Sp.zn.sukls219476/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nyssiela 3 mg/0,02 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

24 růžových potahovaných tablet (aktivní tablety):

Jedna potahovaná tableta obsahuje drospirenonum 3 mg a ethinylestradiolum 0,02 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: mohohydrát laktosy 44 mg

4 bílé placebo (neaktivní) potahované tablety:

Bílé tablety neobsahují žádné léčivé látky.

Pomocná látka se známým účinkem: mohohydrát laktosy 89,5 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Aktivní tableta je růžová, kulatá potahovaná tableta o průměru 5,7 mm.

Placebo tableta je bílá, kulatá potahovaná tableta o průměru 5,7 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Nyssiela by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Nyssiela v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jak se přípravek Nyssiela užívá

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, podle potřeby se zapíjejí tekutinou, v pořadí vyznačeném na blistru. Tablety se užívají kontinuálně. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po sobě jdoucích dní. Každý následující blistr se začíná den po poslední tabletě z předchozího blistru. Krvácení z vysazení obvykle začíná 2. až 3. den po zahájení placebových tablet (poslední řada) přičemž do zahájení užívání dalšího blistru nemusí skončit.

Jak zahájit užívání přípravku Nyssiela

•    Pokud nepředcházelo užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí 1. den přirozeného cyklu (tj. první den menstruačního krvácení).

•    Přechod z kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované perorální kontraceptivum (COC), vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Užívání přípravku Nyssiela je nejlépe zahájit následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující účinné látky) jejího předchozího COC, ale nejpozději v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebových tablet předchozího COC. V případě použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti, by se mělo užívání přípravku Nyssiela zahájit nejlépe v den jejich odstranění, ale nejpozději v době, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci/zavedení.

•    Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Přechod z pilulky s progestagenem lze uskutečnit kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba doporučit po dobu prvních 7 dnů užívání tablet používání dodatečné bariérové metody antikoncepce.

•    Užívání po potratu v prvním trimestru

Užívání lze zahájit okamžitě. Přitom další antikoncepční opatření nejsou potřeba.

•    Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Ženu je třeba poučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba ji poučit, aby po dobu prvních 7 dnů používala další bariérovou metodu antikoncepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6. Postup při vynechání tablet

Vynechání placebových tablet z poslední (4.) řádky blistru není třeba věnovat zvláštní pozornost. Je však třeba je zlikvidovat, aby nedošlo k neúmyslnému prodloužení placebové fáze. Následující pokyn platí pouze pro vynechané aktivní tablety:

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 24 hodin, není antikoncepční ochrana snížena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene a další tablety pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 24 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími dvěma základními pravidly:

1.    Doporučená délka intervalu užívání placebo tablet je 4 dny, užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dní.

2.    K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofýzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

Pro běžnou praxi lze tudíž dát následující doporučení:

•    1. až 7. den

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu antikoncepce jako např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba mít na paměti možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k placebové fázi, tím je riziko otěhotnění větší.

•    8. až 14. den

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další antikoncepční opatření nejsou nutná. Vynechala-li však žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní antikoncepční opatření po dobu 7 dnů.

•    15. až 24. den

Vzhledem k nadcházející placebové fázi je velké nebezpečí snížení spolehlivosti antikoncepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení antikoncepční ochrany. Bude-li se uživatelka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další antikoncepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a po dobu 7 dnů používat další antikoncepční opatření.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně.

Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu, dokud nevyužívá aktivní tablety. 4 placebové tablety z poslední řádky je nutno vyhodit. Užívání z následujícího balení (blistru) pak zahájí okamžitě po využívání předchozího. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání aktivních tablet z druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru. Poté by měla užívat placebové tablety z poslední řádky po dobu 4 dní - včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté začne užívat další blistr.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v době užívání placebových tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních poruch

V případě závažnějších gastrointestinálních poruch (například zvracení nebo průjmu) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba použít další antikoncepční opatření. Dojde-li během 3 až 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud možno, užít do 24 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 24 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet“. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného blistru.

