Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls222045/2012 a sukls222055/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

NEUROTOP RETARD 300 NEUROTOP RETARD 600

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Carbamazepinum 300 nebo 600 mg Pomocné látky viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

tablety s prodlouženým uvolňováním Popis přípravku

Neurotop retard 300: bílé až slabě nažloutlé kulaté ploché tablety s čtvrtící rýhou na jedné straně

Neurotop retard 600: bílé až slabě nažloutlé podlouhlé tablety s půlící rýhou Čtvrtící a půlící rýha slouží k dělení dávek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

•    Léčba epilepsie (parciální záchvaty s komplexní i simplexní symptomatologií, grand mal, smíšené formy epilepsie, epilepsie s doprovodnou psychickou symptomatologií).

•    Léčba mánie a profylaxe bipolárních afektivních poruch

•    Neuralgie trigeminu a glosofaryngu

•    Diabetická neuropatie

•    Centrální diabetes insipidus

•    Syndrom odnětí alkoholu

4.2 Dávkování a způsob podání

Epilepsie:

Dospělí a děti nad 12 let: počáteční dávka 2x denně 150 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 200 mg až do dosažení požadovaného účinku, dlouhodobá léčba 600-1600 mg, maximální dávka je 1600 mg pro dospělé, 1200 mg pro mladistvé a 1000 mg pro děti od 12 let.

Děti od 6 do 12 let: obvyklá dávka je 15-25 mg/kg/den, počáteční dávka je 2x denně 100 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 100 mg, dlouhodobá léčba je 400-800 mg, maximální denní dávka je 800 mg.

Děti od 1 do 6 let: obvyklá dávka je 10-20 mg/kg/den, dlouhodobá léčba 250-350 mg, maximální denní dávka je 400 mg.

Dávkování v ostatních indikacích pro dospělé:

Neuralgie trigeminu: počáteční dávka je 300 mg/den, která se postupně zvyšuje až k ústupu bolestí, po zklidnění se snižuje na nejnižší účinnou dávku.

Diabetická neuropatie, diabetes insipidus centralis: 2x denně 300 mg.

Léčba manie a profylaxe bipolámí afektivní poruchy: dávkové rozpětí je 300 až 1500 mg/d,obvykle se podává 600 mg denně rozdělených do dvou dílčích dávek.

Syndrom odnětí alkoholu: 2x denně 300 mg, v těžších případech je možné v prvních dnech dávku zvýšit až na 1200 mg.

Odstup mezi dávkami je 12 hodin, léčba je vždy dlouhodobá.

Při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min a u dialyzovaných pacientů se podává 75% obvyklé denní dávky.

Před zahájením léčby by měli být pacienti čínského (národnost Han) a thajského původu , pokud je to možné, geneticky vyšetřeni na přítomnost HLA-B*1502, neboť přítomnost této alely silně předurčuje riziko závažného, s karbamazepinem spojeného, Stevens-Johnsonova syndromu (informace o genetických testech a kožních reakcích viz bod 4.4).

Tablety je možné půlit, pro malé děti rozpustit v trošce vody. Ke zmírnění gastrointestinálního dráždění má být Neurotop užíván současně s jídlem.

4.3.    Kontraindikace

Přecitlivělost na karbamazepin a příbuzné látky (tricyklická antidepresiva) a na pomocné látky. Atrioventrikulární blok, těžká ledvinná a jaterní insuficience, útlum kostní dřeně, děti do 1 roku. Nesmí se užívat současně s inhibitory MAO ani 2 týdny po jejich vysazení.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neurotop není vhodný k léčbě absencí.

Opatrnost a pravidelné kontroly jsou nutné u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, při onemocnění jater a ledvin a u pacientů s glaukomem. K bezpečnému užívání přípravku je nutné vyšetření krevního obrazu a jaterních funkcí před zahájením léčby a potom: KO-první měsíc 1x týdně, později 1x měsíčně, jaterní testy - při normálním nálezu každé 3-4 měsíce, při patologickém nálezu v kratších intervalech. Při zjištění příznaků narušené krvetvorby, při progresi klinických symptomů provázejících leukémii, při kožních alergických reakcích a při zřetelném zhoršení jaterních funkcí je nutné karbamazepin vysadit. Náhlé vysazení nebo převedení na jiné antiepileptikum se provádí pod clonou barbiturátů nebo diazepamu. Ke zvýšení bezpečnosti a nastavení nejnižší účinné dávky je vhodná častá kontrola plazmatické hladiny (lékové monitorování). Terapeutický rozsah karbamazepinu je 3-12 mg/l, tj. 1350 ^mol/l.

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u karbamazepinu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Kožní nežádoucí účinky

V průběhu léčby karbamazepinem byly hlášeny závažné a někdy fatální kožní nežádoucí účinky, včetně toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a Stevens-Johnsonova syndromu (SJS). Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.

Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba karbamazepinem má být přerušena.

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 -6 z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.

Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).

