Sp.zn.sukls199755/2014, sukls199757/2015, sukls199759/2014, sukls199762/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 40 mg/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg}

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 5 mg (což odpovídá oxycodonum 4,5 mg) a naloxoni hydrochloridum 2,5 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 2,74 mg, což odpovídá naloxonum 2,25 mg).

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg}

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 10 mg (což odpovídá oxycodonum 9 mg) a naloxoni hydrochloridum 5 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 5,45 mg, což odpovídá naloxonum 4,5 mg).

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg}

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 20 mg (což odpovídá oxycodonum 18 mg) a naloxoni hydrochloridum 10 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 10,9 mg, což odpovídá naloxonum 9 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg}

Bílá, kulatá, bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním o průměru 4,7 mm a o výšce 2,9 až 3,9 mm.

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg}

Růžová, podlouhlá bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním s dělicími rýhami na obou stranách, o délce 10,2 mm, šířce 4,7 mm a o výšce 3,0 až 4,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg}

Bílá, podlouhlá bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním s dělicími rýhami na obou stranách, o délce 11,2 mm, šířce 5,2 mm a o výšce 3,3 až 4,3 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.

Opioidní antagonista naloxon se přidává proto, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu na opioidních receptorech ve střevech.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Analgetická účinnost přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz je ekvivalentní účinku přípravků obsahujících hydrochlorid oxykodonu s prodlouženým uvolňováním.

Dávku je nutno upravit podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Nebude-li předepsáno jinak, musí se přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz podávat následovně:

Dospělí

Obvyklá zahajovací dávka u pacientů, kteří opioidy dosud nedostávali, je 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12hodinových intervalech.

Pacienti, kteří již dostávají opioidy, mohou začít na vyšších dávkách přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz v závislosti na jejich předchozích zkušenostech s opioidy.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg je určen k titraci dávky při zahájení léčby opioidy a k individuálnímu přizpůsobení dávky.

Maximální denní dávka přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz je 80 mg oxykodon-hydrochloridu a 40 mg naloxon-hydrochloridu. U pacientů vyžadujících vyšší dávky přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz je nutno zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.

Po úplném ukončení léčby oxykodonem/naloxonem s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení funkce střev.

Někteří pacienti, kteří užívají přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz podle pravidelného časového rozvrhu vyžadují jako záchrannou medikaci při průlomové bolesti analgetika s okamžitým uvolňováním. Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen k léčbě průlomové bolesti. Při léčbě průlomové bolesti by se jedna dávka záchranné medikace měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek záchranné medikace denně je obvykle signálem, že dávku přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět každý den nebo každý druhý den o 5 mg/2,5 mg dvakrát denně, nebo v případě nezbytnosti o 10 mg/5 mg, oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochoridu, až do dosažení stabilní dávky. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová přiměřený analgetický účinek a při níž bude potřeba záchranné medikace po celou dobu léčby bolesti co nejmenší.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Zatímco pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené podle modelu bolesti. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.

Při léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí dávky do 40 mg/20 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu, nicméně mohou být nutné i vyšší dávky.

Pro dávky nerealizovatelné těmito sílami léku jsou k dispozici jiné síly.

Doba užívání

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se nemá podávat po dobu delší, než je absolutně nezbytné. Je-li s ohledem na povahu a závažnost nemoci nutná dlouhodobá léčba, vyžaduje se důsledné a pravidelné sledování, do jaké míry je další léčba nezbytná.

Pokud již pacient léčbu opioidy nepotřebuje, doporučuje se dávku snižovat postupně (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Stejně jako u mladších dospělých je nutno dávkování upravit podle intenzity bolesti a citlivosti jednotlivých pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater

Klinické hodnocení prokázalo, že plasmatické koncentrace jak oxykodonu, tak naloxonu jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšené. Koncentrace naloxonu byly ovlivněny vyšší měrou než koncentrace oxykodonu (viz bod 5.2). Klinický význam relativně vysoké expozice naloxonu u pacientů s poruchou funkce jater není dosud znám. Při podávání kombinace oxykodon/naloxon pacientům s mírnou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater je přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Klinické hodnocení prokázalo, že plasmatické koncentrace jak oxykodonu, tak naloxonu jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin zvýšené (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu byly ovlivněny vyšší měrou než koncentrace oxykodonu. Klinický význam relativně vysoké expozice naloxonu u pacientů s poruchou funkce ledvin není dosud znám. Při podávání kombinace oxykodon/naloxon pacientům s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz nebyla u dětí a dospívajících do 18 let dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se užívá ve stanovených dávkách dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu.

Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se musí polykat celý a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny, přičemž se nesmí dělit, lámat, kousat ani drtit.

Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 40 mg/20 mg

Tabletu lze půlit, ale nesmí se dále lámat, kousat ani drtit. Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se musí zapít dostatečným množstvím tekutiny.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

•    všechny případy, kdy j sou opioidy kontraindikovány,

•    závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií,

•    závažná chronická obstrukční plicní nemoc,

•    cor pulmonale,

•    závažné bronchiální astma,

•    paralytický ileus nevyvolaný    opioidy,

•    středně těžká až těžká porucha funkce j ater

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Útlum dechu

Hlavním rizikem nadměrného užití opioidů je útlum dechu. Je třeba být opatrný při podávání přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem způsobeným opioidy, pacientům se závažně zhoršenou funkcí plic, pacientům se spánkovou apnoe, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí (nedostatečností kůry nadledvin), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, deliriem tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, stávajícím kadiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy (kvůli riziku zvýšení intrakraniálního tlaku), epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím anebo pacientům, kteří užívají inhibitory MAO.

Poškození jater nebo ledvin

Pozornost je třeba věnovat podávání kombinace oxykodon/naloxon pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin. U pacientů se závažným poškozením ledvin je pečlivé lékařské sledování nezbytné.

Průjem

Výskyt průjmu lze považovat za možný důsledek působení naloxonu.

Dlouhodobá léčba

U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů může přechod na kombinaci oxykodon/naloxon zpočátku vyvolat abstinenční příznaky. Takoví pacienti mohou vyžadovat zvýšenou pozornost.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků.

Během dlouhodobého podávání se může u pacienta vyvinout tolerance na léčivý přípravek a pacient tak bude k udržení potřebného analgetického účinku vyžadovat vyšší dávky. Chronické podávání kombinace oxykodon/naloxon může vést k fyzické závislosti. Při náhlém přerušení léčby se mohou objevit abstinenční příznaky. Pokud již léčba kombinací oxykodon/naloxon není nutná, je žádoucí snižovat denní dávky postupně, aby se abstinenčním příznakům předešlo (viz bod 4.2).

Psychická závislost

Existuje možnost vzniku psychické závislosti na opioidních analgetikách, včetně kombinace oxykodon/naloxon. Kombinaci oxykodon/naloxon je nutno používat zvlášť opatrně u pacientů s abusem alkoholu a drog v anamnéze. Samotný oxykodon má podobný profil zneužívání jako jiné silné agonistické opioidy.

Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg

Aby se nezhoršilo prodloužené uvolňování, nemají se tablety dělit, lámat, kousat ani drtit. Dělení, lámání, rozkousání nebo rozdrcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění léčivých látek a k absorpci případně letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg Oxycodon/Naloxon Sandoz 40 mg/20 mg

Aby se nezhoršilo prodloužené uvolňování, nesmí se tablety lámat, kousat ani drtit. Lámání, rozkousání nebo rozdrcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění léčivých látek a k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Pacienti, u kterých se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je potřeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti spolu s kombinací oxykodon/naloxon užívají jiné léky se sedativním působením (viz body 4.5 a 4.7).

Alkohol

Současné užívání alkoholu a přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz může zvýšit nežádoucí účinky přípravku; jejich současnému užívání je třeba se vyhnout.

Pediatrická populace

Studie bezpečnosti a účinnosti kombinace oxykodon/naloxon u dětí a dospívajících do 18 let nebyly provedeny. Proto se její použití u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.

