Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls82102/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Montelukast Orion 5 mg žvýkací tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum 5,2 mg, odpovídající 5 mg montelukastum. Pomocná látka:

Žvýkací tableta obsahuje 0,375 mg aspartamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Žvýkací tableta

Růžová, kulatá, bikonvexní nepotahovaná tableta s půlící rýhou na obou stranách.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast Orion je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících betamimetik podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Montelukast Orion může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám inhalačních kortikosteroidů u pacientů ve věku od 6 do 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Montelukast Orion je rovněž indikován k profylaxi astmatu, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek musí být podáván dětským pacientům pod dozorem dospělých osob.

Dávkování u dětských pacientů ve věku 6-14 let je jedna 5 mg žvýkací tableta jednou denně, která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Montelukast Orion se musí užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Tableta může být žvýkána nebo polknuta. U této věkové skupiny není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání:

Perorální podání.

Tableta může být žvýkána nebo polknuta. Při polykání musí být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

Obecná doporučení:

Terapeutické účinky přípravku Montelukast Orion na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku Montelukast Orion pokračovali nejen v období zhoršení příznaků, ale i při klidové fázi astmatu.

U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Přípravek Montelukast Orion jako alternativní možnost léčby mírného, přetrvávajícího astmatu inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách:

Montelukast není doporučen jako monoterapie pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem. Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné přetrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, přičemž plicní funkce mezi záchvaty je normální. Pokud není do následné kontroly (obvykle do jednoho měsíce) dosaženo dostatečné úpravy obtíží, mělo by se zvážit nasazení další přídavné nebo odlišné protizánětlivé léčby, přičemž se má aplikovat léčebný přístup „krok za krokem“ U těchto pacientů by se měla kontrola astmatu pravidelně vyhodnocovat.

Léčba přípravkem Montelukast Orion v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu.

Pokud se léčba přípravkem Montelukast Orion používá jako přídavná terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí se inhalační kortikosteroidy přípravkem Montelukast Orion nahradit náhle (viz bod 4.4).

Jiné dostupné síly/lékové formy:

4 mg žvýkací tablety pro pediatrické pacienty ve věku 2 až 5 let.

10 mg tablety pro dospívající a dospělé ve věku 15 let a starší.

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační betamimetika. Pokud pacienti budou potřebovat více inhalačních krátkodobě působících betamimetik než obvykle, musí co nejdříve vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být náhle nahrazeny montelukastem .

Nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že při souběžném podávání s montelukastem mohou být dávky perorálních kortikosteroidů sníženy.

U pacientů užívajících antiastmatické léčivé přípravky, mezi něž montelukast patří, byly popsány vzácné případy výskytu eozinofilie, které se někdy vyskytly spolu s klinickými příznaky vaskulitidy, což odpovídá příznakům Churgova-Straussova syndromu, který je sám o sobě často léčen systémovými kortikoidy. Výskyt těchto případů často, nikoli však vždy, souvisel se snížením dávky nebo ukončením podávání perorálních kortikosteroidů. Možnost, že by antagonisté receptoru leukotrienu mohly hrát roli při vzniku Churgova-Straussova syndromu, nemůže být potvrzena ani vyloučena. Lékař musí být připraven a ihned si uvědomit výše uvedené riziko, pokud se u pacienta objeví eozinofilie, příznaky vaskulitidy, zhoršení respiračních syndromů, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Přípravek Montelukast Orion 5 mg žvýkací tablety obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu, může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií. Jedna 5 mg žvýkací tableta obsahuje fenylalanin v množství odpovídajícím 0,211 mg fenylalaninu v jedné dávce.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast může být užíván s dalšími léky běžně používanými v profylaxi a dlouhodobé léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofýlin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (zkušební substrát, reprezentující léčivé přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje. U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně měnil.

4.6.    Těhotenství a kojení

Použití v těhotenství

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Přípravek Montelukast Orion lze v těhotenství užívat pouze v nezbytně nutných případech Použití v době kojení

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mléka.

Přípravek Montelukast Orion mohou kojící matky užívat pouze v nezbytně nutných případech

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval pacientovu schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8. Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích hodnocen následovně:

10 mg tablety u přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starších,

5 mg žvýkací tablety u přibližně 1 750 dětských pacientech ve věku 6 až 14 let a 4 mg žvýkací tablety u 851 dětského pacienta ve věku 2 až 5 let.

Následující nežádoucí účinky související s léčivým přípravkem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100, < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:

Třída orgánových systémů	Dospělí a dospívající pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12-týdenní studie; n=795)	Dětští pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8-týdenní studie; n=201) (dvě 56-týdenní studie; n=615)	Dětští pacienti ve věku 2 až 5 let (jedna 12-týdenní studie; n=461) (jedna 48-týdenní studie; n=278)
Poruchy nervového systému	bolest hlavy	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolest břicha		bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až 2 roky a až 12 měsíců u dětských pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh:

Infekce a infestace: infekce horních dýchacích cest

Poruchy krve a lymfatického systému: zvýšený sklon ke krvácení

Poruchy imunitního systému: hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, infiltrace jater eosinofily

Psychiatrické poruchy: abnormální sny včetně nočních můr, halucinace, nespavost, náměsíčnost, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování nebo nepřátelství, třes, deprese, ve velmi vzácných případech sebevražedné myšlenky a chování

Poruchy nervového systému: závrať, somnolence, parestézie/hypoestézie, záchvaty křečí Srdeční poruchy: palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: epistaxe.

Gastrointestinální poruchy: průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení

Poruchy jater a žlučových cest: zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST), hepatitida (včetně cholestatické, hepatocelulární a smíšených poškození jater)

Poruchy kůže a podkožní tkáně: angioedém, tvorba modřin, kopřivka, svědění, vyrážka, erythema nodosum

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: asténie/únava, malátnost, edém, pyrexie.