Alela HLA-B*1502 - čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace

Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích účinků známých pod pojmem Stevens-Johnsonův syndrom (SJS). Prevalence alely HLA-B*1502 je v čínské (národnost Han) či thajské populaci okolo 10%. Pokud je to možné, měli by být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2). Jestliže je test pozitivní, neměla by být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS, ačkoliv se ve vzácných případech může objevit.

Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním karbamazepinu v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (např. nad 15% na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací. Prevalence alely HLA-B*1502 je zanedbatelná např. v evropské, africké, hispánské populaci a také u Japonců a Korejců (< 1%)

Alela HLA-A*3101 - evropská a japonská populace

Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS), nebo méně závažné akutní generalizované exantematozní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců.

Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5% a v japonské populaci kolem 10%. Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5% v běžné populaci na 26% u pacientů evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5% na 3,8%.

K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*3101 před zahájením léčby karbamazepinem.

Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad rizikem.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití karbamazepinu, nesmí být u pacienta karbamazepin nikdy znovu nasazen.

Těhotenství:

Vzhledem k zvýšenému riziku vzniku kongenitálních malformací u potomků žen léčených antiepileptiky by plodné ženy neměly zahájit léčbu antiepileptiky bez odborné konzultace s lékařem specialistou. Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6 Těhotenství a kojení).

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Indukcí hepatálních enzymů může být oslaben účinek hormonálních kontraceptiv, perorálních antikoagulancií (deriváty kumarinu), chinidinu, některých antibiotik (doxycyklin), kortikoidů, teofylinu a tricyklických antidepresiv. Porucha metabolismu karbamazepinu a tím zvýšení jeho plazmatické koncentrace byla zjištěna při současné terapii antagonisty kalcia (verapamil, diltiazem), dextropropoxyfenem, viloxacilem, isoniazidem a makrolidovými antibiotiky. Plazmatická koncentrace karbamazepinu se též může zvýšit při současném podávání jiných antiepileptik (fenytoin, primidon, kyselina valproová) nebo cimetidinu. Současné užití karbamazepinu a lithia může vést k reverzibilním neurotoxickým reakcím.

Karbamazepin se nesmí podávat současně s inhibitory MAO, ani 14 dnů po jejich ukončeném podávání.

Karbamazepin snižuje toleranci alkoholu.

Při užívání karbamazepinu mohou být v laboratorních testech změněny parametry funkcí štítné žlázy.

4.6.    Těhotenství a kojení

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně:

U potomků matek epileptiček užívajících v těhotenství jakoukoli antiepileptickou léčbu bylo prokázáno 2 až 3násobné zvýšení rizika vzniku malformací oproti riziku v normální populaci (přibližně 3%). Léčba kombinacemi antiepileptik může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie. Je tudíž důležité, aby byla praktikována monoterapie, kdykoli je to možné. Mezi nejčastější malformace patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice.

Náhlé přerušení antiepileptické léčby může vést k znovuobjevení křečí, což může mít závažné následky jak pro matku, tak i pro plod. Z tohoto důvodu by nehledě na potenciální rizika neměla být antiepileptická léčba náhle přerušena (viz také bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

V pokusech na zvířatech vykazuje karbamazepin nepatrný teratogenní potenciál: nižší porodní váha, nižší váha jednotlivých orgánů, neúplná osifikace, rozštěpy patra. Tyto vývojové vady vznikaly při dávkách 10-25x vyšších (na kg tělesné hmotnosti a den) než se používají v humánní medicíně. Kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny, ale jsou známy údaje o nižší porodní hmotnosti dětí, kraniofaciálních defektech, vývojovém opoždění a hypoplasii nehtů.

Ženám ve fertilním věku podáváme Neurotop pokud možno v monoterapii. Pokud je nutné pokračovat v léčbě Neurotopem i v graviditě, je nutné kontrolovat hladiny karbamazepinu, neboť vývojové vady jsou spojovány s jeho vyšší koncentrací.

Koncentrace karbamazepinu v mateřském mléce a v plazmě kojence může dosáhnout až 60% koncentrace karbamazepinu v plazmě matky. Přínos kojení by měl být zvážen vzhledem k malé možnosti nepříznivého vlivu na dítě. Ženy užívající Neurotop mohou kojit své děti za předpokladu, že u dítěte bude sledována možnost výskytu nežádoucích účinků (např. nadměrná spavost). Karbamazepin v mateřském mléce může vést u kojence k obtížím při sání. Aby se u kojence dosáhlo opatrného odvykání, musí být odstavován pomalu.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání tohoto přípravku se nesmí řídit motorová vozidla ani vykonávat další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8.    Nežádoucí účinky

Na počátku léčby se může objevit nechuť k jídlu, sucho v ústech, zvracení, průjem nebo zácpa. Bolesti hlavy, závratě, somnolence, únava, ataxie, akomodační poruchy, diplopie, nystagmus, paresteie nohou a poruchy řeči byly pozorovány ojediněle. U starších pacientů eventuelně zmatenost a ojediněle zrakové halucinace. Tyto nežádoucí účinky zpravidla po 814 dnech léčby nebo po snížení dávek vymizí.