Karcinomy

Klinické zkušenosti u pacientů s nádorovým onemocněním spojeným s peritoneální karcinomatózou nebo sub-okluzivním syndromem v pokročilém stádiu karcinomu trávicího traktu nebo pánve neexistují. Proto se užívání kombinace oxykodon/naloxon u těchto pacientů nedoporučuje.

Chirurgie

Kombinace oxykodon/naloxon se nedoporučuje k předoperačnímu použití ani k pooperačnímu použití prvních 12 až 24 hodin. Podle typu a rozsahu chirurgického zákroku, podle zvolené anestesie, další medikace a individuálního stavu pacienta závisí přesné načasování zahájení pooperačního léčení pomocí kombinace oxykodon/naloxon na pečlivém posouzení rizik a prospěchu u každého jednotlivého pacienta.

Abusus

Zneužívání přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz drogově závislými osobami se důrazně nedoporučuje.

Pokud by byl přípravek zneužit parenterálně, intranasálně nebo perorálně osobami závislými na agonistech opioidních receptorů, jako je heroin, morfin nebo methadon, očekává se, že kombinace oxykodon/naloxon navodí výrazné abstinenční příznaky - kvůli antagonismu naloxonu na opioidních receptorech - anebo zesílí již přítomné abstinenční příznaky (viz bod 4.9).

Lze očekávat, že parenterální injekce složek tablet s prodlouženým uvolňováním (zejména mastku) budou mít za následek nekrózu místní tkáně a plicní granulomy anebo mohou vést k jiným závažným a případně letálním nežádoucím účinkům.

Doping

Používání tohoto léku může vést k pozitivním výsledkům při dopingových kontrolách. Používání přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz jako dopingu může představovat zdravotní riziko.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mají tlumivé účinky na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou tlumivé účinky kombinace oxykodon/naloxon na CNS (např. útlum dechu) zesilovat.

Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz; současnému užívání je nutno se vyhnout.

Při současném podávání oxykodonu a kumarinových antikoagulancií byly pozorovány klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR neboli Quickova hodnota) v obou směrech.

Oxykodon se metabolizuje primárně prostřednictvím CYP3A4 a částečně prostřednictvím CYP2D6 (viz bod 5.2). Aktivita těchto metabolických cest může být inhibována nebo indukována podáváním různých léčiv nebo doplňků stravy. Proto může být nutné dávky přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz upravit.

Inhibitory CYP3A4, jako makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin), azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteázy (např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grepfruitová šťáva, mohou způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plasmě. Může být nezbytné snížení dávky přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz a následná opakovaná titrace.

Induktory CYP3A4, jako rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná, mohou indukovat metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance léčiva, což má za následek snížení koncentrací oxykodonu v plasmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost, přičemž k dosažení odpovídající úrovně tlumení bolesti může být nutná další titrace.

Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako paroxetin, fluoxetin a chinidin, způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plasmě. Současné podávání s CYP2D6 inhibitory nemělo na eliminaci oxykodonu významný vliv a stejně tak nemělo vliv na farmakodynamické účinky oxykodonu.

In vitro studie metabolismu ukazují, že se mezi oxykodonem a naloxonem neočekávají žádné klinicky významné interakce. Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě terapeutických koncentrací minimální.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O užívání kombinace oxykodon/naloxon těhotnými ženami a při porodu neexistují žádné údaje. Omezené údaje o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad. U naloxonu nejsou o exponovaných těhotenstvích k dispozici dostatečné klinické údaje. Systémová expozice žen naloxonu po užívání přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz je však poměrně nízká (viz bod 5.2).

Jak oxykodon, tak naloxon přecházejí do placenty. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyly provedeny (viz bod 5.3). Studie oxykodonu nebo naloxonu podávaných samostatně zvířatům žádné teratogenní ani embryotoxické účinky neprokázaly.

Dlouhodobé užívání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence útlum dechu.

Přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz se v těhotenství smí užívat pouze v případě, kdy prospěch převáží nad možnými riziky pro nenarozené dítě nebo novorozence.

