Sp.zn.sukls223869/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olanzapin Sandoz 10 mg DISTAB Olanzapin Sandoz 20 mg DISTAB tablety dispergovatelné v ústech

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Olanzapin Sandoz 10 mg DISTAB:

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 10 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

121,20 mg monohydrátu laktosy odpovídající 115,14 anhydrátu laktosy.

Olanzapin Sandoz 20 mg DISTAB:
Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 20 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
242,40 mg monohydrátu laktosy odpovídající 230,28 anhydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Olanzapin Sandoz 10 mg DISTAB:

Tableta dispergovatelná v ústech

Žlutá, kulatá, plochá tableta o průměru 8,2 mm ±0,1 mm a tloušťce 2,4 mm ±0,2 mm.

Olanzapin Sandoz 20 mg DISTAB:

Tableta dispergovatelná v ústech

Žlutá, kulatá, plochá tableta o průměru 11,2 mm ±0,1 mm a tloušťce 2,7 mm ±0,2 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí

Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.

Olanzapin je účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku léčby odpověděli zlepšením.

Olanzapin je indikován k léčbě středně závažných až závažných manických epizod.

Olanzapin je indikován k prevenci recidivy u pacientů s bipolámí afektivní poruchou, u kterých byla léčba manické epizody olanzapinem účinná (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí

Schizofrenie: doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.

Manická epizoda: počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v kombinaci (viz bod 5.1).

Prevence recidivy bipolámí afektivní poruchy: doporučená počáteční dávka je 10 mg/den.

U pacientů, kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte pro prevenci rekurence v terapii stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle klinické indikace.

Během léčby schizofrenie, manických epizod a při prevenci recidivy bipolární afektivní poruchy může být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5 až 20 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla provádět v intervalech kratších než 24 hodin. Olanzapin se může podávat bez ohledu na jídlo, protože absorpce není potravou ovlivněna. Při vysazování olanzapinu je nutno zvážit postupné snižování dávky.

Tabletu dispergovatelnou v ústech přípravku Olanzapin Sandoz DISTAB je třeba vložit do úst, kde se slinami rychle disperguje, takže se dá snadno spolknout. Odstranit neporušenou dispergovatelnou tabletu z úst je obtížné. Jelikož jsou dispergovatelné tablety velmi křehké, je třeba je užít ihned po otevření blistru. Rovněž je možné je bezprostředně před použitím rozpustit ve sklenici vody nebo jiném vhodném nápoji (pomerančový nebo jablečný džus, mléko nebo káva).

Tableta dispergovatelná v ústech s olanzapinem je bioekvivalentní potahované tabletě s olanzapinem, s podobnou rychlostí a rozsahem vstřebávání léčivé látky. Dávkování a frekvence podávání jsou stejné jako u potahovaných tablet. Tablety dispergovatelné v ústech je možné užívat místo potahovaných tablet s olanzapinem.

Pediatrická populace

Podávání olanzapinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byly hlášeny ve srovnání se studiemi u dospělých vyšší hodnoty přírůstku tělesné hmotnosti a větší změny hladin lipidů a prolaktinu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Starší osoby

U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v odůvodněných případech zvážena (viz také bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater

U těchto pacientů je nutné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg). V případě středně závažné jaterní nedostatečnosti (cirhóza, Child-Pughova třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg a zvyšována by měla být jen opatrně.

Pohlaví

Ženám není třeba ve srovnání s muži upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.

Kuřáci

Nekuřákům ve srovnání s kuřáky není třeba upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.

Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolismus (ženské pohlaví, vyšší věk, nekuřák) by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek u těchto pacientů by mělo být obezřetné, i když je indikováno.

V případech nutnosti zvýšení dávky o 2,5 mg by měly být použity potahované tablety s obsahem olanzapinu.

(Viz body 4.5 a 5.2)

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se známým rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Po tuto dobu je nutno pacienty pečlivě sledovat.

Psychózy a/nebo _poruchy chování související s demencí

Olanzapin není schválen pro léčbu psychózy a/nebo poruch chování souvisejících s demencí a není doporučen k podávání u této skupiny pacientů z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6 až 12 týdnů) u starších osob (střední hodnota věku 78 let) s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 %, v daném pořadí). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (střední hodnota denní dávky 4,4 mg) nebo s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, s aspirací i bez aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech nezávislá.

Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE, např. iktus, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs. 0,4 %, v daném pořadí). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebro-vaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory.

K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu nebyla v těchto studiích stanovena.

Parkinsonova choroba

Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinací (viz bod 4.8), přičemž olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli mít pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista) a měli být udržováni na stejné dávce tohoto antiparkinsonika po celou zbývající dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky 15 mg/den.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaný psychický stav a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz anebo tlak krve, tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu kreatin-fosfokinázy, myoglobinurii (rabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.

Hyperglykémie a diabetes

Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem.

V    souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby se doporučuje příslušné klinické monitorování, např. měření hladiny glukosy v krvi na začátku, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a poté každý rok. U pacientů léčených jakýmikoli antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by měly být sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu musí být pravidelně monitorováni s ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukosy. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná hmotnost, např. na počátku léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a poté každého čtvrt roku.

Změny hladin lipidů

V    placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být ošetřeny podle klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by v souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny lipidů, např. na počátku, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a poté každých 5 let.

Anticholinergní aktivita

Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita olanzapinu, zkušenosti během klinických studií ukázaly nízký výskyt souvisejících příhod. Protože jsou klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud se olanzapin předepisuje pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.

Jaterní funkce

Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST).

U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poruchy funkce jater, se sníženou jaterní funkční rezervou v anamnéze a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba postupovat opatrně a zařídit pozorování. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.

Neutropenie

Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u pacientů užívajících léčivé přípravky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu nebo toxického poškození kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla často hlášena při současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8).

Ukončení léčby

Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (> 0,01 % až < 0,1 %) hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.

QT interval

V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] > 500 milisekund [ms] kdykoli po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF < 500 ms) pozorováno s četností méně časté (0,1 % až 1 %), bez významných rozdílů v průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Jako u ostatních antipsychotik je však třeba zvýšené opatrnosti, pokud se olanzapin předepisuje s přípravkem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších osob, u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnesémií.

Tromboembolismus

Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (> 0,1 % až < 1 %). Příčinná souvislost mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyla stanovena. Vzhledem k tomu, že u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Celková aktivita CNS

Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.

Záchvaty křečí

Olanzapin musí být používán u pacientů se záchvaty křečí v anamnéze, anebo u těch, kteří jsou pod vlivem faktorů snižujících práh pro vznik záchvatů, opatrně. U pacientů léčených olanzapinem byly záchvaty křečí hlášeny méně často. Ve většině těchto případů byly hlášeny záchvaty křečí v anamnéze či jiné rizikové faktory.

Tardivní dyskineze

V    ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto by se u pacienta léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo

i objevit po přerušení léčby.

Posturální hypotenze

V    klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U osob starších 65 let se jako u ostatních antipsychotik doporučuje pravidelně měřit krevní tlak.

Náhlá srdeční smrt

V    postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy.

Pediatrická _ populace

Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinická hodnocení provedená u pacientů ve věkovém rozmezí 13 až 17 let prokázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změny metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu. Dlouhodobé důsledky spojené s těmito příhodami nebyly studovány a zůstávají neznámy (viz body 4.8 a 5.1).

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy-galaktosy nesmějí tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Potenciální interakce ovlivňující olanzapin

Vzhledem k tomu, že se olanzapin metabolizuje izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.

Indukce CYP1A2

Kouření a karbamazepin mohou indukovat metabolismus olanzapinu, což může vést ke snížení koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).

Inhibice CYP1A2

Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolismus olanzapinu. Střední hodnota zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem byla 54 % u žen nekuřaček a 77 % u mužů kuřáků. Střední hodnota zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčivé látky (AUC) byla 52 % u žen a 108 % u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.

Snížení biologické dostupnosti

Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.

Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly na farmakokinetiku olanzapinu významný vliv.

Potenciál olanzapinu ovlivnit účinky _ jiných léčivých _přípravků

Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.

Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolismu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2D6 cestu metabolizace, warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.

Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že by při zahájení přídatné léčby olanzapinem byla nutná úprava dávkování.

Celková aktivita CNS

Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící tlumivě na CNS. Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby se u pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí nedoporučuje (viz bod 4.4).

Interval QTc

Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u gravidních žen. Pacientky by měly být poučeny, aby lékaře během léčby olanzapinem informovaly o graviditě nebo plánované graviditě. Kvůli nedostatku zkušeností by se však olanzapin měl v graviditě podávat pouze tehdy, kdy jeho potenciální přínos vyváží potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení

Ve studii u kojících zdravých žen se olanzapin vylučoval do mateřského mléka. Průměrná expozice dítěte (mg/kg) v rovnovážném stavu byla odhadnuta na 1,8 % z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Dospělí

Nejčastěji hlášenými (pozorované u > 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přirůstek tělesné hmotnosti, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu, cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie, parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie, únava, horečka, bolesti kloubů, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy, vysoká hladina gamaglutamyltransferázy, vysoká hladina kyseliny močové, vysoká hladina kreatininfosfokinázy a otoky.

Tabulkový _přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka obsahuje seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů pozorovaných ve spontánních hlášeních a v klinických hodnoceních. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Ohodnocení četnosti výskytu je definováno následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému		Eozinofilie Leukopenie10 Neutropenie10		Trombo- cytopenie11
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita 11
Poruchy metabolismu a výživy	Přirůstek tělesné hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukosy4 Zvýšené hladiny triglyceridů2,5 Glykosurie Zvýšená chuť k jídlu	Vznik nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4) 11	Hypotermie
Poruchy nervového systému	Ospalost	Závratě Akatizie6 Parkinsonismus6 Dyskineze6	Záchvaty křečí, kdy ve většině případů byly hlášeny záchvaty křečí v anamnéze či jiné rizikové faktory pro vznik křečí11 Dystonie (včetně okulogyrické krize)11 Tardivní dyskineze11 Amnezie9 Dysartrie	Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4) Abstinenční 1 příznaky
Respirační,			Epistaxe9

hrudní a mediastinální poruchy
Srdeční poruchy			Bradykardie Prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.4)	Komorové tachykardie/ fibrilace, náhlá smrt (viz bod 4.4) 11
Cévní poruchy	Ortostatická hypotenze10		Tromboembolis mus (včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, viz bod 4.4)
Gastro- intestinální poruchy		Mírné přechodné anticholinergní účinky včetně obstipace a sucha v ústech	Distenze břicha9	Pankreatitida11
Poruchy jater a žlučových cest		Přechodné asymptoma-tické zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT, AST) obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4)		Hepatitida (včetně hepato-celulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater)11
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka	Fotosenzitivní reakce Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolest kloubů9		Rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest			Inkontinence moči Močová retence Oddálené zahájení močení11

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím					Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčníh o systému a prsu		Erektilní dysfunkce u mužů. Snížené libido u mužů a žen.	Amenorea Zvětšení prsou Galaktorea u žen Gynekomastie/ zvětšení prsou u mužů.	Priapismus12
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie Únava Otok Horečka10
Vyšetření	Vysoké hladiny prolaktinu v plasmě8	Zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy10 Vysoká hladina kreatinfosfokiná 11 zy Vysoká hladina gamaglutamyltra nsferázy10 Vysoká hladina kyseliny močové10	Zvýšená hodnota celkového bilirubinu

¹Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi dle BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % proti počáteční hmotnosti velmi časté (22,2 %), o > 15 % časté (4,2 %) a o > 25 % méně časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti velmi časté, a to o > 7 % u 64,4 %, o > 15 % u 31,7 % a o > 25 % u 12,3 % pacientů.

²Střední hodnota zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.

o

Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké (> 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 5,17 až < 6,2 mmol/l) na vysoké (> 6,2 mmol/l) byly velmi časté.

⁴Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukosy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké (> 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (> 5,56 až < 7 mmol/l) na vysoké (> 7 mmol/l) byly velmi časté.

⁵Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,69 mmol/l až < 2,26 mmol/l) na vysoké (> 2,26 mmol/l) byly velmi časté.

