Sp.zn.sukls200233/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nolpaza 40 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pantoprazolum 40 mg (ve formě pantoprazolum natricum sesquihydricum). Pomocné látky:

Jedna injekční lahvička obsahuje dihydrát natrium-citrátu 5,0 mg a hydroxid sodný q.s.

Tento přípravek obsahuje méně než 1mmol (23 g) sodíku v jedné lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

Bílý až téměř bílý homogenní porézní koláč lyofilizátu

Po rozpuštění v 10ml 0,9% roztoku NaCl vzniká roztok s pH přibližně 10 a osmolalitou přibližně 382 mOsm/kg.

Po rozpuštění a přidání dalších 100 ml 0,9% roztoku NaCl nebo 5% roztoku glukózy vzniká roztok s pH 9 resp. 8,5.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    refluxní ezofagitida

-    žaludeční a duodenální vředy

-    Zollinger-Ellisonův syndrom a další patologické stavy vyznačující se hypersekrecí

4.2    Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek by měl být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod odpovídajícím lékařským dohledem.

Intravenózní podání pantoprazolu je doporučováno pouze v případě, že perorální terapie není možná. Data jsou dostupná pro intravenózní podání po dobu do 7 dnů. Jakmile je možná perorální terapie, i.v. podávání pantoprazolu by mělo být ukončeno a pantoprazol 40 mg by měl být podáván perorálně.

Doporučené dávkování:

Žaludeční a duodenální vředy, refluxní ezofagitida

Doporučená intravenózní dávka je jedna injekční lahvička pantoprazolu (40 mg) denně.

Zollinger-Ellisonův syndrom a další patologické stavy vyznačující se hypersekrecí

Pro dlouhodobou léčbu Zollinger - Ellisonova syndromu a dalších patologických stavů vyznačujících se hypersekrecí by léčba měla být zahájena dávkou 80mg pantoprazolu intravenózně. Následně může být dávka zvýšena či snížena podle potřeby stanovené měřením kyselé žaludeční sekrece. Při dávkách vyšších než 80

1

mg denně by měla být dávka rozdělena a podávána dvakrát denně. Přechodné zvýšení dávky nad 160 mg pantoprazolu je možné, ale nemělo by být podáváno delší dobu než je nezbytné pro adekvátní kontrolu kyselosti.

Pokud je nutná rychlá regulace kyselosti, zahajovací dávka 2 x 80mg pantoprazolu intravenózně je u většiny pacientů dostatečná ke snížení kyselé produkce do cílového rozmezí ( < 10mEq/h) během jedné hodiny.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Zkušenosti s podáváním léčivého přípravku u dětí jsou omezené. Proto se intravenózní podávání pantoprazolu nedoporučuje u pacientů mladších 18 let, dokud nebudou k dispozici další údaje.

Postižení jater

U pacientů s těžkým postižením jater by neměla být překročena dávka 20 mg pantoprazolu denně (polovina injekční lahvičky 40 mg pantoprazolu) - viz bod 4.4.

Postižení ledvin

U pacientů s postižením ledvin není úprava dávkování nutná.

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávkování nutná.

Způsob podání

Injekční roztok se připravuje rozpouštěním v 10 ml fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Připravený roztok může být podán přímo nebo po smísení se 100 ml fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy 55 mg/ml (5%).

Po naředění spotřebujte do 12 hodin (viz bod 6.3).

Léčivý přípravek má být podáván intravenózně po dobu 2 - 15 minut.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přítomnost varovných symptomů

Pokud se vyskytnou varovné příznaky (např. výrazný nechtěný úbytek na váze, opakující se zvracení, dysfagie, hematemeza, anemie nebo meléna) a v případě podezření nebo potvrzení žaludečního vředu, je třeba vyloučit maligní onemocnění, jelikož léčba pantoprazolem může příznaky zmírnit a tím zpozdit stanovení diagnózy.

Pokud příznaky přetrvávají i přes odpovídající léčbu, je třeba zvážit další vyšetření.

Postižení jater

U pacientů s těžkým postižením jater by měly být monitorovány hladiny jaterních enzymů po celou dobu terapie. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů má být intravenózní podávání pantoprazolu ukončeno (viz též bod 4.2).

Současná léčba atazanavirem

Současné podávání atazanaviru a inhibitorů protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je současná léčba atanazavirem a inhibitory protonové pumpy shledána nezbytnou, doporučuje se pečlivé klinické monitorování (např. virové zatížení) spolu s navýšením dávky atazanaviru na 400mg a ritonaviru na 100mg. Dávka 20 mg pantoprazolu denně by neměla být překročena.