Kojení

Oxykodon přechází do mateřského mléka. Poměr koncentrace mezi mlékem a plasmou byl naměřen 3,4:1, a proto jsou účinky oxykodonu na kojence představitelné. Není známo, zda naloxon do mateřského mléka přechází též. Po užití přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz jsou však systémové hladiny naloxonu velmi nízké (viz bod 5.2).

Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především po užití více dávek přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz kojící matkou.

Během léčby přípravkem Oxycodon/Naloxon Sandoz je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Žádné údaje týkající se fertility nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace oxykodon/naloxon má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. To je zvláště pravděpodobné na počátku léčby přípravkem Oxycodon/Naloxon Sandoz, po zvýšení dávky nebo změně přípravku a pokud se přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz kombinuje s jinými látkami tlumícími CNS. Pacienti stabilizovaní na konkrétní dávce nemusí být nutně omezováni. Proto se pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení přípravkem Oxycodon/Naloxon Sandoz, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo smrti (například při obsluze strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

>1/10

>1/100 až <1/10 >1/1 000 až <1/100 >1/10 000 až <1/1 000 <1/10 000

z dostupných údajů nelze určit

V rámci každé četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky při léčbě bolesti

Třída orgánových systémů MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Snížení až ztráta chuti k jídlu

Třída orgánových systémů MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Psychiatrické poruchy	Insomnie	Neklid Abnormální myšlení Úzkost Zmatenost Deprese Nervozita		Euforická nálada Halucinace Noční děsy
Poruchy nervového systému	Závrať Bolest hlavy Somnolence	Křeče1 Poruchy pozornosti Poruchy řeči Synkopa Třes		Parestézie Sedace
Poruchy oka		Zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo
Srdeční poruchy		Angina pectoris2 Palpitace	Tachykardie
Cévní poruchy	Nával horka	Snížený krevní tlak Zvýšený krevní tlak
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dušnost Rinorhea Kašel	Zívání	Útlum dechu
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha Zácpa Průjem Sucho v ústech Dyspepsie Zvracení Nauzea Flatulence	Abdominální distenze	Potíže se zuby	Říhání
Poruchy jater žlučových cest		Zvýšení jaterních enzymů Žlučová kolika
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění Kožní reakce Hyperhydróza

Třída orgánových systémů MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Svalové spasmy Svalové záškuby Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest		Nucení na močení		Retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenické stavy Únava	Abstinenční syndrom Bolesti na hrudi Zimnice Celkový pocit nemoci Bolest Periferní edém
Vyšetření		Snížení hmotnosti	Zvýšení hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Poranění při nehodách

¹    zejména u osob s epileptickou poruchou nebo sklonem ke křečím

²    zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční v anamnéze

U léčivé látky oxvkodon-hvdrochlorid jsou známy následující další nežádoucí účinky S ohledem na své farmakologické vlastnosti může oxykodon-hydrochlorid způsobit útlum dechu, miózu, bronchiální spasmus a spasmus hladkého svalstva a potlačit kašlací reflex.

Třída orgánových systémů MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Infekce a infestace			Herpes simplex
Poruchy imunitního systému				Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy		Dehydratace	Zvýšení chuti k jídlu

Třída orgánových systémů MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Psychiatrické poruchy	Poruchy nálady a změny osobnosti Snížená aktivita Psychomotorická hyperaktivita	Agitovanost Poruchy vnímání (např. derealizace) Snížené libido Drogová závislost
Poruchy nervového systému		Zhoršená koncentrace Migréna Poruchy vnímání chutí Hypertonie Mimovolní svalové kontrakce Hypoestézie Abnormální koordinace
Poruchy ucha a labyrintu		Zhoršený sluch
Cévní poruchy		Vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Škytavka	Dysfagie Ileus Vředy v ústech Stomatitida	Meléna Krvácení z dásní
Poruchy jater žlučových cest				Cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Suchá kůže	Kopřivka
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Amenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Edém Žízeň Léková tolerance

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy intoxikace

Podle anamnézy pacienta se předávkování kombinací oxykodon/naloxon může projevit symptomy, které jsou způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních receptorů).

Symptomy předávkování oxykodonem zahrnují miózu, útlum dechu, somnolenci přecházející do stuporu, ochablost kosterního svalstva, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma, nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání, které mohou mít fatální následky.

