sp. zn. sukls127780/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolate mofetil Apotex 250 mg tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 250 mg mycophenolatum mofetilii. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tvrdé, želatinové tobolky velikosti 1 obsahující bílý až téměř bílý prášek, vrchní část neprůsvitná, modrá a spodní část neprůsvitná růžová, s černým potiskem „APO“ a „M250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Mycophenolate mofetil je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali allogení ledvinný, srdeční nebo jaterní transplantát.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.

Tobolky se nesmí otvírat či drtit.

Způsob podání

Použití u ledvinového transplantátu:

Dospělí: léčbu perorálním přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1,0 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600 mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolate mofetil by měl být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je minimálně 1,25 m². Pacientům s povrchem těla od 1,25 do 1,5 m² může být přípravek Mycophenolate mofetil předepsán v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s povrchem těla větším než 1,5 m² může být předepsán přípravek Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti účinků.

Děti (< 2 roky): k dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí do 2 let věku. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není použití přípravku u této věkové skupiny doporučeno.

Použití po transplantaci srdce:

Dospělí: podávání perorálního přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zahájit 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití u jaterních transplantátů:

Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně, perorální léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Použití u pacientů starších 65 let: doporučená dávka 1,0 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m²) by po uplynutí akutního post-transplantačního období neměli překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu po operaci není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycophenolate mofetil není nutné.

Podobně není také třeba úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

4.3 Kontraindikace

- Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na Mycophenolate mofetil (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je Mycophenolate mofetil kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu.

Hypersenzitivita na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Mycophenolate mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace týkající se použití v těhotenství a požadovaná antikoncepční opatření viz bod 4.6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti užívající Mycophenolate mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolate mofetil, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvážovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z mykofenolát mofetilu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající mykofenolát mofetil, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenou sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.

U dospělých a dětí užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mykofenolát mofetilu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba monitorovat počet neutrofilů. Rozvoj neutropenie může být důsledkem podávání přípravku Mycophenolate mofetil samotného, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycophenolate mofetil je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10³/pl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly zaznamenány případy čisté aplázie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát-mofetil indukuje PRCA, není znám. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie přípravkem Mycophenolate mofetil. Změny v léčbě přípravkem Mycophenolate mofetil by u pacientů po transplantaci měly být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může být vakcinace méně účinná a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař by se měl řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce.

Protože podávání přípravku Mycophenolate mofetil je spojeno se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycophenolate mofetil velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mycophenolate mofetil je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Doporučuje se, aby Mycophenolate mofetil nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem, je nutná opatrnost při souběžném podání přípravku Mycophenolate mofetil s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatickou recirkulací, pro možné snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Poměr rizika ku přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Acyklovir: při podávání mykofenolát-mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekurzory , např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs): pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mykofenolát-mofetilem, byla pozorovaná snížená expozice kyseliny mykofenolové. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mykofenolát-mofetil s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mykofenolát-mofetil, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mykofenolát-mofetil podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mykofenolát-mofetilu společně s inhibitory protonové pumpy.

Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: při současném podávání s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální cirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát--mofetilu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, je nutno počítat se zvýšením AUC MPA asi o 30 %.

Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku přípravku Mycophenolate mofetil (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek přípravku Mycophenolate mofetil. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace přípravku Mycophenolate mofetil a gancykloviru nebo jejich prekursorů např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru sledováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva: při současném podávání s přípravkem Mycophenolate mofetil nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2).

Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12 h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje sledovat hladiny MPA a upravit dávkování přípravku Mycophenolate mofetil tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek bla zachována klinická účinnost.

Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a CsA ke snížení expozice MPA o 30 - 50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinací sirolimu a obdobných dávek přípravku Mycophenolate mofetil (viz též bod 4.4).

Sevelamer: při podávání přípravku Mycophenolate mofetil souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických důsledků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat přípravek Mycophenolate mofetil aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podání přípravku Mycophenolate mofetil s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podávní přípravku Mycophenolate mofetil souběžně s norfloxacinem a metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolate mofetil snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA přibližně o 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku Mycophenolate mofetil neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie by mělo být prováděno pečlivé klinické sledování.

Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu přípravku Mycophenolate mofetil. Naproti tomu při podání opakované dávky Mycophenolate mofetil (1,5 g 2x denně) pacientům uživajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20%. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněny (viz též bod 4.4).

Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz také bod 4.4)

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mycophenolate mofetil pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky by měly být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Podávání Mycophenolate mofetilu není doporučeno v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycophenolate mofetil by měl být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání Mycophenolate mofetilu těhotným ženám. U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny Mycophenolate mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, t.j. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Bylo prokázáno, že mykofenolát-mofetil je vylučován do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycophenolate mofetil kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakologický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže j sou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích :

Hlavními nežádoucí účinky hlášenými v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy jsou průjem, leukopenie, sepse a zvracení. Při léčbě přípravkem Mycophenolate mofetil je také průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity:

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce:

Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce, riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herplex simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):

Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především děti mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti (> 65 let):

U starších pacientů (> 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají Mycophenolate mofetil jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky:

Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem zaznamenané u > 1/10 a u >1/100 až <1/10 pacientů léčených mycofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát- mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě mykofenolát-mofetilem v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny v rubrikách dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), neznámé (není možno odhadnout na základě dostupných dat).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů		Nežádoucí účinky léčivého přípravku
Infekce a infestace	Velmi časté	Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté	Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandida, vaginální kandidóza, rinitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Velmi časté	-
	Časté	Rakovina kůže, benigní kožní novotvar
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Leukopenie, trombocytopenie, anémie
	Časté	Pancytopenie, leukocytóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	-
	Časté	Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	-
	Časté	Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté	-
	Časté	Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeuzie
Srdeční poruchy	Velmi časté	-
	Časté	Tachykardie
Cévní poruchy	Velmi časté	-
	Časté	Hypotenze, hypertenze, vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	-
	Časté	Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Zvracení, bolesti břicha, průjem, nauzea
	Časté	Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	-
	Časté	Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	-
	Časté	Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	-
	Časté	Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté	-
	Časté	Zhoršení funkce ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	-
	Časté	Otok, pyrexie, zimnice, bolest, únava, astenie
Vyšetření	Velmi časté	-

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (Mycophenolate mofetil 2g denně), 289 pacientů (Mycophenolate mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (Mycophenolate mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketinkového sledování:

Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketinkového sledování jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Gastrointestinální systém: gingivální hyperplázie (>1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (>1/100 až <1/10), pankreatitida (>1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, infekční endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy s BK virem asociované nefropatie stejně jako případy s virem JC asociované progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Byly hlášeny případy agranulocytózy (>1/1000 až <1/100) a neutropénie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených Mycophenolate mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaých pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající Mycophenolate mofetil. Hypersensitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Kongenitální poruchy: další informace viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dospělých i u dětí.

Poruchy imunitního systému: U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mycophenolate mofetil přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva ATC kód: L04A A06

Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita přípravku Mycophenolate mofetil odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát-mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota C MPA však poklesla v přítomnosti

max

potravy o 40 %.

Mykofenolát-mofetil není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin.

V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % ve feces. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V    klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 pg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V    době krátce po transplantaci (do 40 dnů) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty C o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin:

Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min /1,73 m ) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu:

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu..U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil nutná.

Porucha funkce jater:

U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali přípravek Mycophenolate mofetil v dávce 1,0 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (> 65 let):

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycophenolate mofetil u starších pacientů nebyly vyhodnoceny.

Perorální kontraceptiva:

Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněna (viz bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván přípravek Mycophenolate mofetil (1,0 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) přípravkem Mycophenolate mofetil. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    experimentálních modelech nebyl u mykofenolát-mofetilu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a C ) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC a C ) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 -2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

V    teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. (Viz bod 4.6.)

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát-mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát-mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

sodná sůl kroskarmelosy

magnesium-stearát

Obal tobolky: želatina

natrium-lauryl-sulfát indigokarmín oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

Tiskařský inkoust (šelak, dehydrovaný alkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

Blistry: 3 roky.

HDPE lahvičky: 3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry: 100 a 300 tobolek.

HDPE lahvičky: 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Protože byl mykofenolátu-mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tobolky přípravku Mycophenolate mofetil otvírat nebo drtit. Zabraňte vdechování a přímému kontaktu prášku v tobolkách přípravku Mycophenolate mofetil s kůží a sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; oči vypláchněte čistou vodou. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.8.2008 / 10.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.11.2014

14