SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Medreg 4 mg žvýkací tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 4 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 1.2 mg aspartamu (E 951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Světle růžové, skvrnité, kulaté, bikonvexní žvýkací tablety s vyraženým „I“ na jedné straně a „112“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast Medreg je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u pacientů od 2 do 5 let s mírným až středně těžkým perzistentním astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících beta-agonistů „podle potřeby“ neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Montelukast Medreg může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám inhalačních kortikosteroidů u pacientů od 2 do 5 let s mírným perzistentním astmatem bez závažných astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Montelukast Medreg je rovněž indikován k profylaxi astmatu pro děti od 2 let, pokud je rozhodující složkou bronchokonstrikce indukovaná tělesnou námahou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tento léčivý přípravek musí být podáván dětem pod dozorem dospělých osob. Dávkování pro pediatrické pacienty od 2 do 5 let s astmatem je jedna 4 mg žvýkací tableta jednou denně užívaná večer. Není nutná žádná úprava dávkování v této věkové skupině.

Obecná doporučení

Terapeutický účinek montelukastu na parametry zvládání astmatu se projeví během jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby montelukast užívali, i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Montelukast jako alternativní možnost léčby mírného, perzistentního astmatu inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách:

Montelukast není doporučen jako monoterapie pacientů se středně závažným perzistentním astmatem. Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách u dětí s mírným perzistentním astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné perzistentní astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následně (obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potřebu dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby založené na krokovém schématu léčby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu pravidelně kontrolovat.

Montelukast jako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let, u kterých je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let může být námahou vyvolaná bronchokonstrikce převažujícím projevem persistentního astmatu, které vyžaduje léčbu inhalačními kortikoidy. Pacienti musí být po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem vyhodnoceni. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpovědi na léčbu, musí být zvážena přídatná nebo jiná léčba

Léčba montelukastem v souvislosti s _jinými způsoby léčby astmatu

Pokud se léčba montelukastem používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí se inhalační kortikosteroidy nahradit montelukastem náhle (viz bod 4.4).

Pro dospělé a dospívající od 15 let a starší jsou k dispozici 10mg potahované tablety.

Pediatrická populace

Nepodávejte montelukast 4 mg žvýkací tablety dětem mladší 2 let. Bezpečnost a účinnost u montelukastu 4 mg žvýkací tablety nebyla stanovena u dětí mladší 2 let.

5 mg žvýkací tablety jsou k dispozici pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let.

Způsob podání

Tablety je třeba před spolknutím rozžvýkat.

Přípravek se nesmí užívat bezprostředně s jídlem; musí se užívat nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je třeba upozornit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčení akutního astmatického záchvatu a aby měli pro tento případ připravenou obvyklou vhodnou záchrannou léčbu. Pokud se akutní záchvat objeví, měli by použít krátkodobě působící inhalační beta-agonisty. Pacienti by měli co nejdříve vyhledat lékaře, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působícího inhalačního beta-agonisty než obvykle.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy se nesmí montelukastem nahradit náhle.

Nejsou k dispozici žádné údaje dokládající možnost snížení dávky inhalačních kortikosteroidů při současném podávání montelukastu.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky, včetně montelukastu, objevit systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy konzistentními s Churgovým-Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovým podáním kortikosteroidů. Tyto případy byly obvykle, nikoli však vždy, spojeny se snížením dávky nebo ukončením léčby perorálními kortikosteroidy. Ačkoliv příčinná souvislost s antagonismem leukotrienových receptorů nebyla prokázána, lékař si musí být u svých pacientů vědom rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s acetylsalicylovou kyselinou-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se užívání kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků.

Tento léčivý přípravek obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Pacienti s fenylketonurií by měli vzít v potaz, že jedna 4 mg žvýkací tableta obsahuje fenylalanin v množství 0,674 mg na tabletu.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými léčivy rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Podle interakčních studií nemá doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významný vliv na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován prostřednictvím CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je zejména u dětí potřebná opatrnost, při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (testovací reprezentant substrátu léčiv metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8, a už méně významně pro 2C9 a 3A4. Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor jak CYP 2C8, tak 2C9) prokázaly, že gemfibrozil zvyšuje systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Při současném podávání s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní úprava dávkování montelukastu potřebná, nicméně lékař si má být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce s jinými méně účinnými inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprimem) neočekávají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují škodlivý účinek na těhotenství nebo na vývoj embrya/plodu. Omezené údaje z dostupných databází těhotenství nenaznačují příčinnou souvislost mezi užíváním montelukastu a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po globálním uvedení léčivé látky na trh. V těhotenství smí být montelukast podáván jen v nezbytně nutných případech.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že je montelukast vylučován do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast nebo jeho metabolity vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojícím matkám smí být montelukast podáván jen v nezbytně nutných případech.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích u pacientů s perzistentním astmatem hodnocen následovně:

