infestace	Sepse, pneumonie, infekční faryngitida, vaginální infekce, chřipka	Méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Karcinom prsu	Méně časté
Cévní poruchy	Hypertenze, hypotenze	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Poruchy chůze, edém, periferní edém, bolest, bolest v místě injekčního vpichu, horečnaté stavy, bolest na hrudi, celkové zhoršení stavu, astenie, malátnost, žíznivost	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita	Méně časté
	Laryngální edém, angioneurotický edém, urtikarie	Není známo
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Bolesti prsou, erektilní dysfunkce	Méně časté
Psychiatrické poruchy	Stav zmatenosti, delirium, depersonalizace, agitovanost, nespavost, nervozita	Méně časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi PTH (viz bod 4.4).

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Jakmile se hladiny sérového kalcia vrátí do normálních hodnot, může být znovu zahájena léčba parikalcitolem v nižší dávce. Pokud dojde k přetrvávání a výrazně zvýšeným hladinám sérového kalcia, existuje řada dalších terapeutických možností, které je třeba zvážit. Tyto zahrnují užití léčivých přípravků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, stejně jako opatření k podpoře diurézy.

Tento přípravek obsahuje 10% v/v propylenglykolu jako pomocnou látku. V souvislosti s podáváním propylenglykolu ve vysokých dávkách byly jako toxické účinky propylenglykolu popsány izolované případy útlumu centrálního nervového systému, hemolýzy a laktátové acidózy. I když se nepředpokládá jejich výskyt při podávání tohoto přípravku, protože propylenglykol je odstraňován dialýzou, musí se vzít v úvahu riziko toxického účinku v případech předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anti-paratyroidní látky ATC kód: H05BX02 Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol je selektivní aktivátor receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Klinická data, vztahující se k pediatrickým pacientům

Bezpečnost a účinnost byla zkoumána ve 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5-19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů, léčených parikalcitolem, bylo ve věku 5-12 let. Počáteční dávkování odvozené od hladin iPTH, při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 gg/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH > 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 gg/kg 3x týdně. Dávky parikalcitolu byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 gg/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak ve skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině, léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcémie. Údaje o podávání pacientům pod 5 let věku nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickým renálním selháním (ChRI), u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 gg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.

Biotransformace

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici.

Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChR		(dávka 0,24 gg/kg)
Parametr	N	Hodnoty (průměr ± SD)
Cmax (5 minut po podání bolusu)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUC0-.	5	27382 ± 8230 (pg.hod/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/hod.)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Eliminace

V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 gg/kg bolusové dávky ³H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74 % podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.

Speciální populace

Pohlaví, rasa a věk

U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob a není tedy u těchto pacientů zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně související s hyperkalcemií patřilo snížení počtu bílých krvinek a atrofie thymu u psů a změny hodnot aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílých krvinek nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol Propylenglykol (E1520)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Mezi glykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Tento přípravek obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 2 roky

Po prvním otevření: Tento přípravek neobsahuje anti-mikrobiální látku, ale je sám o sobě dostatečně konzervační.

Chemická a fyzikální stabilita byla demonstrována po dobu 28 dní při teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek po prvním použití uchováván maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. Použití při jiných podmínkách a době uchovávání je v zodpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po prvním otevření: viz bod 6.3

6.5    Druh obalu a obsah balení

5 mikrogramů/1 ml: Lahvička ze skla typu I s chlorobutylovým pryžovým uzávěrem, balení po 5 lahvičkách.

10 mikrogramů/2 ml: Lahvička ze skla typu I s chlorobutylovým pryžovým uzávěrem, balení po 5 lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Zlikvidujte roztok, pokud není čirý a bezbarvý.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited, Royal Leamington Spa, Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/409/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.6.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

2.2.2016

9