Jak oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Nyssiela bez užívání placebo tablet ze současného blistru. Tak lze pokračovat podle přání až do využívání aktivních tablet z druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po užití placebových tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Nyssiela.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající fázi placebových tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Způsob podání: perorální podání

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů.

Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.

•    Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

-    žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE));

-    známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S;

-    velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4);

-    vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4);

•    Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

-    arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

-    cerebrovaskulámí onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);

-    známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

-    anamnéza migrény s fekálními neurologickými příznaky;

-    vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

■    diabetes mellitus s cévními příznaky,

■    závažná hypertenze,

■    závažná dyslipoproteinemie.

•    Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.

•    Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.

•    Stávající jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).

•    Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (např. pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně.

•    Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

•    Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Nyssiela s ženou prodiskutována.

•    V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Nyssiela ukončit.

•    V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE, musí být užívání CHC přerušeno. V případě zahájení antikoagulační léčby musí být zajištěna adekvátní alternativní kontracepce vzhledem k teratogenicitě antikoagulační terapie (kumariny).

Cirkulační poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Nyssiela mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Nyssiela, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se¹ že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6² případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Nyssiela je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma.	V těchto situacích je doporučeno ukončit používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.
	Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud přípravek Nyssiela nebyl předem vysazen.
Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE	Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anemie
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

•    bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

•    zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

•    náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

•    náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

•    ostrou bolest na hrudi;

•    těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

•    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Nyssiela je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let
Kouření	Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by

tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna	Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a systémový lupus erytematodes.

Příznaky ATE

V případě příznaků bv mělo být ženě doporučeno, abv vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

•    náhlou necitlivost nebo slabost obličeje. paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

•    náhlé potíže s chůzí. závratě. ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

•    náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

•    náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

•    náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

•    ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

•    bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

•    nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

•    pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

•    pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

•    extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

•    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru nebo několika rizikových faktorů pro venózní nebo arteriální onemocnění může také představovat kontraindikaci. V úvahu by se také měla vzít možnost antikoagulační léčby. Uživatelky COC je také nutno informovat o nutnosti kontaktovat lékaře v případě zjištění možných příznaků trombózy. V případě zjištění trombózy nebo podezření na ni, se musí užívání COC ukončit. Kvůli teratogenitě antikoagulační terapie (kumariny) se musí zajistit adekvátní alternativní antikoncepce.

Mezi další onemocnění, která jsou spojena s nežádoucími cévními účinky, patří diabetes mellitus, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anemie.

Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během užívání COC (může se jednat o prodrom cerebrovaskulární příhody) může být důvodem k okamžitému přerušení užívání COC.

Nádory

V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání COC (>5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším zjištěným faktorům týkajících se sexuálního chování a dalších faktorů jako např. lidskému papilloma viru (HPV).

Metaanalýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do 40 let vzácný, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu malé. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo dřívějších uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Při užívání vysokodávkovaných COC (50 pg ethinylestradiolu) je sníženo riziko karcinomu endometria a ovarií. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná COC, musí být ještě potvrzeno.

Ostatní stavy

Progestagenní složka v přípravku Nyssiela je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů se zvýšení hladiny draslíku neočekává. V klinické studii však u některých pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých přípravků došlo během užívání drospirenonu k mírnému, nikoli však významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se doporučuje kontrola sérového draslíku během prvního léčebného cyklu u pacientek s renální insuficiencí a s hladinami draslíku při horní hranici normy již před užíváním a zvláště pak při současném užívání draslík šetřících léčivých přípravků. Viz také bod 4.5.

U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Uzná-li lékař za vhodné, může se COC opět nasadit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv, ale průkaz souvislosti s kombinovanými perorálními kontraceptivy je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea (chorea minor), herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému.

Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo s cholestázou souvisejícího svědění, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů, si rovněž vyžádá ukončení užívání COC.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulinovou resistenci a na glukosovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná COC (obsahujících < 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit terapeutický režim. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Jedna růžová tableta obsahuje 44 mg monohydrátu laktosy, jedna bílá tableta obsahuje 89,5 mg bezvodé laktosy. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy, které jsou na bezlaktosové dietě, musí s těmito množstvími počítat.