Symptomy předávkování samotným naloxonem jsou nepravděpodobné.

Léčba intoxikace

Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném prostředí.

Klinické symptomy naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů (např. 0,4 až 2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného nebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat v poměru k dříve podaným bolusovým dávkám a podle reakce pacienta.

Lze zvážit výplach žaludku.

V případě potřeby je nutno ke zvládnutí oběhového šoku při předávkování použít podpůrná opatření (umělá ventilace, kyslík, vazopresorické látky a infuze tekutin). Srdeční zástava nebo arytmie mohou vyžadovat srdeční masáž nebo defibrilaci. V případě potřeby je nutno zavést umělou ventilaci. Je třeba udržovat metabolismus tekutin a elektrolytů.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidy; přírodní opiové alkaloidy ATC kód: N02AA55

Mechanismus účinku

Oxykodon a naloxon mají afinitu ke kappa, mí a delta opiátovým receptorům v mozku, míše a v periferních orgánech (např. střevo). Oxykodon působí na těchto receptorech jako agonista opioidního receptoru a váže se na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy opioidních receptorů.

Farmakodynamické účinky

Kvůli výrazné metabolizaci při prvním průchodu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání <3%, a proto je klinicky relevantní systémový účinek nepravděpodobný. V důsledku naloxonem vyvolaného lokálního kompetitivního antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného účinku oxykodonu ve střevu snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické pro léčení opioidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Opioidy mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo gonadální osu. Mezi zjištěné změny patří zvýšení prolaktinu v séru a snížená hladina kortisolu a testosteronu v plasmě. V důsledku těchto hormonálních změn může dojít ke klinickým příznakům.

Preklinické studie ukazují různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému. Klinický význam těchto zjištění není znám. Není známo, zda oxykodon, polosyntetický opioid, má podobné účinky na imunitní systém, jako opioidy přírodní.

Dvanáctitýdenní, dvojitě zaslepená studie s paralelní skupinou provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p<0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31 % oproti 55 %, p<0,0001). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii provedené u 265 pacientů bez rakoviny, kteří užívali denní dávky oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxvkodon-hvdrochlorid

Absorpce

Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost dosahující až 87 %.

Distribuce

Po absorpci se oxykodon distribuuje do celého těla. Přibližně 45 % je vázáno na plasmatické bílkoviny. Oxykodon prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.

Biotransformace

Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu. Příspěvek metabolitů k celkovému farmakodynamickému účinku je nevýznamný.

Eliminace

Oxykodon a jeho metabolity se vylučují jak močí, tak stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce

Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou biologickou dostupnost dosahující <3 %.

Distribuce

Naloxon přechází do placenty. Zda naloxon také přechází do mateřského mléka není známo.

Biotransformace a eliminace

Po parenterálním podání je plasmatický poločas přibližně jedna hodina. Trvání účinku závisí na dávce a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Metabolizuje se v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6 P-naloxol a jeho glukuronid.

Kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid (přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz)

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz jsou ekvivalentní vlastnostem oxykodon-hydrochloridu v tabletách s prodlouženým uvolňováním podávaných společně s naloxon-hydrochloridem v tabletách s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz jsou zaměnitelné.

Po perorálním podání kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plasmě tak nízké, že není možné provést validní farmakokinetickou analýzu. K provedení farmakokinetické analýzy se jako zástupný marker používá naloxon-3-glukuronid, protože jeho koncentrace v plasmě jsou pro změření dostatečně vysoké.

Obecně byla po vysoce tučné snídani biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plasmě (C_max) v porovnání s podáním ve stavu nalačno v průměru o 16, respektive 30 % vyšší. Toto zjištění bylo vyhodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz tablety s prodlouženým uvolňováním s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léčiva ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí zahrnujících oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid je nepravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon

U starších pacientů se ve srovnání s mladšími dobrovolníky hodnota AUC_T oxykodonu zvýšila průměrně na 118 % (90% interval spolehlivosti: 103, 135). Hodnota C_max oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 % (90% interval spolehlivosti: 102, 127). Hodnota C_min oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% interval spolehlivosti: 107, 152).