⁶V klinických studiích byla incidence parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně vyšší, ale statisticky se významně nelišila od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly s nižší incidencí při užívání olanzapinu než při užívání titrovaných dávek haloperidolu. Vzhledem k nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje pozdní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové příznaky s menší četností.

7

Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost a zvracení.

⁸V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů přesahovaly plazmatické koncentrace prolaktinu horní hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normálními výchozími hodnotami. U většiny těchto pacientů byla zvýšení obecně mírná a zůstala pod dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí.

⁹Nežádoucí událost identifikována z klinických studií v integrované databázi pro olanzapin.

¹⁰    Hodnoceno z naměřených hodnot z klinických studií v integrované databázi pro olanzapin.

¹¹    Nežádoucí událost identifikována ze spontánních post-marketingových hlášení s četností určenou z integrované databáze pro olanzapin ^.

12

Nežádoucí událost identifikována ze spontánních post-marketingových hlášení s frekvencí odhadovanou na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze pro olanzapin.

Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)

Podíl pacientů s nežádoucími, klinicky významnými změnami vzestupu tělesné hmotnosti, glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů se v průběhu času zvyšoval.

U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu trvající 9 až 12 měsíců, se stupeň nárůstu hladiny glukosy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.

Další informace týkající se zvláštních populací

V klinických studiích u starších osob s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také bod 4.4). Velmi častými nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace a inkontinence moči.

V    klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinace.

V    jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (> 10 %) tremoru, sucha

v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání na váze. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (až 12 měsíců) pro prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o > 7 % u 39,9 % pacientů.

Pediatrická _ populace

Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických hodnocení dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve věku 13 až 17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti (> 7 %) ve srovnání s dospělou populací se srovnatelnou expozicí vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší četností. Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým užíváním.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Pojmy četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10).

¹³Po krátkodobé léčbě (medián trvání 22 dnů) zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o > 7 % bylo velmi časté (40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o > 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení tělesné hmotnosti o > 25 % bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné hmotnosti u 89,4 % dospívajících o > 7 %, u 55,3 % o > 15 % a u 29,1 % o > 25 % oproti počáteční tělesné hmotnosti.

¹⁴Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,016 mmol/l až < 1,467 mmol/l) na vysoké (> 1,467 mmol/l).

¹⁵Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké (> 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 4,39 až < 5,17 mmol/l) na vysoké (> 5,17 mmol/l) byly velmi časté.

¹⁶Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10 %) předávkování patří tachykardie, agitovanost/ agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a snížený stupeň vědomí na úroveň mezi sedací a kómatem.

Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmie (< 2 % případů předávkování) a kardiopulmonární arest. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou 450 mg, nicméně rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou přibližně 2 g perorálního olanzapinu.

Léčba

Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %.

Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu respiračních funkcí. Nesmí být používán adrenalin, dopamin nebo jiná P-sympatomimetika, protože stimulace beta-adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a musí být sledovány jeho vitální funkce.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika; diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny.

ATC kód: N05AH03

Farmakodynamické účinky

Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké farmakologické působení na řadu receptorových systémů.

V    preklinických studiích vykazuje olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki < 100 nM) pro serotoninové 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopaminové D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, cholinergní muskarinové receptory m₁-m₅, a₁ adrenergní a histaminové H₁ receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory, což odpovídá receptorovému profilu. Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT₂ receptorům než k dopaminovým D₂ a vyšší 5HT₂ než D₂ aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbavou odpověď, což naznačuje antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, efekt naznačující motorické nežádoucí účinky. Narozdíl od typických antipsychotik olanzapin zesiluje odpověď

v “anxiolytickém testu”.

Ve studii pozitronové emisní tomografie (PET) účinku jednorázové dávky (10 mg) u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT_2A receptory než dopaminové D₂ receptory. Navíc SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) zobrazovací studie odhalila, že obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.

Klinická účinnost

V    obou ze dvou placebem kontrolovaných a ve dvou ze tří srovnávacích studií s aktivním komparátorem s více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.

V    mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií, schizo-afektními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů (výchozí hodnota 16,6 na stupnici deprese Montgomeryho-Asbergové) prokázala prospektivní sekundární analýza množství změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu

(-3,1).