Lékařské vyšetření/konzultace

Před zahájením užívání nebo znovuzahájením užívání přípravku Nyssiela by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Nyssiela v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost COC může být snížena například při vynechání aktivních tablet (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch během užívání aktivních tablet (viz bod 4.2) nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5)

Snížení kontroly cyklu

Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení přetrvává nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během placebové fáze ke krvácení z vysazení. Pokud se COC užívá podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud se však COC neužívalo před prvním vynechaným krvácením dle uvedených pokynů nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, musí být prověřeny údaje o preskripci současně užívaných léčivých přípravků.

• Účinky j iných léčivých přípravků na přípravek Nyssiela

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce. V literatuře byly popsány následující interakce.

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k COC bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.

Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího blistru, placebo tablety musejí být vyřazeny a další blistr COC by měl být načat ihned.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například:

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum).

Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV přípravky, aby byly identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochyb by ženy, které jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc použít bariérovou kontracepční metodu.

Hlavní metabolity drospirenonu v lidské plasmě se vytvářejí bez zapojení systému cytochromu P450. Je proto nepravděpodobné, že by inhibitory tohoto enzymového systému ovlivňovaly metabolismus drospirenonu.

• Účinky přípravku Nyssiela na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus některých jiných léčivých látek. Mohou jejich plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin) nebo snižovat (např. lamotrigin).

Na základě in vitro inhibičních studií a studií interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin a midazolam jako substrát, se ukázalo, že interakce drospirenonu v dávce 3 mg s metabolismem jiných léčivých látek nejsou pravděpodobné.

•    Jiné formy interakce

U pacientek bez renální nedostatečnosti nemělo současné užívání drospirenonu a ACE inhibitorů nebo nesteroidních antirevmatik významný vliv na hladinu sérového draslíku. Nicméně současné užívání s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky nebylo studováno. V tomto případě má být během prvního léčebného cyklu provedeno vyšetření sérového draslíku. Viz také bod 4.4.

•    Laboratorní vyšetření

Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin (transportních) proteinů např. kortikosteroidy vážící globulin a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu cukrů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Drospirenon způsobuje svou mírnou antimineralokortikoidní aktivitou zvýšení plasmatické aktivity reninu a plasmatického aldosteronu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Nyssiela se během těhotenství nesmí užívat.

Pokud během užívání přípravku Nyssiela dojde k otěhotnění, další užívání se musí okamžitě ukončit. Rozsáhlé epidemiologické studie nicméně zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám

užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v těhotenství nezaznamenaly.

Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky v těhotenství a při kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Všeobecné zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u člověka.

Údaje týkající se užívání přípravku Nyssiela v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry týkající se negativního vlivu přípravku Nyssiela na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Relevantní epidemiologické údaje dosud nejsou k dispozici.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Nyssiela (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být COC ovlivněno, protože ta mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání COC obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů se mohou během jejich užívání vylučovat do mléka. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

Fertilita

Přípravek Nyssiela je indikován k prevenci otěhotnění. Informace o návratu fertility viz bod 5.1.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u uživatelek COC.

4.8    Nežádoucí účinky

Závážné nežádoucí účinky objevující se u uživatelek COC jsou popsány také v bodě 4.4.

Během užívání přípravku Nyssiela byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Níže uvedená tabulka udává nežádoucí reakce podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvence jsou založené na údajích z klinického hodnocení. K popisu reakcí a souvisejících stavů byly použity nejvhodnější termíny dle MedDRA.

Nežádoucí účinky související s užíváním přípravku Nyssiela jako perorální antikoncepce nebo k léčbě mírného acne vulgaris podle tříd orgánových systémů a terminologie MedDRA.