Další zřídka se vyskytující nežádoucí účinky: alergické kožní reakce, horečky, exfoliativní dermatitis, erythema exudativum multiforme až Stevens-Johnsonův syndrom, Leyllův syndrom, vypadávání vlasů; leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, aplastická anémie, leukocytóza, trombembolie, akutní intermitentní porfyrie; cholestatický nebo hepatocelulární ikterus, hematurie, proteinurie až selhání ledvin, zvětšení lymfatických uzlin, hypernatremie (někdy se zvracením, bolestí hlavy a zmateností); pokles T₃ a T₄, hypokalcemie, pokles 25-hydroxycholekalciferolu, poruchy převodního systému (totální AV blok), bradykardie; hypersenzitivita plic (eventuálně intersticiální pneumonie), aseptická meningitida, periferní eosinofilie; onemocnění podobné lupus erythematodes.

U vyšších dávek tremor, hyper- nebo hypotonie, arytmie.

Velmi vzácně byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4).

Přibývá důkazů o souvislosti mezi genetickými markery a výskytem kožních nežádoucích účinků jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léky vyvolaná vyrážka s eozinofilií (DRESS), akutní generalizovaná exantematozní pustulóza (AGEP) a makulopapulózní vyrážka. U japonských a evropských pacientů bylo hlášení těchto reakcí spojeno s užíváním karbamazepinu a přítomností alely HLA-A*3101.

U pacientů čínského (národnost Han) a thajské původu a u některých dalších asijských populací byla prokázána silná souvislost mezi přítomností alely HLA-B*1502 a Stevens-Johnsonovým syndromem a toxickou epidermální nekrolýzou (pro více informací viz bod 4.2 a 4.4).

U pacientů dlouhodobě léčených karbamazepinem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým karbamazepin ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

4.9.    Předávkování

Nejnižší známá letální dávka u dospělého muže je více než 60 g, nejvyšší známá přežitá dávka u dospělé ženy je 30 g.

Po předávkování vysokými dávkami je nejnebezpečnějším projevem útlum dýchání, který může být potencován dalšími látkami, například alkoholem. Kardiovaskulární obtíže jsou většinou mírné, ke komplikacím dochází až po požití velmi vysokých dávek.

Akutní předávkování vyvolává rozčilení, zvracení, tremor, změnu krevního tlaku, poruchy převodního systému, oligurii, dechový útlum, křeče, kóma.

Terapie je symptomatická. Monitorování dýchání, krevního tlaku, akce srdeční, teploty, jaterních a ledvinných funkcí a pupilárních reflexů je nutné provádět několik dnů. Vynucená diuréza může urychlit odstranění karbamazepinu, dialýza je vhodná pouze u těžkého předávkování s renálním selháním. U malých dětí může pomoci výměnná transfuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, deriváty karboxamidu ATC kód: N03AF01

Karbamazepin stabilizuje podrážděnost buněčné membrány, zabraňuje opakovaným neuronálním výbojům a snižuje šíření excitačních impulzů na synapsích.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost absorpce karbamazepinu se u různých pacientů liší, ale vstřebávání je téměř kompletní. Rychlost se dá zpomalit podáváním po jídle, což napomáhá tolerovat vyšší dávky. Po požití jednorázové dávky má karbamazepin relativně dlouhý biologický poločas (25-65 hodin), který se ale zkracuje autoindukcí jaterních enzymů při opakovaném podání až na 1217 hodin. Během prvních týdnů podávání lze předpokládat značnou úpravu dávek.

Distribuce je pomalá a omezená pouze na bohatě perfundované tkáně. Distribuční objem je přibližně 1 l/kg tělesné hmotnosti. 70-80% karbamazepinu se váže na plazmatické bílkoviny. Karbamazepin se metabolizuje v játrech, z části na 10,11-dihydro-derivát, který je potom konjugován. Tento derivát se tvoří přes stabilní epoxid, karbamazepin-10,11-epoxid, který má antikonvulzivní účinky.

2-3% podaného karbamazepinu se vylučují v nezměněné formě močí.

Terapeutické rozmezí stabilní plazmatické koncentrace karbamazepinu je 3-12 ^.g/ml. Mnoho pacientů si stěžuje na diplopii při koncentraci nad 7^g/ml, jiní tolerují i koncentrace nad 10 ^.g/ml, zvláště pokud jde o monoterapii.

5.3.    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Orální LD50 u myší je 1100-3750 mg/kg tělesné hmotnosti, u krys 3850-4025 mg/kg, u králíků 1500-2680 mg/kg a u morčat 920 mg/kg tělesné hmotnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Granulovaný methakrylátový kopolymer RS, kopolymer MA/MMA 1:1, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mastek, sodná sůl karboxymethylškrobu, mikrokrystalická celulosa.

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

5 let

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25^oC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC (žlutý) / Al blistr, krabička.

Velikost balení: 50 tablet

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Lannach, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Neurotop retard 300 : 21/007/91-A/C Neurotop retard 600 : 21/007/91-B/C

9.    DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.6.1991/31.12.2006

10.    DATUM REVIZE TEXTU

30.1.2013

7/7