sp. zn. sukls131542/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ocplex, 500 IU prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ocplex je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok, obsahující lidský protrombinový komplex. Ocplex obsahuje:

Název složky	Ocplex Množství v 1 lahvičce (IU)	Ocplex Množství po rekonstituci s 20 ml vody na injekci (IU/ml)
Léčivé látky
Factor II coagulationis	280 - 760	14 - 38
Factor VII coagulationis	180 - 480	9 - 24
Factor IX coagulationis	500	25
Factor X coagulationis	360 - 600	18 - 30
Další léčivé látky
Proteinum C	260 - 620	13 - 31
Proteinum S	240 - 640	12 - 32

Obsah celkového proteinu v jedné halvičce je 260 - 820 mg. Specifická aktivita přípravku je > 0.6 IU/ mg bílkovin, vyjádřena jako aktivita faktoru IX.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík (75-125 mg v 1 lahvičce), heparin (100-250 IU v 1 lahvičce, odpovídající 0.2 - 0.5 IU/IU/faktoru IX).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok. Prášek je modro-bílé barvy. Rozpouštědlo je čirý a bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

• Léčba krvácení a perioperativní profylaxe krvácení u získaného nedostatku koagulačních faktorů

protrombinového komplexu, jako např. deficit způsobený léčbou antagonisty vitaminu K nebo při předávkování antagonisty vitaminu K, pokud je požadována rychlá korekce deficitu.

• Léčba krvácení a perioperativní profylaxe krvácení u kongenitálního nedostatku koagulačních faktorů II a X závislých na vitaminu K, pokud není dostupný specifický přípravek purifikovaného koagulačního faktoru.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Uvedeny jsou pouze obecné směrnice dávkování. Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře zkušeného v léčbě poruch koagulace. Dávkování a trvání substituční léčby závisí na závažnosti poruchy, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Podaná dávka a frekvence podávání by měla být vypočítána individuálně pro jednotlivého pacienta. Intervaly mezi jednotlivými dávkami musí být přizpůsobeny různým poločasům cirkulace jednotlivých koagulačních faktorů protrombinového komplexu (viz bod 5.2).

Individuální požadované dávky mohou být zjištěny pouze na podkladě pravidelného stanovování individuálních plazmatických hladin potřebných koagulačních faktorů, nebo na globálních testech hladin protrombinového komplexu (protrombinový čas, INR), a na trvalém sledování klinického stavu pacienta.

V případě větších chirurgických zákroků je zásadní přesné sledování účinku substituční léčby pomocí analýz koagulace (vyšetřování specifických koagulačních faktorů a/nebo globální testy hladin protrombinového komplexu).

Krvácení a perioperativní profylaxe krvácení v průběhu léčby antagonisty vitaminu K:

Dávka bude záviset na INR před léčbou a na cíleném sledování INR. Následující tabulka uvádí přibližné dávky (ml rekonstituovaného přípravku na kg tělesné hmotnosti), které jsou potřebné k normalizaci INR (< 1,2 a méně v průběhu jedné hodiny) při různých počátečních hladinách INR.

Počáteční INR	2 - 2.5	2.5 - 3	3 - 3.5	> 3.5
Přibližná dávka (ml Ocplex na kg tělesné hmotnosti)*	0.9 - 1.3	1.3 - 1.6	1.6 - 1.9	> 1.9

*Jednotlivá dávka nesmí překročit 3000 IU (120 ml Ocplex)

Korekce zhoršené hemostázy vyvolané antagonisty vitaminu K přetrvává přibližně po 6-8 hodin. Působení vitaminu K, pokud je podán současně, je však obvykle dosaženo za 4-6 hodin. Opakované podávání lidského protrombinového komplexu tedy obvykle není potřebné, pokud byl podán vitamin K.

Poněvadž tato doporučení jsou empirická a zlepšení zdravotního stavu i trvání vlivu se může lišit, je sledování INR nutné.

Krvácení a perioperativní profylaxe u kongenitálního deficitu koagulačních faktorů II a X závislých na vitaminu K, pokud není dosažitelný specifický koagulační faktor:

Vypočítaná dávka potřebná k léčbě je založena na empirickém zjištění, že přibližně 1 IU faktoru II nebo X na kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru II nebo X o 0,02 IU a o 0,017 IU/ml.

Dávka podaného specifického faktoru je vyjádřena v mezinárodních jednotkách (IU), které se vztahují k současným standardům WHO pro každý faktor. Aktivita specifického koagulačního faktoru v plazmě je vyjádřena buď v procentech (ve vztahu k normální plazmě), nebo v mezinárodních jednotkách (ve vztahu k mezinárodnímu standardu pro specifický koagulační faktor).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity koagulačního faktoru je ekvivalentní množství obsaženému v jednom ml normální lidské plazmy.

