Mycophenolate Mofetil Stada 250 Mg Tvrdá Tobolka
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp. zn. sukls 111774/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mycophenolate mofetil Stada 250 mg tvrdá tobolka
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje mofetilis mycophenolas 250 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka.
Tvrdá želatinová tobolka velikosti „1“ s neprůhlednou modrou horní částí a neprůhlednou růžovou spodní částí, potištěná černým inkoustem „M250“ a „APO“ obsahující bílý až téměř bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Mycophenolate mofetil Stada 250 mg tvrdá tobolka je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogení transplantát ledvin, srdce nebo jater.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba mykofenolát mofetilem má být zahájena a dále vedena specialisty náležitě kvalifikovanými v transplantologii.
Tobolky se nesmějí otevírat ani drtit.
Dávkování
Použití u transplantace ledvin:
Dospělí: léčbu perorálním mykofenolát mofetilem je třeba zahájit do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Pediatrická populace
Děti a dospívající (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát mofetilu je 600 mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Mykofenolát mofetil má být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je minimálně 1,25 m2. Pacientům s povrchem těla od 1,25 do 1,5 m2 může být mykofenolát mofetil předepsán v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacienti s povrchem těla větším než 1,5 m2 mohou mít předepsán mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby. Proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti nežádoucích účinků.
Děti (< 2 roky): jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není podávání přípravku u této věkové skupiny doporučeno.
Použití u transplantace srdce:
Dospělí: podávání perorálního mykofenolát mofetilu je třeba zahájit do 5 dnů po transplantaci srdce. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g)-
Pediatrická populace: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u pediatrických pacientů po transplantaci srdce.
Použití u transplantace jater:
Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát mofetil intravenózně, perorální léčba mykofenolát mofetilem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (tj. 3 g denně).
Pediatrická populace: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pediatrických pacientů po transplantaci jater.
Použití u starších pacientů (>65 let): doporučená dávka 1 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší osoby.
Použití při poruše funkce ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního post-transplantačního období, nemají překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.
Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba upravovat dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.
Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení podávání mykofenolát mofetilu není nutné. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Byly zaznamenány hypersenzitivní reakce na mykofenolát mofetil (viz bod 4.8).
- Mykofenolát mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6).
Informace týkající se užití přípravku v těhotenství a antikoncepční doporučení jsou uvedeny v bodě 4.6.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.
Pacienti užívající mykofenolát mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mykofenolát mofetilu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří virem BK asociovaná nefropatie a JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.
U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z mykofenolát mofetilu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající mykofenolát mofetil, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, mají mít změřenu sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen odpovídající klinický zásah s ohledem na silný cytostatický efekt kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.
U dospělých a dětí užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mykofenolát mofetilu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz. bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.
Pacienty léčené mykofenolát mofetilem je třeba monitorovat kvůli neutropenii, která může být důsledkem podávání mykofenolát mofetilu samotného, další souběžné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mykofenolát mofetil je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc během prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/pl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mykofenolát mofetilem.
U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly hlášeny případy čisté aplazie červené krevní řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát mofetil indukuje PRCA, není známý. PRCA může být upravena snížením dávek nebo přerušením terapie mykofenolát mofetilem. Změny v léčbě mykofenolát mofetilem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).
Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mykofenolát mofetilem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcinami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce.
Protože podávání mykofenolát mofetilu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat mykofenolát mofetil opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.
Mykofenolát mofetil je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxanthin guaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesch-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.
Doporučuje se, aby mykofenolát mofetil nebyl podáván současně s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.
S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem, je třeba dávat pozor při souběžném podání mykofenolát mofetilu s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatickou recirkulací, pro možné snížení účinnosti mykofenolát mofetilu.
Poměr rizika k prospěchu současného podávání mykofenolát mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Aciklovir: při podání mykofenolát mofetilu spolu s aciklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acikloviru oproti podání samotného acikloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při poruše funkce ledvin stejně tak jako koncentrace acikloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valaciklovir, soutěžit o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida s hydroxidy hliníku a hořčíku: při podání spolu s antacidy byla absorpce mykofenolát mofetilu snížena.
Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mykofenolát mofetilu.
Léčivé přípravky interferující s enterohepatální cirkulací: při současném podávání mykofenolát mofetilu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální cirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mykofenolát mofetilu.
Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát mofetilu. Je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %.
Ganciklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolát mofetilu a i.v. gancikloviru a na podkladě známého vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mykofenolát mofetilu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mykofenolát mofetilu. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým je současně podávána kombinace mykofenolát mofetilu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru dodržováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.
Perorální kontraceptiva: při současném podávání s mykofenolát mofetilem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz také bod 5.2).
Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mykofenolát mofetilu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (ÁUC(0-i2 h)) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávky mykofenolát mofetilu tak, aby při souběžném podávání s rifampicinem byla zachována klinická účinnost.
Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolát mofetilu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolát mofetilu (viz též bod 4.4).
Sevelamer: při podávání mykofenolát mofetilu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC(0-12 h) MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mykofenolát mofetil alespoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolát mofetilu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.
Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakce při podání mykofenolát mofetilu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mykofenolát mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: u příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 %. Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím ukončení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávky mykofenolát mofetilu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.
Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolát mofetilem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mykofenolát mofetilu. Naproti tomu při podání opakované dávky mykofenolát mofetilu (1,5 g 2x denně) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20%. U pacientů po transplantaci ledvin však nebyly koncentrace takrolimu mykofenolát mofetilem ovlivněny (viz též bod 4.4).
Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát mofetilem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Doporučuje se zahájit léčbu mykofenolát mofetilem pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby mykofenolát mofetilem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Podávání mykofenolát mofetilu není doporučeno v průběhu těhotenství a má být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mykofenolát mofetil má být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání mykofenolát mofetilu těhotným ženám. U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolát mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, tj. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientek užívajících mykofenolát mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Bylo prokázáno, že mykofenolát mofetil je vylučován do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát mofetilem u kojených dětí je mykofenolát mofetil kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil přípravku a hlášené nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích:
Hlavními nežádoucí účinky hlášenými v souvislosti s podáním mykofenolát mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy jsou průjem, leukopenie, sepse a zvracení a je také průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).
Malignity:
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.
Oportunní infekce:
Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce, riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.
Děti a dospívající (od 2 do 18 let):
Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pediatrickými pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Nicméně následující nežádoucí účinky byly častější v pediatrické populaci, především u dětí mladších 6 let, průjem, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve srovnání s dospělými pacienty.
Starší lidé (> 65 let):
U starších lidí (> 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší lidé, a to především ti, kteří užívají mykofenolát mofetil jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.
Další nežádoucí účinky:
Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem zaznamenané u > 1/10 a u >1/100 až <1/10 pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.
Nežádoucí účinky v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě mykofenolát mofetilem v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy
V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Třída orgánových systémů |
Nežádoucí účinky léčivého přípravku | |
|
Infekce a infestace |
Velmi časté |
Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster |
|
Časté |
Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandida, vaginální kandidóza, rinitida | |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Rakovina kůže, benigní kožní novotvar | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Velmi časté |
Leukopenie, trombocytopenie, anémie |
|
Časté |
Pancytopenie, leukocytóza | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie | |
|
Psychiatrické poruchy |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Agitovanost, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost | |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie | |
|
Srdeční poruchy |
Velmi časté |
- |
|
Časté | ||
|
Cévní poruchy |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Hypotenze, hypertenze, vazodilatace | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Velmi časté |
- |
|
Časté | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté | |
|
Časté |
Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Artralgie | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Porucha funkce ledvin | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Velmi časté |
- |
|
Časté | ||
|
Vyšetření |
Velmi časté |
- |
|
Časté |
Zvýšení hladin jaterních enzymů, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy |
Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jatemího transplantátu se účastnilo 501 pacientů (mykofenolát mofetil 2,0 g denně), 289 pacientů (mykofenolát mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (mykofenolát mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p.o. denně).
Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketinkového sledování:
Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketinkového sledování jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi (pokud jsou známy), uvedenými v závorkách.
Gastrointestinální poruchy: gingivální hyperplazie (>1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (>1/100 až <1/10), pankreatitida (>1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.
Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, infekční endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně mykofenolát mofetilu byly zaznamenány případy BK virem asociované nefropatie stejně jako případy virem JC asociované progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Byly hlášeny případy agranulocytózy (>1/1000 až <1/100) a neutropénie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících mykofenolát mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.
Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené krevní řady (PRCA) (viz bod 4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mykofenolát mofetilem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát mofetil.
Hvpersenzitivita: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Kongenitální poruchy: další informace viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dětí i dospělých (frekvence není známa).
Poruchy imunitního systému: U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie (frekvence není známa).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.
Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání přípravku Mycophenolate mofetil Stada 250 mg tvrdá tobolka přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva ATC kód: L04AA06
Mechanismus účinku
Mykofenolát mofetil je 2-morfolinoethylester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorbce
Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolát mofetilu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %.
Mykofenolát mofetil není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.
Distribuce
MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin. V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.
Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.
Eliminace
Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % ve stolici. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.
V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 pg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.
V době krátce po transplantaci (do 40 dnů) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).
Porucha funkce ledvin:
Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min /1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.
Opožděný nástup funkce transplantátu:
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC(0-J2 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC(0-i2 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mykofenolát mofetilu nutná.
Porucha funkce jater:
U dobrovolníků s cirhózou jater byla jatemí glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jatemího parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.
Pediatrická populace (od 2 do 18 let):
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mykofenolát mofetil v dávce 600 mg/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát mofetil v dávce 1,0 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.
Starší lidé (> 65 let):
Farmakokinetické vlastnosti mykofenolát mofetilu u starších pacientů nebyly vyhodnoceny.
Perorální kontraceptiva:
Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mykofenolát mofetilem ovlivněna (viz také bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát mofetil (1,0 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg -0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce perorálních kontraceptiv (suprese ovulace) mykofenolát mofetilem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát mofetilu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
Mykofenolát mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 -2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.
V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování.
Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly také pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
Želatinové tobolky:
Horní část želatinové tobolky: želatina,
natrium-lauryl-sulfát, indigokarmín (E 132), oxid titaničitý (E 171),
Spodní část želatinové tobolky: červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E171) želatina
natrium-lauryl- sulfát Potisk
Černý inkoust (šelak, propylenglykol, černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný).
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
Blistry: 3 roky.
HDPE lahvičky: 3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC-Al blistr: 50, 100 a 300 tobolek.
HDPE lahvičky: 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Protože byl u mykofenolát mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tobolky mykofenolát mofetilu otvírat nebo drtit. Zabraňte vdechování nebo přímému kontaktu prášku v tobolkách s kůží a sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; vypláchněte oči čistou vodou.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 611 18 Bad Vilbel Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
59/529/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
30.6.2010 / 21.1.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
8.4.2015