Naloxon

U starších pacientů se ve srovnání s mladšími dobrovolníky hodnota AUC_T naloxonu zvýšila průměrně na 182 % (90% interval spolehlivosti: 123, 270). Hodnota C_max naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% interval spolehlivosti: 107, 280). Hodnota C_min naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% interval spolehlivosti: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

U starších pacientů se hodnota AUC_T naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 128 % (90% interval spolehlivosti: 113, 147). Hodnota C_max naloxon-3-

glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 % (90% interval spolehlivosti: 112, 144). Hodnota C_mm naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% interval spolehlivosti: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkce jater

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUC_INF oxykodonu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 143 % (90% interval spolehlivosti: 111, 184), 319 % (90% interval spolehlivosti: 248, 411) a 310 % (90% interval spolehlivosti: 241, 398). Hodnota C_max oxykodonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 120 % (90% interval spolehlivosti: 99, 144), 201 % (90% interval spolehlivosti: 166, 242) a 191 % (90% interval spolehlivosti: 158, 231). Hodnota t_J/2Z oxykodonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 108 % (90% interval spolehlivosti: 70, 146), 176 % (90% interval spolehlivosti: 138,

215) a 183 % (90% interval spolehlivosti: 145, 221).

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUC_t naloxonu zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 411 % (90% interval spolehlivosti: 152, 1112), 11518 % (90% interval spolehlivosti: 4259, 31149) a 10666 % (90% interval spolehlivosti: 3944, 28847). Hodnota C_max naloxonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 193 % (90% interval spolehlivosti: 115, 324), 5292 % (90% interval spolehlivosti: 3148, 8896) a 5252 % (90% interval spolehlivosti: 3124, 8830). Vzhledem k nedostatečnému množství dat nebylo ty_2Z a odpovídající AUC_INF naloxonu vypočítáno. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUC_INF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% interval spolehlivosti: 89, 279), 128 % (90% interval spolehlivosti: 72, 227) a 125 % (90% interval spolehlivosti: 71, 222). Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 141 % (90% interval spolehlivosti: 100, 197) a 118 % (90% interval spolehlivosti: 84, 166) u pacientů s mírným a středním poškozením jater a u pacientů se závažným poškozením jater se snížila na 98 % (90% interval spolehlivosti: 70, 137). Hodnota t_J/2Z naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným poškozením jater zvýšila průměrně na 117 % (90% interval spolehlivosti: 72, 161) a u pacientů se středním a závažným poškozením jater se v uvedeném pořadí snížila na 77 % (90% interval spolehlivosti: 32,

121) a 94 % (90% interval spolehlivosti: 49, 139).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUCINF oxykodonu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 153 % (90% interval spolehlivosti: 130, 182), 166 % (90% interval spolehlivosti: 140, 196) a 224 % (90% interval spolehlivosti: 190, 266). Hodnota C_max oxykodonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 110 % (90% interval spolehlivosti: 94, 129), 135 % (90% interval spolehlivosti: 115, 159) a 167 % (90% interval spolehlivosti: 142, 196). Hodnota t_J/2Z se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u

pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a 142 %.

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUC_t naloxonu zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 2850 % (90% interval spolehlivosti: 369, 22042), 3910 % (90% interval spolehlivosti: 506, 30243) a 7612 % (90% interval spolehlivosti: 984, 58871). Hodnota C_max naloxonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 1076 % (90% C.l.: 154, 7502), 858 % (90% interval spolehlivosti: 123, 5981) a 1675 % (90% interval spolehlivosti: 240, 11676). Vzhledem k nedostatečnému množství dat nebylo t_1/2Z a odpovídající AUQnp naloxonu vypočítáno. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUC_t. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat plasmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se ve srovnání se zdravými dobrovolníky hodnota AUQ^- naloxon-3-glukuronidu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 220 % (90% interval spolehlivosti: 148, 327), 370 % (90% interval spolehlivosti: 249, 550) a 525 % (90% interval spolehlivosti: 354, 781). Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 148 % (90% interval spolehlivosti: 110, 197), 202 % (90% interval spolehlivosti: 151, 271) a 239 % (90% interval spolehlivosti: 179, 320). U hodnoty ti_/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru mezi pacienty s poškozením ledvin a zdravými jedinci k žádné významné změně.