Bakteriální gastrointestinální infekce

Pantoprazol, stejně jako všechny inhibitory protonové pumpy (IPP), může zvyšovat počet bakterií vyskytujících se běžně v horní části zažívacího traktu. Léčba pantoprazolem může vést k lehce zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí způsobených bakteriemi (salmonella a campylobacter).

Sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1mmol (23 g) sodíku v jedné lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Hypomagnezémie

U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je pantoprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem.

U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.

Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů

Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40 %. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv pantoprazolu na absorpci jiných léčivých přípravků

Vzhledem k silné a dlouhotrvající inhibici žaludeční sekrece, může pantoprazol snižovat absorpci léčivých látek, jejichž biologická dostupnost je závislá na pH např. některá azolová antimykotika jako ketokonazol, itrakonazol, posakonazol nebo jiné léčivé látky jako erlotinib.

Léčba HIV (atazanavir)

Současné podávání atazanaviru a jiných léčivých přípravků pro léčbu HIV, jejichž absorpce je závislá na pH, spolu s inhibitory protonové pumpy může vést k významnému snížení biologické dostupnosti těchto přípravků na léčbu HIV a může mít vliv na účinnost těchto léčivých přípravků. Z tohoto důvodu se současné podávání inhibitorů protonové pumpy a azatanaviru nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kumarinová antikoagulancia (fenprokumon nebo warfarin)

Ačkoliv ve farmakokinetických klinických studiích nebyly pozorovány žádné interakce při současném podávání fenprokumonu a warfarinu, během post-marketingových studií byly v několika izolovaných případech hlášeny změny INR. U pacientů léčených kumarinovým antikoagulancii se proto doporučuje monitoring protrombinového času/INR po zahájení, ukončení nebo během nepravidelného užívání pantoprazolu.

Jiné studie interakcí

Pantoprazol je převážně metabolizován játry enzymatickým systémem cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je demethylace přes CYP2C19 a jinou metabolickou cestou je oxidace přes CYP3A4. Studie interakcí s léčivými látkami metabolizujícími se stejnými cestami, jako karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin a perorální antikoncepce obsahující levonorgestrel a ethynylestradiol, neprokázaly žádné klinicky významné interakce.

Výsledky řady studií interakcí ukazují, že pantoprazol nemá vliv na metabolismus léčivých látek metabolizujících se přes CYP1A2 (kofein, theofylin), CYP2C9 (piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (metoprolol), CYP2E1 (etanol) ani neintergeruje s digoxinem, jehož absorpce je spojena s G-glykoproteinem.

Rovněž nebyly pozorovány žádné interakce se současně podávanými antacidy.

Byly provedeny studie interakcí při současném podávání jednotlivých antibiotik (klaritromycin, metronidazol, amoxicilin). Nebyly prokázány žádné klinicky významné interakce.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje vztahující se k podávání pantoprazolu těhotným ženám nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud to není zcela nezbytné, pantoprazol by neměl být podáván během těhotenství.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování pantoprazolu do mateřského mléka. Byly zaznamenány případy vylučování do mateřského mléka u lidí. Rozhodnutí, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě pantoprazolem, má být učiněno na podkladě zvážení přínosu kojení pro dítě či přínosu léčby pantoprazolem pro ženu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky jako závratě nebo poruchy vidění (viz bod 4.8). Pokud se objeví, pacient by neměl řídit ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Přibližně u 5% pacientů se dá předpokládat výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji zazanamenané nežádoucí účinky jsou průjem a bolest hlavy, které se vyskytují přibližně u 1% pacientů.

Níže uvedená tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené při podávání pantoprazolu. Jsou řazeny podle frekvence výskytu následovně:

velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Pro všechny nežádoucí účinky hlášené z post-marketingových studií není možno uplatnit toto dělení dle frekvence výskytu a proto se zde frekvence uvádí jako „není známo“.

V rámci každé frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny dle snižující se závažnosti.

Tabulka 1 - nežádoucí účinky pantoprazolu během klinických studií a po uvedení přípravku na trh -1-⁵-1-1-1-1-

Frekvence výskytu	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Třídy orgánových systémů
Poruchy krve a lymfatického systému				Trombocytopenie leukopenie