U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolámí afektivní poruchy vykázal olanzapin ve snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů.

Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči placebu v primárním parametru recidivy bipolámí poruchy statisticky významnou superioritu. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu při prevenci recidivy buď mánie nebo deprese.

Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.

Pediatrická _ populace

Zkušenosti s používáním u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobá data účinnosti u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než 200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin nalačno v celkovém cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz body 4.4

a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Údaje o přetrvávání účinku nejsou k dispozici a jsou pouze omezené údaje o dlouhodobé bezpečnosti (viz body 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapin v tabletě dispergovatelné v ústech je bioekvivalentní olanzapinu v potahované tabletě, přičemž má podobnou rychlost a rozsah absorpce. Tablety dispergovatelné v ústech je možné užívat místo potahovaných tablet olanzapinu.

Absorpce

Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno potravou. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena.

Distribuce

Při plazmatické koncentraci 7 až 1000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické bílkoviny, především na albumin a kyselý ai-glykoprotein.

Biotransformace

Olanzapin je metabolizován v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Enzymy cytochromu P450 CYP1A2 a CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená původním olanzapinem.

Eliminace

Po perorálním podání se střední hodnota poločasu vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišila podle věku a pohlaví.

U zdravých starších osob (65 let a více) byla střední hodnota poločasu vylučování prodloužena v porovnání se zdravými jedinci mladšími 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osob je v mezích odchylek mladších jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebyl při dávkách 5 až 20 mg/den pozorován žádný zvláštní výskyt nežádoucích účinků.

U žen oproti mužům byla střední hodnota poločasu vylučování poněkud prodloužena (36,7 versus 32,3 h) a clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20 mg) srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchaou funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými subjekty nebyl pozorován významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo v moči převážně ve formě metabolitů.

Kuřáci

U kuřáků s mírným poruchou funkce jater byl průměrný poločas (39,3 h) vylučování prodloužen a clearance (18,0 l/h) snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (48,8 h a 14,1 l/h).

U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byla střední hodnota poločasu vylučování prodloužena (38,6 vs 30,4 h) a clearance snížena (18,6 vs 27,7 l/h).

Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších osob, u žen než u mužů a u nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování olanzapinu je malá v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.

Ve studii na bělošských, japonských a čínských subjektech hodnocení nebyly mezi těmito třemi populacemi ve farmakokinetických parametrech žádné rozdíly.

Pediatrická _ populace

Dospívající (od 13 do 17 let věku): farmakokinetika olanzapinu je u dospívajících i dospělých podobná. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita (po jednorázové dávce)

Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům vykazovaly charakteristiky silné neuroleptické složky: hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení zvyšování hmotnosti. Medián letální dávky byl přibližně 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkani). Psi tolerovali jednorázovou perorální dávku 100 mg/kg bez mortality. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený puls, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.

Toxicita po opakovaném podání

Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky deprese CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. K depresi CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.

Hematologická toxicita

U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů, hematotoxický účinek na kostní dřeň však nebyl prokázán. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [AUC] je 12 až 15krát vyšší, než u člověka, kterému se podá 12mg dávka), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.

Reprodukční toxicita

Olanzapin nemá žádné teratogenní účinky. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka) a reprodukční parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity.

Mutagenita

Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity a in vitro i in vivo testy u savců.

Kancerogenita

Na základě výsledků studií na myších a potkanech se dospělo k závěru, že olanzapin není kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Krospovidon (typ A) monohydrát laktosy koloidní bezvodý oxid křemičitý hyprolosa

mátové aroma v prášku sestávající z:

-    mátové silice

-    deterpenové mátové silice

-    cineolu

-    menthonu

-    isomenthonu

-    methylen-acetátu

-    mentholu mastek

magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička obsahující blistry z PA/Al/PVC-Al fólie se 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100 nebo 500 tabletami dispergovatelnými v ústech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Olanzapin Sandoz 10 mg DISTAB: 68/649/11-C Olanzapin Sandoz 20 mg DISTAB: 68/651/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5.10.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

8.5.2014

20/20