Například výpočet požadované dávky faktoru X je založen na empirickém zjištění, že jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru X na kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu faktoru X v plazmě o 0,017 IU/ml. Požadovaná dávka je pak určena za pomoci následujícího vzorce:

Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost v kg x žádaný vzestup hladiny faktoru X (IU/ml) x 59,

kde 59 (ml/kg) je převrácená hodnota odhadovaného recovery.

Požadovaná dávka pro faktor II:

Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost v kg x žádaný vzestup hladiny faktoru II (IU/ml) x 50

Pokud je znám individuální recovery, pak by pro výpočet měla být použita tato hodnota.

Způsob podání

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.Ocplex se musí podávat intravenózně. Infuze by měla za použití aseptické techniky začít rychlostí 1 ml za minutu, později pak 2-3 ml za minutu.

4.3    Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá alergie na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopénie v anamnéze.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě komplikací je třeba požádat o radu specialistu zkušeného v léčbě poruch koagulace.

U pacientů se získaným nedostatkem koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (např. indukovaným léčbou antagonisty vitaminu K) by měl být přípravek Ocplex použit pouze tehdy, jestliže je nutná rychlá korekce hladin protrombinového komplexu, jako např. při rozsáhlejším krvácení nebo naléhavé operaci. V jiných případech obvykle dostačuje snížení dávky antagonistů vitaminu K a/nebo podání vitaminu K.

Pacienti, kteří jsou léčení antagonisty vitaminu K, mohou mít skrytý hyperkoagulabilní stav, a infuze koncentrátu protrombinového komplexu jej může aktivovat.

U kongenitálního nedostatku kteréhokoli na vitaminu K závislého faktoru je třeba použít specifický koagulační faktor, pokud je dosažitelný.

Pokud dojde k reakci alergického nebo anafylaktického typu, je třeba infuzi okamžitě přerušit. V případě šoku je třeba zahájit jeho standardní léčbu.

Standardní opatření k prevenci infekcí způsobených použitím léčivých přípravků připravovaných z lidské krve nebo plazmy zahrnují selekci dárců, vyšetřování jednotlivých odběrů a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce, a zařazení účinných výrobních postupů pro inaktivaci a odstranění virů.

Přesto však, pokud jsou podávány léčivé přípravky vyrobené z lidské krve nebo plazmy, nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. To se týká také neznámých nebo nově objevených virů a jiných patogenů.

Přijatá opatření jsou pokládána za účinná proti obaleným virům jako např. HIV, HBV a HCV. Mohou mít omezenou účinnost proti neobaleným virům jako je HAV a parvovirus B19. Infekce parvovirem B19 může být závažná pro těhotné ženy (infekce plodu) a pro jedince s imunodeficitem nebo zvýšenou erytropoézou (např. u hemolytické anémie).

Důrazně doporučujeme při každém podání přípravku Ocplex pacientovi zaznamenat název přípravku a číslo šarže, aby bylo uchováno spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

U pacientů, kteří dostávají pravidelně nebo opakovaně přípravky protrombinového komplexu vyrobené z lidské plazmy se doporučuje vhodná vakcinace (proti hepatitidě A a B).

Pokud jsou pacienti s kongenitálním nebo získaným deficitem léčeni lidským protrombinovým komplexem, zvláště pokud je léčba opakována, vzniká riziko trombózy nebo diseminované intravaskulární koagulace. U pacientů, kteří dostávají lidský protrombinový komplex, je třeba pečlivě sledovat známky nebo příznaky intravaskulární koagulace nebo trombózy. Vzhledem k riziku trombembolických komplikací je nutné pečlivé sledování, jestliže podáváme lidský protrombinový komplex pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění věnčitých tepen srdce, pacientům s jaterním onemocněním, peri- a postoperačním pacientům, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombembolických událostí nebo diseminované intravaskulární koagulace. U každého z těchto stavů je třeba pečlivě zvážit potenciální prospěšnost proti riziku těchto komplikací.

Nemáme žádné údaje týkající se použití přípravku Ocplex v případech perinatálního krvácení způsobeného nedostatkem vitaminu K u novorozence.

Ocplex obsahuje 75-125 mg sodíku v 1 lahvičce. Toto je nutné brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lidský protrombinový komplex neutralizuje vliv léčby antagonisty vitaminu K. Interakce s jinými léčivými přípravky nejsou známy.