Během léčby astmatických pacientů montelukastem byly velmi vzácně hlášeny případy Churgova-Straussové syndromu (CSS) (viz bod 4.4).

4.9. Předávkování

O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení na trh a během klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a dětských pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí účinky. Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva na obstrukční onemocnění dýchacích cest, antagonisté leukotrienových receptorů ATC kód: R03DC03

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které vyvolávají reakci dýchacích cest, jako je bronchokonstrikce, sekrece hlenu, zvýšení cévní permeability a zvýšení počtu eosinofilů.

Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLTi. Klinické studie prokázaly, že již při podávání nízkých, 5mg dávek montelukastu dochází k inhibici bronchokonstrikce indukované inhalací LTD4. Bronchodilatační účinek byl pozorován do dvou hodin po perorálním podání montelukastu Bronchodilatační účinek navozený p-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému montelukastem aditivní. Podávání montelukastu vedlo k inhibici časné i pozdní bronchokonstrikční reakce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a dětských pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých pacientů a dětských pacientů ve věku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEVi (zvýšení oproti výchozí hodnotě o 10,4 % vs. o 2,7 %, u placeba), dopolední maximální výdechové průtokové rychlosti (PEFR) (zvýšení oproti výchozí hodnotě o 24,5 litrů/min vs.o 3,3 l/min u placeba) a významné snížení celkové potřeby betamimetik (oproti výchozím hodnotám o-26,1 % , vs.o -4,6% u placeba). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních kortikosteroidů. Při současném podávání beklometasonu a montelukastu bylo zjištěno procentuální zvýšení FEV₁ oproti výchozím hodnotám o 5,43 % a snížení potřeby beta-2-mimetik oproti výchozím hodnotám o 8,70 %, kdežto při podávání samotného beklometasonu se FEV₁ zvýšil oproti výchozím hodnotám o 1,04 % a potřeba užití beta-2-mimetik se oproti výchozím hodnotám snížila o 2,64 %. Ve dvanáctitýdenní srovnávací studii s inhalačním beklometasonem (aplikovaným v dávce 200 ^g dvakrát denně pomocí inhalačního nástavce) byla po podání montelukastu sice zaznamenána rychlejší počáteční klinická odpověď, ale beklometason vykazoval celkově vyšší průměrný léčebný účinek (procentuální změny ve srovnání s výchozími hodnotami činily u parametru FEV₁ 7,49 % pro montelukast a 13,3 % pro beklometason a u parametru potřeby užití betamimetik -28,28 % pro montelukast a -43,89 % pro beklometason). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. zlepšení v parametru FEV₁ o přibližně 11 % a více ve srovnání s výchozími hodnotami nastalo u 50 % pacientů léčených beklometasonem, přičemž stejné odpovědi bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených montelukastem).

Ve 12-týdenní placebem kontrolované studii u dětských pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval používání p-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12-měsíční placebem kontrolované studii na dětských pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem významně (p < 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako >3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími podání betamimetika nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V 8-týdenní studii u dětských pacientů od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna FEVi ve srovnání s výchozími hodnotami o 8,71%, vs. o 4,16% při podávání placeba; změna ranní průtokové expirační rychlosti (AM PEFR ) oproti výchozím hodnotám o 27,9 l/min, vs o 17,8 l/min u placeba) a ke snížení potřeby úlevového podání betamimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -11,7 %, vs +8,2 % u placeba).

Ve 12-měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání astmatu u dětských pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days, RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získané metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), ale nacházel se v rozmezí, které bylo předem definováno jako klinicky neinferiorní.. Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12-měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární proměnné:

FEV₁ se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV₁ získaného metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06-0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného

FEV₁ v % získaného metodou nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.

Procento dnů, kdy bylo použito betamimetikum se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů, kdy bylo použito betamimetikum, získaného metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikazonem 25,6; poměr podílů pravděpodobnosti (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84).

Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl středních hodnot nejmenších čtverců pro tento parametr byl mezi oběma skupinami významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti 2,9, 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12-týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEVi o 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní po celou dobu trvání 12-týdenní studie. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV₁ o 18,27% oproti 26,11 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV₁ s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min u placeba). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu při podávání jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna FEV₁ oproti výchozím hodnotám o +8,55 %, vs o -1,74 % u placeba a změna (snížení) celkové potřeby podání betamimetik ve srovnání s výchozími hodnotami o - 27,28%, vs o -2,09% u skupiny užívající placebo).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet o síle 10 mg dospělým na lačno bylo střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (C_max) dosaženo za 3 hodiny (t_max ) po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti byla 64 %. Biologická dostupnost při perorálním podání a C_max nebyly ovlivněny standardním jídlem. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10 mg tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.

Po podání žvýkacích tablet o síle 5 mg dospělým na lačno bylo dosaženo Cmax za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla 73 %; při současném příjmu standardního jídla byla snížena na 63 %.

Po podání 4 mg žvýkacích tablet dětským pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno se C_max dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota C_max je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota C_min je nižší než u dospělých, kterým se podávají 10 mg tablety.

Distribuce

Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace

Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se účastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na mikrozómech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace

Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5-denním sběru stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů

U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60-násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou denně pozorován.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny hladin ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům docházelo při dávkách, které vedly k > 17násobku systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce).

Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000mg/m² a 30 000 mg/m² u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Aspartam (E 951)

Červený oxid železitý (E 172)

Třešňové aroma (Firmenich CHERRY 501027 AP0551)

6.2.    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Za studena lisované blistry s hliníkovou fólií (Al/Al blistry). Blistry jsou uloženy v krabičce.

Velikost balení:

28, 56, 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

14/273/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.04.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.04.2011

10/10