Poruchy imunitního systému			Hypersenzivita (včetně anafylaktické reakce a anafylaktického šoku)
Poruchy metabolismu a výživy			Hyperlipidémie a nárůst hladiny lipidů ( triglyceridy, cholesterol), Změny tělěsné hmostnosti		Hyponatrémie, hypomagnezémie (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy		Poruchy spánku	Deprese (a jakékoliv zhoršení stavu)	Dezorientace (a jakékoliv zhoršení stavu)	Halucinace, zmatenost (zvláště u predisponovaných pacientů a také jakékoliv zhoršení již existujících příznaků)
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, závrať
Poruchy oka			Poruchy vidění/ rozmazané vidění
Gastrointestinální poruchy		Průjem, nauzea/zvracení, břišní distenze a nadýmání, zácpa, sucho v ústech, bolest a diskomfort v oblasti břicha
Poruchy jater a žlučových cest		Vzrůst jaterních enzymů (transaminázy, Y-GT)	Vzrůst bilirubinu		Hepatocelulární poškození, žloutenka, hepatocelulární selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka/ exantém/ erupce, svědění	Kopřivka, angioedém		Stevens- Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, erythema multiforme, fotosenzitivita
Porucha svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz bod 4.4)	Artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest					Intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Tromboflebitida v místě aplikace	Asténie, únava a malátnost	Nárůst tělesné teploty, periferní edém

4.9 Předávkování

Nejsou známy žádné příznaky z předávkování u lidí.

Systémové expozice až do dávky 240 mg i.v. aplikované po dobu 2 minut byly velmi dobře tolerovány. Protože se pantoprazol značně váže na proteiny, nelze snadno dialyzovat.

V případě předávkování s klinikými příznaky intoxikace není, vedle symptomatické a podpůrné léčby, žádné specifické terapeutické doporučení.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory protonové pumpy, ATC kód: A02BC02 Mechanismus účinku

Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, který inhibuje sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku specifickou blokádou protonové pumpy parietálních buněk.

Pantoprazol se konvertuje do aktivní formy v kyselém prostředí parietálních buněk, v nichž inhibuje enzym H+/K-ATPázu, tedy finální stádium produkce kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Inhibice je závislá na dávce a zahrnuje jak bazální, tak stimulovanou sekreci této kyseliny. U většiny pacientů dojde k vymizení příznaků během 2 týdnů. Stejně jako u jiných inhibitorů protonové pumpy a inhibitorů H₂ receptorů, způsobuje léčba pantoprazolem snížení kyselosti v žaludku a tím zvýšení gastrinu v poměru ke snížené aciditě. Zvýšení hladiny gastrinu je reverzibilní. Protože pantoprazol působí distálně od úrovně receptorů parietálních buněk, může inhibovat sekreci kyseliny chlorovodíkové nezávisle na stimulaci jinými substancemi (acetylcholin, histamin, gastrin). Účinek léčiva podaného perorálně a intravenózně se neliší.

Hladiny gastrinu nalačno při podávání pantoprazolu vzrůstají. Při krátkodobém užívání ve většině případů nepřekračují horní mez normálních hodnot. Během dlouhodobé léčby stoupají ve většině případů hladiny gastrinu na dvojnásobek. Avšak nadměrný vzestup nastává pouze v ojedinělých případech. Následkem toho lze během dlouhodobé léčby v menšině případů pozorovat mírný až střední nárůst počtu specifických endokrinních buněk v žaludku (stejně jako u adenomatoidní hyperplazie). Avšak podle dosud provedených studií tvorba karcinoidních prekurzorů (atypická hyperplazie) nebo žaludečních karcinoidů, které byly zjištěny při pokusech na zvířatech (viz bod 5.3), nebyly pozorovány u člověka.

Podle výsledků studií na zvířatech nelze zcela vyloučit vliv dlouhodobé léčby pantoprazolem trvající déle než 1 rok na endokrinní parametry štítné žlázy.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Obecná farmakokinetika

Farmakokinetika se po jednorázovém a opakovaném podání neliší. V rozsahu dávek od 10 do 80 mg je kinetika pantoprazolu v plazmě prakticky lineární jak po perorálním, tak po intravenózním podání.

Distribuce

Vazba pantoprazolu na bílkoviny je asi 98%. Ditribuční objem je asi 0,15 l/kg.

Eliminace

Látka je téměř výhradně metabolizována v játrech. Hlavní metabolickou cestou je demetylace přes CYP2C19 s následnou konjugací se sultáty. Jinou metabolickou cestou je oxidace přes CYP3A4. Konečný biologický poločas je asi 1 hodina a clearance je asi 0,1l/hod/kg. V několika málo případech byla eliminace prodloužena. Vzhledem ke specifické vazbě pantoprazolu na protonovou pumpu parietální buňky, poločas eliminace neodpovídá výrazně delšímu trvání účinku (inhibice sekrece kyseliny).

Metabolity pantoprazolu jsou převážně vylučovány ledvinami (asi 80%), zbytek je vylučován stolicí. Hlavním metabolitem jak v séru, tak v moči je desmetylpantoprazol, který podléhá konjugaci se sulfáty. Biologický poločas hlavního metabolitu (okolo 1,5 hod.) není o mnoho delší než poločas vlastního pantoprazolu.

