sp. zn. sukls199805/2014 a k sp. zn. sukls146450/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle růžové oválné bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami a vyraženým „MYLAN“ na jedné straně a „472“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Mycophenolate Mofetil Mylan je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogenní transplantát ledvin, srdce nebo jater.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan by měla být zahájena a dále vedena lékaři specialisty náležitě kvalifikovanými v transplantologii.

Dávkování

Použití u transplantace ledviny

Dospělí: Léčbu perorální formou přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Pediatrická populace (od 2 do 18 let): Doporučená dávka mykofenolát mofetilu je 600mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolate Mofetil Mylan se má předepisovat pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m2 v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g denně). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby a to na základě

1

příslušných klinických faktorů včetně závažnosti nežádoucích účinků.

Pediatrická populace (< 2 roky): Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není podávání přípravku u této věkové skupiny doporučeno.

Použití po transplantaci srdce

Dospělí: Léčbu perorální formou přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití po transplantaci jater

Dospělí: První 4 dny po transplantaci jater se mykofenolát mofetil podává intravenózně. Léčba perorální formou přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně).

Pediatrická populace: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Starší pacienti (> 65 let): Doporučená vhodná dávka pro starší pacienty je 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater.

Pacienti s postižením ledvin: Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m2) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného ledvinného štěpu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Pacienti s těžkým jaterním postižením: U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není třeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan není nutné. Ani úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce není nutná. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se rejekce transplantovaných jater.

4.3 Kontraindikace

Byly zaznamenány reakce z přecitlivělosti na mykofenolát mofetil (viz bod 4.8). Mycophenolate

2

Mofetil Mylan je proto kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na léčivou látku nebo mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoliv z pomocných látek přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Mycophenolate Mofetil Mylan je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6).

Informace o použití přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan v těhotenství a o antikoncepčních opatřeních jsou uvedeny v bodě 4.6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mycofenolát mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti léčení přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy včetně mykofenolát mofetilu jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí (bakteriálních, plísňových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují latentní virové reaktivace, například reaktivace hepatitidy B nebo C, a infekce způsobené polyomaviry (nefropatie při infekci virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při infekci virem JC). Případy hepatitidy způsobené reaktivací hepatitidy B nebo C byly hlášeny u přenašečů léčených imunosupresivy. Tyto infekce často souvisí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným či fatálním stavům. Je proto třeba, aby lékaři měli uvedené skutečnosti na paměti při diferenciální diagnostice u pacientů s imunosupresí s poruchou funkce ledvin nebo neurologickými symptomy.

Objevily se zprávy o hypogamaglobulinémií ve spojení s opakujícími se infekcemi u pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy. V některých z těchto případů vedlo nahrazení mykofenolát mofetilu alternativními imunosupresivy k normalizaci sérových hladin IgG. U pacientů užívajících mykofenolát mofetil, u kterých dochází k opakujícím se infekcím, by měly být změřeny sérové hladiny imunoglobulinů. V případě trvalé klinicky relevantní hypogamaglobulinemie by měla být zvážena vhodná klinická opatření s přihlédnutím k silným cytostatickým účinkům, které má mykofenolová kyselina má na T a B-lymfocyty.

Byly publikovány zprávy o bronchiektázii u dospělých a dětí, kteří dostávali mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy. V některých z těchto případů vedlo nahrazení mykofenolát mofetilu alternativními imunosupresivy ke zlepšení respiračních symptomů. Riziko bronchiektázie, může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým účinkem na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti, u kterých přetrvávají plicní příznaky, jako je kašel a dušnost, byli vyšetřeni.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan je třeba monitorovat výskyt neutropenie, která může souviset s přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan, další souběžnou medikací, virovými infekcemi nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycophenolate Mofetil Mylan je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc během prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/pl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycofenolate Mofetil Mylan.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s jinými imunosupresivy. Mechanismus pro PRCA související s mykofenolát mofetilem není znám. PRCA se může upravit po snížení dávky nebo ukončení terapie mykofenolát mofetilem. Změny v terapii mykofenolát mofetilem by měly být u příjemců transplantátu prováděny pouze pod odpovídajícím dohledem, aby se minimalizovalo riziko odmítnutí transplantátu (viz bod 4.8).

Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan může být vakcinace méně účinná, a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Lékař se má řídit národními směrnicemi pro očkování proti chřipce.

Jelikož léčba mykofenolát mofetilem je spojena se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycophenolate Mofetil Mylan s opatrností pacientům se závažným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mycophenolate Mofetil Mylan je inhibitorem IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesch-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Doporučuje se, aby se Mycophenolate Mofetil Mylan nepodával současně s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot plochy pod křivou plazmatických koncentrací MPA cholestyraminem, je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan s léčivými přípravky, které ovlivňují enterohepatální recirkulaci z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan.

Poměr rizika a přínosu současného podávání mykofenolát mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Acyklovir: Při podávání mykofenolát mofetilu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání acykloviru v monoterapii. Změny farmakokinetiky MPAG

4

(fenolický glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Jelikož plazmatické koncentrace MPAG stoupají při postižení ledvin stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mykofenolát mofetil, acyklovir nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPI): V souvislosti s použitím antacid, jako jsou hydroxidy hliníku a hořčíku, a PPI, včetně lansoprazolu a pantoprazolu současně s podáváním mykofenolát mofetilu byla hlášena snížená expozice mykofenolové kyselině (MPA). Při porovnávání míry odmítnutí transplantátu nebo míry ztráty štěpu mezi pacienty na mykofenolát mofetilu užívajících současně inhibitory protonové pumpy a pacienty na mykofenolát mofetilu bez PPI, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci těchto zjištění pro všechna antacida, protože snížení expozice při podání mykofenolát mofetilu souběžně s hydroxidy hliníku a hořčíku je výrazně nižší než při podání mykofenolát mofetilu současně s PPI.

Cholestyramin: Při jednorázovém podání mykofenolát mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným předtím 4 dny cholestyraminem v dávce 4,0 g třikrát denně, došlo ke 40% snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan.

Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: Při současném podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enterohepatální oběh je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan.

Cyklosporin A: Farmakokinetika cyklosporinu A není ovlivněna podáním mykofenolát mofetilu. Je-li však konkomitantní léčba cyklosporinem ukončena, lze předpokládat zvýšení AUC MPA o přibližně 30 %.

Gancyklovir: Na základě výsledků studie s jednorázovým podáním doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku mykofenolát mofetilu (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanizmus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mykofenolát mofetilu. U pacientů s postižením ledvin, kterým je současně podávána kombinace mykofenolát mofetilu a gancykloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancykloviru, je třeba dodržovat doporučené dávkování gancykloviru a pacienti se mají pečlivě sledovat.

Perorální kontraceptiva: Při současném podávání s mykofenolát mofetilem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz též bod 5.2).

Rifampicin: U pacientů neužívajících současně cyklosporin, vedlo současné podávání mykofenolát mofetilu a rifampicinu k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mykofenolát mofetilu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sirolimus: U pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolát mofetilu a CsA ke

5

snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolát mofetilu (viz též bod 4.4).

Sevelamer: Při podávání mykofenolát mofetilu současně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax o 30 % a AUC0-12 MPA o 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mykofenolát mofetil aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolát mofetilu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: U zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakce při podání mykofenolát mofetilu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Nicméně při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jednorázové dávce mykofenolát mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Ciprofloxacin, amoxicilin a kyselina klavulanová: Snížení předterapeutické koncentrace MPA asi o 50% bylo hlášeno u pacientů po transplantaci ledvin ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem a kyselinou klavulanovou. Tento efekt měl tendenci se s pokračujícím užíváním antibiotik zmenšovat a zcela vymizel během několika málo dnů ode dne jejich vysazení. Změny předterapeutické koncentrace nemusí zcela přesně odpovídat změnám v celkové expozici MPA. Nemělo by být proto nutné měnit dávkování mykofenolát mofetilu, pokud neexistují důkazy o dysfunkci transplantátu. Během kombinované léčby s antibiotiky a krátce po jejím ukončení je nutné pacienta klinicky monitorovat.