•    10 mg potahované tablety na přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientech s astmatem ve věku 15 let a starších a

•    5 mg žvýkací tablety na přibližně 1 750 pediatrických pacientech s astmatem ve věku 6 až 14 let a

•    4 mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech s astmatem ve věku 2 až 5 let.

Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:

•    4 mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku.

Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických studiích hlášeny často (> 1/100, < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:

Třídy orgánových systémů	Dospělí a dospívající pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)	Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278)
Poruchy nervového systému	bolest hlavy	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolest břicha		bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až 2 roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 dětských pacientů ve věku 2 až 5 let po dobu alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce podle třídy orgánových systémů a podle specifického pojmu označujícího nežádoucí účinek. Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě relevantních klinických studií.

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Kategorie četnosti*
Infekce a infestace	infekce horních dýchacích cest*	velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	vzácné
Poruchy imunitního systému	hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe	méně časté
	infiltrace jater eozinofily	velmi vzácné
Psychiatrické poruchy	abnormální sny včetně nočních můr, insomnie, somnambulismus, úzkost, agitovanost včetně agresivního chování nebo hostility, deprese, psychomotorická hyperaktivita (zahrnující podrážděnost, neklid, tremor§)	méně časté
	porucha pozornosti, porucha paměti	vzácné
	halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a jednání (suicidalita)	velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závratě, ospalost, parestezie/hypoestezie, záchvaty křečí	méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	epistaxe	méně časté
	Churgův-Straussové syndrom (CSS) (viz bod 4.4)	velmi vzácné
	pulmonární eozinofilie	velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	průjem , nauzea* , zvracenr	časté
	sucho v ústech, dyspepsie	méně časté
Poruchy jater a žlučových cest	zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)	časté
	hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného poškození jater)	velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	vyrážka*	časté
	tvorba modřin, kopřivka, pruritus	méně časté
	angioedém	vzácné
	erythema nodosum, erythema multiforme	velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	artralgie, myalgie včetně svalových křečí	méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	pyrexie*	časté
	astenie/únava, malátnost, edém	méně časté

*Kategorie četnosti: definováno pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v údajích z klinických studií: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

^Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích se objevily zprávy o akutním předávkování montelukastem. Zahrnuty jsou zprávy o dospělých a dětech s dávkou 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly ve shodě s bezpečnostním profilem u dospělých a dětských pacientů. Ve většině zaznamenaných případů předávkování nebyly žádné nežádoucí účinky.

Symptomy předávkování

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, spavost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě předávkování montelukastem. Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienového receptoru, ATC kód: R03D C03 Mechanismus účinku

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou silné zánětlivé eikosanoidy uvolňované různými buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eozinofilů

Farmakodynamické účinky

Montelukast je sloučenina účinná po perorálním podání, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na receptor CysLTj. V klinických studiích inhiboval montelukast v dávkách pouhých 5 mg bronchokonstrikci vyvolanou inhalací LTD4. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního podání. Bronchodilatační efekt beta-agonistů byl k účinku vyvolanému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní bronchokonstrikci vyvolanou antigenním podnětem.