Charakteristika u nemocných/zvláštní skupiny pacientů

Přibližně 3% evropské populace chybí funkční enzym CYP2C19 a tito jsou nazýváni pomalými metabolizátory. U těchto jedinců je metabolismus pantoprazolu pravděpodobně katalyzován CYP3A4. Po jednorázovém podání 40 mg pantoprazolu, byla plocha pod křivkou časového průběhu plazmatických hladin (AUC) přibližně 6 krát větší u pomalých metabolizátorů v porovnání s jedinci s funkčním enzymem CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Střední plazmatická koncentrace vzrostla o 60%. Tato zjištění nemají vliv na dávkování pantoprazolu.

Ke snížení dávky pantoprazolu není nutné přistupovat u pacientů s porušenou funkcí ledvin (včetně dialyzovaných pacientů). Stejně jako u zdravých osob, je i u těchto pacientů poločas pantoprazolu krátký.

Jen velmi malé množství pantoprazolu je dialyzováno. I když hlavní metabolit má mírně prodloužený poločas (2 - 3 hod.), je exkrece ještě rychlá, a proto nedochází ke kumulaci.

Ačkoli u pacientů s jaterní cirhózou (A a B dle Childa) dochází k prodloužení poločasu na 7 až 9 hodin a hodnoty AUC se zvyšují 5 - 7 krát, zvyšuje se maximální sérová koncentrace v porovnání se zdravými osobami jen mírně, 1,5 krát.

Mírné zvýšení AUC a Cmax u starších dobrovolníků v porovnání s mladšími také není klinicky významné.

Děti

Po podání jednotlivých i.v. dávek pantoprazolu 0,8 nebo 1,6 mg/kg dětem ve věku 2 - 16 let nebyly pozorovány významné souvislosti mezi clearance pantoprazolu a věkem nebo tělesnou hmotností. AUC a distribuční objem byly v souladu s hodnotami pro dospělé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická data, založená na obvyklých bezpečnostních farmakologických studiích posuzujících opakované podávání, toxicitu a genotoxicitu, neprokázala žádná speciální rizika pro člověka.

Ve dvouleté studii kancerogenity prováděné na potkanech byla nalezena neuroendokrinní neoplazmata. Navíc byly v předžaludku potkanů nalezeny šupinaté papilomatózní buňky. Mechanismus vedoucí ke zformování gastrických nádorů substituovanými benzimidazoly byl pečlivě zkoumán a dovoluje vyvodit závěr, že se jedná o sekundární reakci na výrazně zvýšenou sérovou hladinu gastrinu vyskytující se u potkanů během dlouhodobé léčby. Během dvouleté studie u potkanů a myší ženského pohlaví byla pozorována zvýšená četnost jaterních tumorů, jež pravděpodobně vznikly v důsledku vysokého metabolismu pantoprazolu v játrech.

Ve skupině potkanů léčených nejvyššími dávkami (200mg/kg) byl pozorován mírně zvýšený výskyt neoplastických změn štítné žlázy. Výskyt těchto nádorů je spojen se změnami v rozkladu tyroxinu v játrech potkanů způsobenými pantoprazolem. Vzhledem k nízké dávce užívané k léčbě u lidí se nežádoucí účinky na štítnou žlázu nepředpokládají.

Při studiích na zvířatech byly pozorovány znaky slabé fetotoxicity při dávce nad 5mg/kg. Výzkumy neprokázaly výskyt poruch fertility nebo teratogenní účinek.

Průchod placentou byl zkoumán u potkanů a bylo zjištěno jeho zvyšování v pokročilém těhotenství. Koncentrace pantoprazolu v plodu je zvýšena krátce před porodem.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

Dihydrát natrium-citrátu Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky v původním obalu

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci nebo rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 25° C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25° C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

15 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I, těsně uzavřená šedou chlorobutylovou zátkou a hliníkový flip-off uzávěrem s obsahem 40 mg prášku na přípravu injekčního roztoku Velikost balení: 1, 5, 10 a 20 injekčních lahviček

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok pro intravenózní podání se připraví přidáním 10ml fyziologického roztoku chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek. Připravený roztok by měl být čirý a bezbarvý. Tento roztok může být podán přímo nebo po smísení se 100ml fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 100 ml roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Pro ředění by měla být použita nádoba ze skla nebo plastu.

Přípravek Nolpaza 40mg, prášek pro přípravu injekčního roztoku nesmí být připraven nebo mísen s jinými než výše zmíněnými rozpouštědly.

Léčivý přípravek má být podáván intravenózně po dobu 2-15 minut.

Obsah lahvičky je určen pouze pro jednorázové použití. Jakékoli zbytky přípravku v lahvičce nebo přípravek, u něhož došlo k vizuálním změnám (např. zakalení, vysrážení) se musí zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 09/496/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.6.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.1.2014

9