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace			kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému			anemie trombocytemie

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy imunitního systému			alergická reakce	hypersenzitivita
Endokrinní poruchy			endokrinní porucha
Poruchy metabolismu a výživy			zvýšená chuť k jídlu anorexie hyperkalemie hyponatremie
Psychiatrické poruchy	emoční labilita	deprese nervozita somnolence	anorgasmie nespavost
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	točení hlavy parestézie	vertigo třes
Poruchy oka			zánět spojivek suché oči oční poruchy
Srdeční poruchy			tachykardie
Cévní poruchy		migréna křečové žíly hypertenze	tromboembolie (venózní tromboembolie/arteriální tromboembolie) flebitida cévní poruchy epistaxe synkopa
Gastrointestinální poruchy	nauzea	bolesti břicha zvracení dyspepsie flatulence gastritida průjem	zvětšené břicho gastrointestinální poruchy pocit plného břicha hiátová hernie orální kandidóza zácpa pocit sucha v ústech
Poruchy jater a žlučových cest			bolesti žlučníku cholecystitida,
Poruchy kůže a podkožní tkáně		akné svědění vyrážka	chloasma ekzém alopecie akneiformní dermatitis suchá kůže erythema nodosum hypertrichóza kožní poruchy kožní strie kontaktní dermatitida fotosenzitivní dermatitida kožní uzlíky	erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		bolesti v zádech bolesti v končetinách svalové křeče

Třída orgánových systémů (verze MedDRA 9.1)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až < 1/1000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	bolesti prsů metroragie* amenorea	vaginální kandidóza pánevní bolesti zvětšení prsů fibrocystické onemocnění prsu nediagnostikovan é děložní a vaginální krvácení* výtok z genitálií návaly horka vaginitida poruchy menstruace dysmenorea hypomenorea menoragie suchá pochva suspektní nález ve stěru Pap snížené libido	dyspareunie vulvovaginitida krvácení po pohlavním styku krvácení při vysazení léku cysta v prsu hyperplazie prsu novotvary prsu cervikální polyp atrofie endometria ovariální cysty zvětšení dělohy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		asténie zvýšené pocení edém (generalizovaný edém, periferní edém, edém obličeje)	malátnost
Vyšetření		přibírání na váze	úbytek na váze

* nepravidelnosti krvácení obvykle vymizí během další léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4

Následující závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny u žen užívajících COC, jsou rozvedeny v bodě 4.4:

•    venózní tromboembolická onemocnění;

•    arteriální tromboembolická onemocnění;

•    hypertenze;

•    jaterní tumory;

•    výskyt nebo zhoršení stavů, u kterých souvislost s užíváním COC není jednoznačná: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, epilepsie, děložní myomy, porfyrie, systémový lupus erytematodes, herpes gestationis, Sydenhamova chorea (chorea minor), hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka;

•    chloasma;

•    akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání COC, dokud se hodnoty ukazatelů jaterní funkce nevrátí do normálních hodnot.

•    U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému.

U uživatelek perorálních kontraceptiv je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, počet případů navíc je ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu malý. Kauzální vztah k COC není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.

Interakce

Výsledkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z průniku a/nebo selhání antikoncepčního účinku (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravkem Nyssiela nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se při předávkování aktivními tabletami mohly vyskytnout tyto příznaky: nevolnost, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Neexistují žádná antidota a další léčba by měla být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestageny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA12

Pearlův index selhání metody: 0,41 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,85).

Celkový Pearlův index (selhání metody + selhání pacientky): 0,80 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 1,30).

Antikoncepční účinek přípravku Nyssiela je založen na spolupůsobení různých faktorů. Za nejdůležitější z nich se považuje inhibice ovulace a změny endometria.

Během tři cykly trvající studie sledující inhibici ovulace a porovnávající podávání drospirenonu 3 mg/ ethinylestradiolu 0,020 mg ve 24 denním dávkovacím režimu oproti 21 dennímu dávkovacímu režimu, vykázal 24 denní režim větší potlačení vývoje folikulů. Po úmyslně vyvolaných chybách dávkování během třetího cyklu léčby se u více žen ve 21 denním režimu prokázala ovariální aktivita, včetně

zvýšeného rizika ovulace, ve srovnání se ženami užívajícími 24 denní režim. Ovariální aktivita se vrátila na úroveň před léčbou během cyklu po ukončení léčby u 91,8 % žen, které užívaly 24 denní režim.

