Montelukast Stada 4 Mg Žvýkací Tablety
Sp.zn.sukls215996/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Montelukast Stada 4 mg žvýkací tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum, odpovídající montelukastum 4 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna žvýkací tableta obsahuje 4,8 mg aspartamu (E 951).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Žvýkací tableta
Růžová, oválná, bikonvexní tableta označená „M4“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Montelukast Stada 4 mg je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů od 2 do 5 let věku s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících P-agonistů “podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.
Přípravek Montelukast Stada může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám inhalačních kortikosteroidů u pacientů od 2 do 5 let věku s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).
Přípravek Montelukast Stada je rovněž indikován k profylaxi astmatu u pacientů od 2 do 5 let věku, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.
4.2. Dávkování a způsob podání
Způsob podání:
Perorální podání.
Tento léčivý přípravek musí být podáván pediatrickým pacientům pod dozorem dospělých osob. Pro děti, které mají potíže s konzumací žvýkacích tablet, je dostupná léková forma granule (viz montelukast sodium 4 mg granule SmPC). Dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let věku je jedna 4 mg žvýkací tableta jednou denně, která se užívá večer. Tableta musí být žvýkána. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Montelukast Stada se musí užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. U této věkové skupiny není třeba žádné úpravy dávky. Léková forma přípravku Montelukast
Stada 4 mg se vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje u dětí mladších 2 let. Obecná doporučení:
Terapeutické účinky přípravku Montelukast Stada na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku Montelukast Stada pokračovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.
U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky potřebná. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.
Přípravek Montelukast Stada jako alternativní možnost k nízkodávkovaným inhalačním kortikosteroidům při léčbě mírného, přetrvávajícího astmatu:
Montelukast Stada není doporučen jako monoterapie pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem. Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné přetrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následně (obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potřebu dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby založené na krokovém schématu léčby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu pravidelně kontrolovat.
Přípravek Montelukast Stada j ako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku, u kterých je převládající složkou námahy indukovaná bronchokonstrikce.
U pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku může být námahou vyvolaná bronchokonstrikce převažujícím projevem persistentního astmatu, které vyžaduje léčbu inhalačními kortikoidy. Pacienti musí být vyšetření po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpovědi na léčbu, musí být zvážena přídatná nebo odlišná léčba.
Léčba přípravkem Montelukast Stada v souvislosti s jinýmizpůsoby léčby astmatu.
Pokud se léčba přípravkem Montelukast Stada používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí se inhalační kortikosteroidy náhle nahradit přípravkem Montelukast Stada (viz bod 4.4).
Jiné dostupné síly/lékové formy:
5 mg žvýkací tablety jsou k dispozici pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let věku.
10 mg potahované tablety jsou k dispozici pro dospělé od 15 let věku.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli po ruce svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační P -agonisty. Pokud pacienti potřebují více inhalačních krátkodobě působících P -agonistů než obvykle, musí co nejdříve vyhledat svého lékaře.
Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.
Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze snížit perorální kortikosteroidy při současném
Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými
se syndromem Churga-Straussové, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy obvykle, nikoli však vždy, byly spojeny se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Možnost, že antagonisté leukotrienových receptorů mohou souviset se vznikem syndromu Churga-Straussové nelze ani vyloučit, ani potvrdit. Lékař si musí být u svých pacientů vědom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.
Přípravek Montelukast Stada 4 mg obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Pro pacienty
s fenylketonurií může být škodlivý.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu.
Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.
Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u jedinců, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.
In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (testovací reprezentant substrátu léčiv metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by výrazně narušoval metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu).
In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4. V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9), zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků
Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprim) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Použití v těhotenství
Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.
Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.
Přípravek Montelukast Stada lze v těhotenství užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné. Použití v době kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
3/11
Přípravek Montelukast Stada mohou kojící matky užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie hodnotící vliv montelukastu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval pacientovu schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.
4.8. Nežádoucí účinky
Montelukast byl v klinických studiích s přetrvávajícím astmatem hodnocen následovně:
• 10 mg potahované tablety u přibližně 4 000 dospělých pacientů od 15 let věku
• 5 mg žvýkací tablety u přibližně 1 750 pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku,
• 4 mg žvýkací tablety u 851 pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku.
Montekulast byl v klinických studiích u pacientů s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
• 4 mg granule a žvýkací tablety u 1038 pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku
Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:
|
Třída orgánových systémů |
Dospělí pacienti od 15 let věku (dvě 12týdenní studie; n=795) |
Pediatričtí pacienti od 6 do 14 let věku (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615) |
Pediatričtí pacienti od 2 do 5 let věku (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278) |
|
Poruchy nervového systému | |||
|
Gastrointestinální poruchy | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
žízeň |
Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až 2 roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku se bezpečnostní profil nezměnil.
Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku po dobu alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle, a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.
Postmarketingová zkušenost
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a specifických termínů nežádoucích účinků v níže uvedené tabulce.
Kategorie frekvence byly stanoveny z relevantních klinických studií.
Třída orgánových systémů
Termín nežádoucího účinku
Kategorie frekvence*
|
Infekce a infestace |
infekce horních dýchacích cesť |
velmi časté |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
zvýšené krvácení |
vzácné |
|
Poruchy imunitního systému |
hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe |
méně časté |
|
Eosinofilní infiltrace jater |
velmi vzácné | |
|
Psychiatrické poruchy |
abnormální sny včetně nočních můr, insomnie, somnambulismus, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo hostility, deprese |
méně časté |
|
tremor |
vzácné | |
|
halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražedné sklony) |
velmi vzácné | |
|
Poruchy nervového systému |
závrať, ospalost, parestezie/ hypoestezie, záchvaty |
méně časté |
|
Srdeční poruchy |
palpitace |
vzácné |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
epistaxe |
méně časté |
|
syndrom Churga-Straussové (CSS) byl hlášen během léčby montelukastem u astmatických pacientů (viz bod 4.4) |
velmi vzácné | |
|
Gastrointestinální poruchy |
průjem*, nauzea*, zvracení* |
časté |
|
sucho v ústech, dyspepsie |
méně časté | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST) |
časté |
|
hepatitida (včetně cholestatického , hepatocelulárního a smíšeného poškození jater). |
velmi vzácné | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
vyrážka* |
časté |
|
modřiny, kopřivka, pruritus |
méně časté | |
|
angioedém |
vzácné | |
|
erythema nodosum, erythema multiforme |
velmi vzácné | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
artralgie, myalgie včetně svalových křečí |
méně časté |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
pyrexie* |
časté |
|
astenie/únava, malátnost, edém |
méně časté |
Kategorie frekvence: Definované pro každý termín nežádoucích účinků podle incidence uvedené v
databázi klinických studií: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).
^ Tento nežádoucí účinek, hlášený jako velmi častý u pacientů užívajících montelukast, byl také hlášen jako velmi častý u pacientů užívajících při klinických studiích placebo.
* Tento nežádoucí účinek, hlášený jako častý u pacientů užívajících montelukast, byl také hlášen jak častý u pacientů užívajících při klinických studiích placebo.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.
Po uvedení na trh a během klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí účinky. Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.
Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, antagonisté leukotrienových receptorů ATC kód: R03DC03
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, včetně žírných buněk a eosinofilů.
Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eosinofilů.
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT1.
V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený P-agonistou byl aditivní k bronchodilatačnímu účinku navozenému montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých pacientů a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.
Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné snížení celkové spotřeby P-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.
Studie u dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím
P-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 pg dvakrát denně s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval používání P-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.
Ve 12měsíční placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem významně (p < 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako > 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití P-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9 až 44,1.
V 8týdenní studii u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV1 8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval používání P-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).
Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání astmatu u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days, RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7 až -0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární proměnné:
FEVi se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 až 0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6 až -0,7.
Procento dnů, kdy byl použit P-agonista, se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů, kdy byl použit P-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9 až 4,5.
Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikasonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04 až 1,84).
Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid, bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti 2,9 až 11,7.
Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEVi 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEVi s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku (maximální pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.
U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání P -agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10 mg potahovaných tablet se u dospělých nalačno dosáhne střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za 3 hodiny (Tmax) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10 mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.
V případě 5 mg žvýkacích tablet se u dospělých nalačno Cmax dosáhne za 2 hodiny po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.
Po podání 4 mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům od 2 do 5 let věku nalačno se Cmax dosáhne za 2 hodiny po podání. Střední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota Cmin je nižší než u dospělých, kterým se podávají 10 mg tablety.
Distribuce
Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.
Biotransformace
Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.
In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se účastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na mikrozómech z lidských jater, terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibuj í izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.
Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální
dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru stolice,
8/11
přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí.
Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9).
Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou denně pozorován.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce).
Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.
Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).
Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.
Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani karcinogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulóza Mannitol (E 421)
Krospovidon (typ B)
Červený oxid železitý (E 172)
Hyprolosa Dinatrium-edetát Třešňové aroma Aspartam (E 951)
Mastek
Magnesium-stearát
6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení Nylon/Alu/PV C-Alblistry
blistry (bez označení dnů v týdnu): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 250 tablet blistry (s označenými dny v týdnu): 7, 14, 28, 56, 98, 126 a 154 tablet
HDPE lahvičky(s PPuzávěrem a vysoušedlem):
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 250 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18 61118 Bad Vilbel Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
14/629/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
1.9.2010/23.2.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.12.2015
11/11