Takrolimus: U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolát mofetilem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mykofenolát mofetilu. Naproti tomu při podání opakované dávky mykofenolát mofetilu (1,5 g 2x denně) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin nebyly koncentrace takrolimu mykofenolát mofetilem zjevně ovlivněny (viz též bod 4.4).

Další interakce: Podání probenecidu spolu s mykofenolát mofetilem opicím zvýšilo hodnotu AUC MPAG v plazmě na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG, a tím zvyšovat plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: Pacientům se sníženou imunitní odpovědí se nemají podávat živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace:

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan až po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby přípravkem Mycophenolate Mofetil Mylan, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Podávání přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan se v průběhu těhotenství nedoporučuje a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycophenolate Mofetil Mylan se má podávat těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání mykofenolát mofetilu těhotným ženám. U dětí matek, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolát mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, tj. abnormální vývoj nebo absence vnějšího či středního ucha. U pacientek užívajících mykofenolát mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Bylo prokázáno, že mykofenolát mofetil se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát mofetilem u kojených dětí je Mycophenolate Mofetil Mylan kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích

Mezi hlavní nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s podáním mykofenolát mofetilu v kombinaci s

cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení; zároveň je průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater sledovaných nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy ma1ignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané

7

změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce

Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie či CMV syndrom a herpes simplex. CMV virémie či CMV syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Pediatrická populace (od 2 do 18 let)

Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorá1ně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky související s léčbou však byly častější v dětské populaci ve srovnání s dospělými pacienty, především u dětí mladší 6 let: průjem, sepse, leukopenie, anémie a infekce.

Starší pacienti (> 65 let)

U starších pacientů (> 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, kteří užívají mykofenolát mofetil jako součást imunosupresivní léčby, mohou být ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a možná i zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem zaznamenané u >1/10 a u >1/100 až < 1/10 pacientů léčených přípravkem mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky s pravděpodobnou nebo možnou souvislostí s léčbou mykofenolát mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při použití v kombinaci s cvklosnorinem a kortikosteroidv

V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000 ), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Třída orgánových systémů		Nežádoucí účinky léčivého přípravku
Infekce a infestace	Velmi časté	Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté	Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňové kožní infekce, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)	Časté	Kožní karcinom, benigní kožní novotvar
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Leukopenie, trombocytopenie, anémie
	Časté	Pancytopenie, leukocytóza
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Acidóza, hyperkalemie, hypokalemie, hyperglykemie, hypomagnezémie, hypokalcemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperurikemie, dna, anorexie
Psychiatrické poruchy	Časté	Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost
Poruchy nervového systému	Časté	Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeusie
Srdeční poruchy	Časté	Tachykardie
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze, hypertenze, vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Pleurální výpotek, dušnost, kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Zvracení, bolesti břicha, průjem, nauzea
	Časté	Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Časté	Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Zhoršení funkce ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Otok, pyrexie, třesavka, bolest, únava, astenie

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (mykofenolát mofetil 2g denně), 289 pacientů (mykofenolát mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (mykofenolát mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci sledování po uvedení mykofenolát mofetilu na trh

Nežádoucí účinky hlášené v rámci sledování po uvedení mykofenolát mofetilu na trh jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: Závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a infekce vyvolaná atypickými mykobakteriemi. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát mofetilu byly zaznamenány případy nefropatie při infekci virem BK a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při infekci virem JC.

Poruchy krve a lymfatického systému: Byly hlášeny případy agranulocytózy (>1/1000 až <1/100) a neutropenie. Proto se doporučují pravidelné kontroly pacientů užívajících Mycophenolate Mofetil Mylan (viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mykofenolát mofetilem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) v dozrávání neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaých pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát mofetil.

Poruchy imunitního systému: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie.