Montelukast v porovnání s placebem snižoval množství eosinofilů v periferní krvi u dospělých a dětí. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snížila množství eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eozinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšoval v porovnání s placebem ranní FEVi (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední vrcholovou exspirační průtokovou rychlost - PEFR (změna výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min) a významně snižoval celkovou spotřebu beta-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení v pacienty udávaném skóre denních a nočních astmatických příznaků bylo významně větší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních kortikosteroidů (% změna výchozích hodnot oproti stavu před léčbou u inhalačního beklometazonu a montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEVi 5,43% oproti 1,04%, užití beta-agonistů -8.70% oproti 2,64%). Ve srovnání s inhalačním beklometazonem (200 ^g dvakrát denně s použitím spaceru) prokázal montelukast mnohem rychlejší počáteční odezvu, ačkoli během 12týdenní studie vykázal beklometazon v průměru vyšší terapeutický efekt (změna v % oproti stavu před léčbou u montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEVy 7,49% oproti 13,3%, užití beta-agonistů -28.28% oproti -43,89%). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem byla nicméně dosažena podobná klinická odezva jako u beklometazonu (např. 50 % pacientů léčených beklometazonem dosáhlo 11% nebo vyššího zlepšení FEVi v porovnání se stavem před léčbou, přičemž přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odezvy).

V    12týdenní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval používání beta-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu.

U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

V    12měsíční, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem významně (p < 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako >3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití beta-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9-44,1.

V    placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 5 let s intermitentním astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba montelukastem, buď v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, které každá byly zahájeny při nástupu epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdrojů na zdravotní péči, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V    8týdenní studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg denně v porovnání s placebem signifikantně zlepšil respirační funkce (FEVi - změna výchozích hodnot v porovnání se stavem před léčbou 8,71% oproti 4,16%; změna dopoledního PEFR v porovnání se stavem před léčbou 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a snížil používání beta-agonistů „podle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

V    12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání astmatu u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let s mírným perzistentním astmatem nebyl montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days, RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7 - -0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší. Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární proměnné:

•    FEVj se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEVi získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 - 0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEVi v % byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného FEVi v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6 - -0,7.

•    Procento dnů, kdy byl použit beta-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů, kdy byl použit beta-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.

•    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikazonem 25,6; poměr šancí (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,041,84).

•    Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti 2,9-11,7.

Signifikantní snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno v 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEVi 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEVi před léčbou 44,22 minut oproti 60,64 minut). Tento účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie. Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEVi 18,27 % oproti 26,11 %, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEVi před léčbou 17,76 minut oproti 27,98 minut). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu s dávkováním jednou denně.

U pacientů s acetylsalicylovou kyselinou-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem signifikantně zlepšilo kontrolu astmatu (FEVi - změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů - změna výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,9 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání 10 mg potahovaných tablet bylo u dospělých nalačno dosaženo střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (C_max) za 3 hodiny (T_max) po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání je 64 %. Obvyklá potrava biologickou dostupnost po perorálním podání a C_max neovlivňuje. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, ve kterých se podávaly 10 mg potahované tablety bez ohledu na dobu požití jídla.

U 5 mg žvýkacích tablet byla u dospělých nalačno dosažena maximální koncentrace (C_max) za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání je 73 % a podáním standardní stravy se snižuje na 63 %.

Po podání 4 mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let na lačno se C_max dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota C_max je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota C_min je nižší než u dospělých, kterým se podávají 10 mg tablety.

Distribuce

Montelukast je vázán z více než 99 % na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem se za ustáleného stavu pohybuje od 8 do 11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem prokázaly, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Po 24 hodinách po podání byla i v ostatních tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu minimální.

Biotransformace

Montelukast je extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu za ustáleného stavu detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4, bylo prokázáno, že nemění farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, které užívaly 10 mg montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků získaných na mikrozomech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace

U dospělého zdravého jedince se plazmatická clearance montelukastu pohybuje okolo 45 ml/min. Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zachyceno v 5denních sběrech stolice a < 0,2 % v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání dokazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů

U starších pacientů a pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní insuficiencí není nutná úprava dávkování. Klinická hodnocení přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena. Protože se montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, nutnost úpravy dávky se u pacientů s poruchou funkce ledvin nepředpokládá. Údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici (Child-Pugh skóre vyšší než 9)

Při vysokých dávkách montelukastu (20násobek a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukosy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentální bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší, respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

Sodná sůl kroskarmelosy Hyprolosa

Červený oxid železitý (E 172)

Mikrokrystalická celulosa Aspartam (E 591)

Magnesium-stearát Třešňové aroma

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Al/PVC/Al/OPA blistr, krabička

Velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 140 a 200 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.

Krčmářovská 223/33 196 00 Praha Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/334/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

3.8.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.8.2016

11/11