Interference s biologickými testy:

Pokud jsou prováděny testy srážlivosti které jsou citlivé na heparin, pak je třeba u pacientů, kteří dostávají vysoké dávky lidského protrombinového komplexu, brát v úvahu heparin, který je složkou podávaného přípravku.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o bezpečnosti lidského protrombinového komplexu při podávání těhotným a kojícím ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinku na těhotenství, embryonální a fetální vývoj, porod a postnatální vývoj. Proto by lidský protrombinový komplex neměl být během těhotenství a kojení podáván, pokud to není nezbytně nutné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky Poruchy imunitního systému:

• Substituční léčba může vzácně (>1/10 000 a < 1 000) vést k tvorbě cirkulujících protilátek inhibujících jeden nebo více faktorů lidského protrombinového komplexu. Pokud se takovýto

inhibitor vyskytne, projeví se nízkým klinickým účinkem léčby.

•    V klinických studiích prováděných s přípravkem Ocplex nebyly pozorovány reakce alergického nebo anafylaktického typu a ani zvýšení tělesné teploty, vzácně však k nim může dojít (>1/10 000 a < 1/1 000).

Celkové poruchy a lokální reakce v místě vpichu:

•    Vzestup teploty nebyl pozorován, ale může se vzácně objevit (>1/10 000 a < 1/1 000).

Cévní poruchy:

•    Je riziko tromboembolických episod v důsledku podání lidského protrombinového komplexu (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému:

•    Vzácně se mohou vyskytnout bolesti hlavy (>1/10 000 a < 1/1 000).

Vyšetření:

•    Vzácně byl pozorován přechodný vzestup jaterních transamináz (>1/10 000 a < 1/1 000).

Jiné:

Ocplex obsahuje heparin. Proto se může vzácně objevit náhlé, alergickou reakcí vyvolané, snížení počtu krevních destiček pod 100.000/^l nebo 50 % původního počtu (trombocytopenie typu II). U pacientů, kteří nebyli dříve hypersensitivní na heparin, se může snížení počtu trombocytů objevit za 614 dní po zahájení léčby. U pacientů dříve hypersensitivních na heparin může nastat snížení během několika málo hodin.

U pacientů, u kterých se objeví tato alergická reakce, se musí léčba přípravkem Ocplex okamžitě přerušit. Tito pacienti nesmí dostat v budoucnosti přípravky obsahující heparin.

Bezpečnost ve vztahu k přenosným patogenům viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Použití vysokých dávek lidského protrombinového komplexu bylo spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, venózní trombózy a plicní embolie. Proto je při předávkování zvýšené riziko vývoje trombembolických komplikací nebo diseminované intravaskulární koagulace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemorhagika, krevní koagulační faktory IX, II, VII a X v kombinaci ATC kód: B02BD01.

Koagulační faktory II, VII, IX a X, které jsou syntetizovány v játrech za pomoci vitaminu K, se obecně nazývají protrombinový komplex.

Faktor VII je zymogen aktivní serinové proteázy faktoru VIIa, kterou je zahájen zevní systém srážení krve. Komplex tkáňového faktoru - faktoru VIIa aktivuje koagulační faktory X a IX, čímž se vytváří faktory IXa a Xa. Další aktivací koagulační kaskády je aktivován protrombin (faktor II), a transformován na trombin. Působením trombinu je fibrinogen přeměněn na fibrin, což má za následek vytvoření koagula. Normální vytváření trombinu je rovněž životně důležité pro funkci destiček jako součást primární hemostázy.

Izolovaný závažný nedostatek faktoru VII vede ke snížené tvorbě trombinu, tendenci ke krvácení v důsledku zhoršené tvorby fibrinu, a zhoršení primární hemostázy. Izolovaný nedostatek faktoru IX představuje jednu z klasických hemofilií (hemofilie B). Izolovaný nedostatek faktoru II nebo faktoru X je velmi vzácný, ale v závažné formě způsobuje tendenci ke krvácení podobnou té, kterou pozorujeme při klasické hemofilii.

K získanému nedostatku koagulačních faktorů závislých na vitaminu K dochází v průběhu léčby antagonisty vitaminu K. Pokud je nedostatek závažný, má za následek tendenci k těžkému krvácení, které je charakterizováno retroperitonálním krvácením nebo krvácením do mozku spíše než do svalů a kloubů. Závažná jaterní insuficience má rovněž za následek významně snížené hladiny koagulačních faktorů závislých na vitaminu K a tendenci ke klinickému krvácení, která je však komplexní v důsledku současně pokračující intravaskulární koagulace nízkého stupně, nízké hladiny destiček, nedostatku inhibitorů koagulace a porušené fibrinolýzy.

