Morysa 10 Mg Potahované Tablety
sp.zn. sukls247001/2012, sp.zn. sukls247002/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MORYSA 10 mg potahované tablety MORYSA 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
MORYSA 10 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg.
MORYSA 20 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum 16,62 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Přípravek MORYSA 10 mg jsou bílé až téměř bílé, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách o rozměrech 12 mm x 5,4 mm Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Přípravek MORYSA 20 mg jsou hnědé, bikonvexní, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách o rozměrech 15,25 mm x 8,25 mm Tabletu lze rozdělit na na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby. Přípravek MORYSA je určen k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Léčba musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě demence Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.
Přípravek MORYSA se podává jednou denně a měl by se užívat každý den ve stejnou dobu.
Dospělí
Maximální denní dávka je 20 mg.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.
Starší _ pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let
20 mg denně (dvě 10mg potahované tablety jednou denně nebo jedna 20mg potahovaná tableta
jednou denně), jak je uvedeno výše.
Pediatrická populace
Přípravek MORYSA se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg.
Porucha _ funkce _ jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není nutná úprava dávkování. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Podávání přípravku MORYSA se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje.
Způsob podání
Z důvodu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby následovně:
Týden 1 (den 1-7):
Pacient by měl užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 2 (den 8-14):
Pacient by měl užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 3 (den 15-21):
Pacient by měl užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.
Od týdne 4 dále:
Pacient by měl užívat dvě 10mg potahované tablety nebo jednu 20mg potahovanou tabletu denně.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.
Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Próteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.
• Současnému použití memantinu a amantadinu je třeba se vyvarovat, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně hydrochlorothiazidem (HCT) nebo s jakoukoli kombinací obsahující HCT.
• Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s glyburidem/metforminem nebo donepezilem.
V klinické studii u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se používání memantinu v těhotenství. Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších než těch, kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, je to však pravděpodobné vzhledem k lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje schopnost obsluhovat stroje. Navíc MORYSA má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být velmi opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky
Do klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantin-hydrochloridem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin-hydrochlorid v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantin-hydrochloridemem v porovnání s placebem, byly závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s memantin-hydrochloridem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Infekce a infestace |
Méně časté |
Mykotické infekce |
|
Poruchy imunitního systému |
Časté |
Léková hypersenzitivita |
|
Psychiatrické poruchy |
Časté |
Somnolence |
|
Méně časté | ||
|
Méně časté | ||
|
Není známo |
Psychotické reakce2 | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Závratě |
|
Časté |
Poruchy rovnováhy | |
|
Méně časté |
Poruchy chůze | |
|
Velmi vzácné |
Záchvaty křečí | |
|
Srdeční poruchy |
Méně časté |
Srdeční selhání |
|
Cévní poruchy |
Časté |
Hypertenze |
|
Méně časté |
Žilní trombóza/trombembolismus | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Zácpa |
|
Méně časté | ||
|
Není známo |
Pankreatitida2 | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
Zvýšené hodnoty jaterních testů |
|
Není známo |
Hepatitida | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté | |
|
Méně časté |
Únava |
1 Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
2 Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy. Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příhody hlášeny i u pacientů léčených memantin-hydrochloridem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.
Symptomy
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze symptomy jako únava, slabost a/nebo průjem, případně předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg nebo u kterých dávka nebyla známa, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo gastrointestinálního traktu (zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu s účinky na centrální nervový systém (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla podána symptomatická léčba a provedena plazmaferéza. Pacient se zotavil bez následků.
V případě jiného významného předávkování pacient přežil a zotavil se. Tento pacient požil 400 mg memantinu perorálně. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšené sklony ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.
Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ intoxikace či předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní klinické postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, ostatní léčiva proti demenci.
ATC kód: N06DX01
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence.
Mechanismus účinku
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3 - 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002].
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené sledování -LOCF): Alzheimeťs Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 - 23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti.
Metaanalýza pacientů ze šesti placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu v oblasti kognitivní, celkové a funkční (přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze monoterapií memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci zhoršení,jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 pmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na proteiny krevní plazmy.
Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě.
Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxymemantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.
Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním
poločasem t% 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot)
170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulámí reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7 až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty ki (ki = inhibiční konstanta) memantinu, která je 0,5 pmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Potahované tablety:
Jádro tablety pro 10 a 20 mg potahované tablety:
mikrokrystalická celulosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl kroskarmelosy
hypromelosa 2910
mastek
magnesium-stearát
Potah tablety pro 10 a 20mg potahovanou tabletu
10mg potahovaná tableta
Potah Instacoat universal A05R00013 bílý:
hypromelosa 2910 makrogol 400 oxid titaničitý (E171)
20mg potahovaná tableta
Potah Instacoat universal A05R00608 hnědý:
hypromelosa 2910,
makrogol 400
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
HDPE lahvička: po prvním otevření 75 dnů.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Přípravek Morysa je dostupný v PVC-PVDC/Al blistrech.
Velikost balení 28, 42, 56 a 98 tablet.
Přípravek Morysa je dostupný v HDPE lahvičce s bílým polypropylenovým uzávěrem, s bílým až téměř bílým bezpečnostním víčkem (dřevitá lepenka/Al/PVDC) a s potištěným polštářkem se silikagelovým vysoušedlem.
Velikost balení 30, 100 a 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SVUS Pharma a.s.
Smetanovo nábřeží 1238/20a 500 02 Hradec Králové Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
10 mg: 06/313/14-C 20 mg: 06/314/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.9.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
3.9.2014
10