Abusus

Aby bylo zachováno prodloužené uvolňování, nesmí se přípravek Oxycodon/Naloxon Sandoz lámat, drtit ani žvýkat, protože to vede k rychlému uvolnění léčivých látek. Kromě toho se naloxon při intranasálním podání vylučuje pomaleji. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Oxycodon/Naloxon Sandoz nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů závislých na oxykodonu intravenózní podání kombinace oxykodon/naloxon v poměru 2:1 vedlo k abstinenčním příznakům.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Údaje ze studií reprodukční toxicity kombinace oxykodonu a naloxonu nejsou k dispozici.

Studie provedené s jednotlivými složkami na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do 8 mg/kg tělesné hmotnosti nemá vliv na plodnost a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg tělesné hmotnosti. Nicméně u králíků bylo při statistickém hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt 27 obratlů před kostí křížovou, nadbytečné páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se zvýšila pouze incidence 27 obratlů před kostí křížovou a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního vývoje potkanů F1 ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících hmotnost matky a příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg tělesné hmotnosti). Účinek na fyzické, reflexologické a smyslové vývojové parametry ani na ukazatele chování a reprodukce nebyl pozorován. Standardní studie perorální reprodukční toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní ani embryo/fetotoxické a nemají nepříznivý vliv na perinatální a postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (800 mg/kg/denně), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče), způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po vrhu. Nicméně u přeživších mláďat nebyly žádné účinky na vývoj nebo chování pozorovány.

Dlouhodobé studie karcinogenity kombinace oxykodon/naloxon ani samostatného oxykodonu nebyly provedeny. U naloxonu se prováděla 24měsíční studie perorální karcinogenity na potkanech při dávkování až do 100 mg/kg/den. Výsledky ukazují, že naloxon není za těchto podmínek karcinogenní.

Oxykodon a naloxon jako samostatné látky vykazují v in vitro stanoveních klastogenní potenciál. Žádné podobné účinky ovšem nebyly zjištěny za podmínek in vivo, a to ani při toxických dávkách. Výsledky naznačují, že mutagenní riziko kombinace oxykodon/naloxon v terapeutických koncentracích pro lidi lze s adekvátní jistotou vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

{Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg tableta s prodlouženým uvolňováním}:

Jádro tablety

polyvinyl-acetát povidon

natrium-lauryl-sulfát

koloidní bezvodý oxid křemičitý

mikrokrystalická celulosa

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

mastek

{Oxycodon/Naloxon Sandoz10 mg/5 mg tableta s prodlouženým uvolňováním}:

Jádro tablety

polyvinyl-acetát

povidon

natrium-lauryl-sulfát koloidní bezvodý oxid křemičitý mikrokrystalická celulosa magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek

červený oxid železitý(E172)

{Oxycodon/Naloxon Sandoz20 mg/10 mg tableta s prodlouženým uvolňováním}:

Jádro tablety

polyvinyl-acetát

povidon

natrium-lauryl-sulfát koloidní bezvodý oxid křemičitý

mikrokrystalická celulosa magnesium-stearát Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C

6.5    Druh obalu a obsah balení

Perforovaný jednodávkový dětský bezpečnostní protlačovací blistr z z hliníku/PVC/PE/PVDC. Perforovaný jednodávkový dětský bezpečnostní odlupovatelný blistr z hliníku /PVC/PE/PVDC.

Velikosti balení

10x1 (nemocniční balení), 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50 x1, 56 x1, 60 x1, 100 x1 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky likvidaci.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Oxycodon/Naloxon Sandoz 5 mg/2,5 mg: 65/058/16-C Oxycodon/Naloxon Sandoz 10 mg/5 mg: 65/059/16-C Oxycodon/Naloxon Sandoz 20 mg/10 mg: 65/060/16-C Oxycodon/Naloxon Sandoz 40 mg/20 mg: 65/061/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.2.2016 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.2.2016

19