Podání lidského protrombinového komplexu způsobí vzestup plazmatických hladin koagulačních faktorů závislých na vitaminu K a může dočasně korigovat koagulační poruchu u pacientů trpících nedostatkem jednoho nebo několika těchto faktorů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rozmezí plazmatických poločasů je následující:

Koagulační faktor	poločas
Faktor II	48 - 60 hodin
Faktor VII	1.5 - 6 hodin
Faktor IX	20 - 24 hodin
Faktor X	24 - 48 hodin

Ocplex se podává intravenózně, a proto je v organizmu okamžitě dostupný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kromě údajů obsažených v jiných bodech tohoto SPC nejsou žádné jiné předklinické údaje, které by byly důležité pro klinickou bezpečnost.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek:

Heparin: 0,2 - 0,5 IU/IU FIX Dihydrát citronanu sodného

Rozpouštědlo:

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána po dobu maximálně 8 hodin při +2 °C až +25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Nezmrazujte.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Jedno balení přípravku Ocplex obsahuje:

-    Prášek v lahvičce (sklo typu I) se zátkou (halobutylová pryž) a pertlem (hliník)

-    20 ml vody na injekci v lahvičce (sklo typu I nebo typu II) se zátkou (halobutylová pryž) a pertlem (hliník)

-    Jeden přepouštěcí set Mix2Vial™

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Přečtěte si, prosím, celý tento návod a pečlivě podle něj postupujte!

V průběhu níže popsaného postupu musí být dodržována aseptická technika přípravy!

Při pokojové teplotě se přípravek rychle rekonstituuje.

Roztok musí být čirý nebo lehce opalescentní. Nepoužívejte roztoky, které jsou zkalené, nebo obsahují usazeniny. Před podáním musí být rekonstituovaný přípravek vizuálně překontrolován, zda neobsahuje částičky nebo není odlišně zbarven.

Po rekonstituci musí být roztok okamžitě použit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod pro rekonstituci:

1.    Je-li to nutné, zahřát rozpouštědlo (vodu na injekci) a prášek v uzavřených lahvičkách až dosáhnou pokojovou teplotu. Tuto teplotu je třeba v průběhu rekonstituce udržovat.

Pokud je pro zahřátí použita vodní lázeň, je třeba dbát na to, aby se voda nedostala do styku s pryžovými zátkami nebo uzávěry lahviček. Teplota vodní lázně by neměla být vyšší, než 37°C.

2.    Odstraňte uzávěry z lahviček prášku a rozpouštědla a očistěte pryžové zátky tampónem s alkoholem.

3.    Odloupněte víčko vnějšího obalu zařízení Mix2Vial^TM .Položte lahvičku s rozpouštědlem na rovný povrch a pevně ji držte. Nasaďte Mix2Vial™ jeho modrým koncem na horní část lahvičky s

rozpouštědlem a silně jej zatlačte dolů, dokud lahvičku nepropíchnete (obr. 1). Mix2Vial™ přidržujte na lahvičce s rozpouštědlem, opatrně odstraňte vnější obal z Mix2Vial^TM a ujistěte se, že Mix2Vial^TM zůstává pevně spojeno s lahvičkou s rozpouštědlem (obr. 2).

4. Položte lahvičku s práškem na pevný povrch a pevně jí držte. Vezměte lahvičku s rozpouštědlem s připojeným Mix2Vial^TM a otočte ji dnem vzhůru. Nasaďte ji průhledným koncem na horní část lahvičky s práškem a silně zatlačte dolů dokud lahvičku nepropíchnete (obr. 3). Rozpouštědlo přeteče samo do lahvičky s práškem.

5. Zlehka otáčejte se spojenými lahvičkami, dokud se přípravek nerozpustí.

Ocplex se při pokojové teplotě rozpouští rychle na bezbarvý až lehce namodralý roztok. Rozšroubujte Mix2Vial™ na dvě části (obr. 4).

obr. 4    Odstraňte prázdnou lahvičku od rozpouštědla spolu s modrou

částí Mix2Vial™.

Pokud se prášek úplně nerozpustí, nebo se vytvoří sraženina, pak tento přípravek nepoužívejte.

Návod pro infuzi:

Z preventivních důvodů by se měl kontrolovat puls pacienta před aplikací infuze a v jejím průběhu. Pokud dojde k význačnému zvýšení frekvence tepu, je třeba snížit rychlost infuze nebo podávání přerušit.

1.    Nasaďte 20 ml injekční stříkačku na průhlednou část Mix2Vial™. Otočte lahvičku dnem vzhůru a nasajte roztok do stříkačky.

Jakmile je roztok převeden do stříkačky, pevně stříkačku uchopte a oddělte ji od Mix2Vial™. Odstraňte Mix2Vial™ spolu s prázdnou lahvičkou.

2.    Dezinfikujte zamýšlené místo vpichu tampónem s alkoholem.

3.    Podávejte roztok pomalu intravenózně: zpočátku 1 ml/min, později ne rychleji než 2-3 ml/min.

Vzhledem k riziku vytvoření fibrinového koagula nesmí do stříkačky vniknout žádná krev. Mix2Vial™ je však vždy pouze pro jednou použití.

Octapharma (IP) limited The Zenith Building 26 Spring Gardens Manchester M2 1AB Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/059/07-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.2.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 27.7.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.9.2014

9