Sp.zn. sukls43166/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Normeg 250 mg Normeg 500 mg Normeg 750 mg Normeg 1 000 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Normeg 250 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Normeg 500 mg: je dna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. Normeg 750 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg. Normeg 1 000 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1 000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Normeg 250 mg:

Modrá podlouhlá potahovaná tableta s délkou přibližně 12,6 mm, šířkou přibližně 6,1 mm a půlicí rýhou na obou stranách.

Normeg 500 mg:

Žlutá podlouhlá potahovaná tableta s délkou přibližně 16,1 mm, šířkou přibližně 7,6 mm a půlicí rýhou na obou stranách.

Normeg 750 mg:

Oranžová podlouhlá potahovaná tableta s délkou přibližně 18,6 mm, šířkou přibližně 8,6 mm a půlicí rýhou na obou stranách.

Normeg 1 000 mg:

Bílá až téměř bílá podlouhlá potahovaná tableta s délkou přibližně 19,1 mm, šířkou přibližně 10,1 mm a půlicí rýhou na obou stranách.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Levetiracetam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie

•    při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií,

•    při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let,

•    při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

•    Monoterapie

Dospělí a dospívající od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1 500 mg dvakrát denně.

•    Přídatná terapie

Dospělí (> 18 let) a dospívající (12 -17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz níže „Porucha renálních funkcí“) se doporučuje dávku upravit.

Porucha renálních funkcí

Denní dávka musí být individuálně upravena podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty upravte dávku podle následující tabulky. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) =....................................-....................(x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) =..................................x 1,73

BSA pacienta (m2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí:

Stupeň renální nedostatečnosti	Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvence podávání
Normální	> 80	500 - 1 500 mg dvakrát denně
Mírný	50 - 79	500 - 1 000 mg dvakrát denně
Středně závažný	30 - 49	250 - 750 mg dvakrát denně
Závažný	< 30	250 - 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)	-	500 - 1 000 mg jednou denně (2)

⁽¹⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

⁽²⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250 - 500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

U mladších dospívajících, děti a kojenců může být CLcr v ml/min/1,73 m² odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) =...............................-..........

sérový kreatinin (mg/dl)

ks = 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks = 0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks = 0,7 pro dospívající chlapce

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace se upřednostňuje forma pe rorálního roztoku. Navíc síly dostupné u tablet nejsou vhodné pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání dávek nižších než 250 mg. Ve všech těchto případech se má použít perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u monoterapie u dětí a dospívajících do 16 let ještě nebyly stanoveny.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6 - 23 měsíců, děti (2 -11 let) a dospívající (12 -17 let) s hmotností nižší než 50 kg

U kojenců a děti mladších než 6 let se upřednostňuje léková forma perorálního roztoku.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky nemá překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Má se použít nejnižší účinná dávka.

Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

Hmotnost	Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně	Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně
6 kg(1)	60 mg dvakrát denně	180 mg dvakrát denně
10 kg(1)	100 mg dvakrát denně	300 mg dvakrát denně
15 kg(1)	150 mg dvakrát denně	450 mg dvakrát denně
20 kg(1)	200 mg dvakrát denně	600 mg dvakrát denně
25 kg	250 mg dvakrát denně	750 mg dvakrát denně
od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denně	1 500 mg dvakrát denně

⁽¹⁾    U dětí s hmotností 25 kg nebo méně se má léčba zahájit přednostně pediatrickou lékovou formou (perorálním roztokem).

⁽²⁾    Dávka u dětí a dospívajících s hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců U kojenců se používá léková forma perorálního roztoku.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby

Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Renální insufícience

Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.

U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Sebevražda

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a má být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se má doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace

Léková forma tablet není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

U dětí do 1 roku s epilepsií nebyly bezpečnost a účinnost levetiracetamu dostatečně ověřeny. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku méně než 6 měsíců.

4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Antiepileptika

Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých, ani u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den nejsou důkazy o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 - 17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace v ustáleném stavu současně podávaného karbamazepinu a valproátu. Údaje nicméně naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba upravovat.

Probenecid

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulámí sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacida

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Laxativa

Ojediněle byly hlášeny případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam podáván současně s osmotickým projímadlem makrogol. Proto nemá být makrogol perorálně užíván alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.

Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Po uvedení přípravku na trh byly zdokumentovány výsledky z několika prospektivních registrů u více než 1000 těhotných žen léčených levetiracetamem v monoterapii během prvního trimestru těhotenství.

Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika větších vrozených vad, i když teratogenní riziko nemůže být úplně vyloučeno. Léčba více antiepileptiky je spojená s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, a tudíž má být zvažována monoterapie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání levetiracetamu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není klinicky nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před těhotenstvím). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikaci dávkování. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem.

Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců starších 1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

MedDRATOS	Frekvence
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	nazofaryngitida			infekce
Poruchy krve a lymfatického systému			trombocytopenie, leukopenie	pancytopenie neutropenie agranulocytóza
Poruchy imunitního systému				léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy metabolismu a výživy		anorexie	snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti	hyponatremie
Psychiatrické poruchy		deprese, hostilita/agresivita, anxieta, insomnie, nervozita/ podrážděnost	sebevražedný pokus, sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, citová	dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení

			labilita/výkyvy nálady, agitovanost
Poruchy nervového systému	somnolence, bolest hlavy	konvulze, porucha rovnováhy, závratě, letargie, třes	amnézie, porucha paměti, poruchy koordinace/ataxie, parestezie, poruchy pozornosti	choreoatetóza dyskineze hyperkineze
Poruchy oka			diplopie, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		kašel
Gastrointestinální poruchy		bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nevolnost		pankreatitida (1)
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních funkčních testů	jaterní selhání hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka	alopecie, ekzém, pruritus	toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			svalová slabost, myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		astenie/únava
Poranění, otravy a procedurální komplikace			poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu.

V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.

Pediatrická populace

U pacientů ve věkové skupině od 1 měsíce až do méně než 4 roky bylo v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věkové skupině od 4 do 16 let bylo v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích léčeno levetiracetamem celkem 645 pacientů. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti z použití levetiracetamu po jeho uvedení na trh.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů byly v placebem kontrolovaných klinických studiích konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté, 3,3 %) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní studie u dětí s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologický efekt levetiracetamu u dětí ve věku 4 - 16 let s parciálními záchvaty. Bylo stanoveno, že ve skupině splňující podmínky protokolu ("per-protocol" populace) se levetiracetam neodlišoval od placeba (non inferior) ve vztahu ke změně základního stavu ve složeném skóre hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se behaviorálních a emocionálních funkcí ukázaly zhoršení u pacientů léčených levetiracetamem, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití validovaných nástrojů (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Nicméně jedinci dostávající levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii nepocítili v průměru zhoršení chování a emocionálních funkcí, zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti základnímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www. sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního metabolitu 74 %.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu), chemici nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca²+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca²+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení zinkem a beta-karboliny indukované aktivity GABA- a glycinových kanálů. Mimoto bylo v in vitro studiích prokázáno, že se levetiracetam váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Tímto vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou vazebnou afinitu na synaptický vezikulární protein 2A. Tato vazebná afinita koreluje s jejich schopností zabraňovat vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedená zjištění naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by se mohla podílet na jeho antiepileptickém účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty v široké škále zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdilo působení při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů užívajících 1 000 mg, 2 000 mg a 3 000 mg levetiracetamu a 12,6 % pacientů užívajících placebo.

Pediatrická populace

U dětí (4 - 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů užívajících placebo dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti

denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj. procento pacientů s > 50 % poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů užívajících placebo bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů od 16 let věku s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 - 1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000 - 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.

Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95 % CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek.

72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetamje vysoce rozpustná látka s vysokou permeabilitou. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o relevantní variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1 - 1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Vstřebávání

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %.

Maximální plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 pg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 pg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (< 10 %).

Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 - 0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly identifikovány i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxid hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.

Vylučování

Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24 % dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 - 12 let) byl poločas levetiracetamu 6 hodin. Zdánlivá systémová clearance korigovaná na tělesnou hmotnost byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 - 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 - 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších kojenců, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě obvyklých farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

Žádné nežádoucí účinky na plodnost samců nebo samic nebyly pozorovány u potkanů v dávce až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m² nebo na expozici) u rodičů a F1 generace.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFD studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFD studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant / menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (dávka bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje (EFD) byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.

NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m²).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla > 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²). Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6 - 17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

Posouzení rizika pro životní prostředí

Při používání levetiracetamu v souladu s informacemi o přípravku není ovlivnění životního prostředí pravděpodobné (viz bod 6.6).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Normeg 250 mg Jádro tablety:

Povidon 30

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Stearyl-fumarát sodný Potah tablety:

Hypromelosa 2910/5

Makrogol 6000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Simetikonová emulze (čištěná voda 67,4 %, simetikon 30,0 %, methylcelulosa 2,5 %, kyselina sorbová 0,1 %)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Normeg 500 mg Jádro tablety:

Povidon 30

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Stearyl-fumarát sodný Potah tablety:

Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Simetikonová emulze (čištěná voda 67,4 %, simetikon 30,0 %, methylcelulosa 2,5 %, kyselina sorbová 0,1 %)

Žlutý oxid železitý (E172)

Normeg 750 mg Jádro tablety:

Povidon 30

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Stearyl-fumarát sodný Potah tablety:

Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Simetikonová emulze (čištěná voda 67,4 %, simetikon 30,0 %, methylcelulosa 2,5 %, kyselina sorbová 0,1 %)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Normeg 1 000 mg Jádro tablety:

Povidon 30

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Stearyl-fumarát sodný Potah tablety:

Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Simetikonová emulze (čištěná voda 67,4 %, simetikon 30,0 %, methylcelulosa 2,5 %, kyselina sorbová 0,1 %)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistry.

Balení s blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 a 200 tablet.

Tj. 1, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 12 a 20 blistrů po 10 tabletách v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní požadavky na likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Normeg 250 mg:    21/254/12-C

Normeg 500 mg:    21/255/12-C

Normeg 750 mg:    21/256/12-C

Normeg 1 000 mg:    21/257/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.4.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

30.5.2014

16