Nyssiela je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a gestagen drospirenon. V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti. Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Toto dává drospirenonu farmakologický profil výrazně se podobající přirozenému hormonu progesteronu.

Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti kombinace drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 0,02 mg mají za následek mírný antimineralokortikoidní účinek.

Účinnost a bezpečnost kombinace drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 0,02 mg v léčbě středně závažného akné u žen byla hodnocena ve dvou multicentrických, dvojitě slepých, randomizovaných a placebem kontrolovaných studiích.

Po šesti měsících léčby ve srovnání s placebem prokázala kombinace drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 0,02 mg statisticky významné snížení výskytu zánětlivých lézí o 15,6 % (49,3 % vs. 33,7 %), nezánětlivých lézí o 18,5 % (40,6 % vs. 22,1 %), a lézí celkem o 16,5 % (44,6 % vs. 28,1 %). Navíc bylo i o 11,8 % (18,6 % vs 6,8 %) vyšší procento pacientek s hodnocením „čistá“ nebo „téměř čistá“ na stupnici „Investigatoťs Static Global Assessment,, (ISGA).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon se rychle a téměř úplně absorbuje. Maximální koncentrace léčivé látky v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76 až 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na globulin vážící pohlavní hormony (SHBG) ani na globulin vážící kortikosteroidy (CBG). Jen 3 až 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plasmě jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát, oba vznikají bez účasti systému P450. Drospirenon je in vitro z malé části metabolizován cytochromem P450 3A4, přičemž prokázal schopnost inhibovat tento enzym, a dále cytochromem P450 1A1, cytochromem P450 2C9 a cytochromem P450 2C19.

Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon se vylučuje pouze ve stopovém množství v nezměněné formě. Jeho metabolity se vylučují stolicí a močí v poměru

1.2    až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Během léčebného cyklu se maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml dosáhne po asi 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Sérové hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr, 50 až 80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až 50 ml/min) byly sérové hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Porucha funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou skupin dobrovolnic. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a při souběžné léčbě spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Lze dospět k závěru, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre B) je drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Mezi japonskými a bělošskými ženami nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu.

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol se rychle a kompletně absorbuje. Nejvyšších sérových koncentrací okolo 33 pg/ml se dosáhne po jednorázové perorální dávce během 1 až 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a metabolismu prvního průchodu. Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce

Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je charakterizována poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva, tak v játrech. Ethinylestradiol se primárně metabolizuje aromatickou hydroxylací, vzniká nicméně velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.

Ethinylestradiol se ve významném množství v nezměněné formě nevylučuje. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na účinky spojené s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici v dávkách vyšších, než jaké jsou přijímány u uživatelek kombinace drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 0,02 mg, byly pozorovány účinky na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoli u plodů opic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Tablety s léčivou látkou (růžové):

•    Jádro tablety:

o monohydrát laktosy o předbobtnalý kukuřičný škrob o povidon K-30 (E1201) o sodná sůl kroskarmelosy o polysorbát 80 o magnesium-stearát (E572)

•    Potahová vrstva tablet: o polyvinylalkohol

o oxid titaničitý (E171) o makrogol 3350 o mastek

o žlutý oxid železitý (E172) o červený oxid železitý (E172) o černý oxid železitý (E172)

Placebo tablety (bílé):

•    Jádro tablety:

o laktosa

o povidon K-30 (E1201) o magnesium-stearát (E572)

•    Potahová vrstva tablet:

o polyvinylalkohol

o oxid titaničitý (E171) o makrogol 3350 o mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Čirý až lehce neprůhledný PVC/PVDC-Al blistr. Blistr obsahuje 24 aktivních růžových potahovaných tablet a 4 bílé placebo potahované tablety.

Velikosti balení:

1 x 28 potahovaných tablet 3 x 28 potahovaných tablet 6 x 28 potahovaných tablet 13 x 28 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o, Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/542/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.9.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

29.4.2016

22

1

   Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

2

   Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.