Gastrointestinální poruchy: gingivální hyperplazie (> 1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (> 1/100 až <1/10), pankreatitida (> 1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Kongenitální, vrozené a genetické poruchy: další informace viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní

fibrózy, z nichž některé byly fatální. Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dospělých i u dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva ATC kód: L04AA06 Mechanismus účinku

Mykofenolát mofetil je 2-morpholinoethyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reverzibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci mykofenolát mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit MPA. Jak prokazuje potlačení akutní rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolát mofetilu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát mofetilu zjištěná na základě AUC

11

MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát mofetilem. Jídlo nemělo žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mykofenolát mofetil není po perorálním podání měřitelný v plazmě.

Distribuce

V    důsledku enterohepatální recirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání dávky zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Současné podání cholestyraminu (4 g 3x denně) vede ke snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 %, což svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky relevantních koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin.

Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

Eliminace

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno močí a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V    klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (>100 pg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V    době krátce po transplantaci (méně než 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulámí filtrace <25 ml/min /1,73 m²) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin. Průměrná hodnota AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6x vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu se známým mechanizmem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3x vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování

12

mykofenolát mofetilu nutná.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla jatemí glukuronidace MPA relativně neovlivněna onemocněním jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Pediatrická populace (od 2 do 18 let)

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorá1ně podáván mykofenolát mofetil v dávce 600 mg/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (> 65 let)

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycofenolate Mofetil Mylan u starších pacientů nebyly formálně hodnoceny.

Perorální kontraceptiva

Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mykofenolát mofetilem ovlivněna (viz též bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen, které nepodstoupily transplantaci (a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát mofetil (1 g 2 x denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg -0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg) nebylo prokázáno žádné klinicky relevantní ovlivnění účinku perorálních kontraceptiv na supresi ovulace mykofenolát mofetilem.

Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát mofetilu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3x vyšší než systémová expozice (AUC a C_max) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3 - 2x vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) prokázaly schopnost mykofenolát mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické

13

expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 -2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního systému a ledvin, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a brániční a pupeční kýla), bez příznaků toxicity u matek. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce.

Viz rovněž bod 4.6.

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování.

Účinky na gastrointestinální a renální systém odpovídající dehydrataci byly rovněž pozorovány u opic při nejvyšší testované dávce (hladiny systémové expozice byly ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa, předbobtanlý kukuřičný škrob, povidon (K-30), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát

Potah tablety:

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Uchovávejte při teplotě do 25 °C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 25 °C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Spotřebujte do 90 dní po otevření. Po prvním otevření uchovávejte nádobku pevně uzavřenou.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Kulatá, neprůhledná HDPE lahvička s polypropylénovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450, 500 potahovaných tablet. Lahvička také obsahuje kapsli s černým aktivním uhlím a granulemi silikagelu (vysoušedla).

Kulatá, neprůhledná HDPE lahvička s polypropylénovým jemně žebrovaným uzávěrem obsahující 20, 50,

60, 120, 150, 180, 300, 450, 500 potahovaných tablet. Lahvička také obsahuje kapsli s černým aktivním uhlím a granulemi silikagelu (vysoušedla).

Podlouhlá, neprůhledná HDPE lahvička s polypropylénovým jemně žebrovaným uzávěrem obsahující

20,

50, 60, 120, 150, 180, 300, 450, 500 potahovaných tablet. Lahvička také obsahuje kapsli s černým aktivním uhlím a granulemi silikagelu (vysoušedla).

Jantarově žlutý blistr Aclar-PVC/Al fólie. Blistr sestává z průhledného jantarově žlutého Aclar PVC filmu potaženého hliníkovou fólií. Balení po 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450, 500 potahovaných tabletách.

Perforovaný jantarově žlutý blistr Aclar-PVC/Al fólie. Blistr sestává z průhledného jantarově žlutého Aclar PVC filmu potaženého hliníkovou fólií. Balení po 20x1 50x1, 60x1, 120x1, 150x1, 180x1, 300x1, 450x1, 500x1 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jelikož mykofenolát mofetil má prokázaný teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tablety přípravku Mycophenolate Mofetil Mylan drtit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

15

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

59/1023/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.12.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

23.2.2015

16