Sp. zn. sukls187337/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Fair-Med 4 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 4 mg . Pomocná látka se známým účinkem: 0,6 mg aspartamu (E 951) v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Růžové, ploché, kulaté žvýkací tablety se zkosenými hranami, na jedné straně označené číslem „4“, na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast Fair-Med je indikován při léčbě astmatu jako přídavná terapie u pacientů ve věku od 2 do 5 let s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy, a u kterých podávání krátkodobě působících P-agonistů „podle potřeby“ neposkytuje dostatečnou kontrolu astmatu.

Přípravek Montelukast Fair-Med může být také možností pro alternativní léčbu nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů u pacientů ve věku 2 až 5 let, trpících lehkým perzistujícím astmatem, kteří v nedávné anamnéze neměli závažný astmatický záchvat vyžadující užití perorálních kortikosteroidů a kteří prokazují, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz část 4.2).

Přípravek Montelukast Fair-Med je také indikován jako prevence astmatu pro pacienty ve věku od 2 let nebo starší, u kterých je převažujícím projevem bronchokonstrikce vyvolaná fyzickou zátěží.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tento přípravek musí být dítěti podáván za dozoru dospělého.

Dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je jedna 4 mg žvýkací tableta denně podávaná večer. Přípravek Montelukast Fair-Med musí být užíván 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. Žádná úprava dávkování není v této věkové skupině nutná. Přípravek Montelukast Fair-Med 4 mg žvýkací tablety nejsou doporučeny ve věku nižším než 2 roky.

Všeobecná doporučení:

Terapeutický efekt přípravku Montelukast Fair-Med na parametry kontroly astmatu se projeví do jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby přípravek Montelukast Fair-Med užívali, pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako během období jeho zhoršení.

U pacientů s renální insuficiencí nebo s mírným až středním poškozením funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Neexistují žádné údaje týkající se pacientů s těžkým poškozením funkce jater. Dávkování je stejné u pacientů ženského i mužského pohlaví.

Přípravek Montelukast Fair-Med jako alternativní léčebná možnost nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů pro lehké perzistující astma:

Montelukast není doporučen jako monoterapie u pacientů se středně těžkým perzistujícím astmatem. O použití montelukastu jako alternativní léčebné možnosti nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů u dětských pacientů trpících lehkým perzistujícím astmatem má být uvažováno pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze neměli závažný astmatický záchvat, který by vyžadoval užití perorálních kortikosteroidů, a kteří prokázali, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Lehké perzistující astma je definováno jako astmatické příznaky více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, s nočními příznaky více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, a normální funkcí plic mezi epizodami. Pokud (obvykle do jednoho měsíce) nedojde k uspokojivé kontrole astmatu, má být posouzena nutnost další nebo jiné protizánětlivé terapie, založené na systému kroků pro léčbu astmatu. U pacientů má být periodicky vyhodnocována kontrola jejich astmatu.

Přípravek Montelukast Fair-Med jako profylaxe astmatu pro pacienty ve věku od 2 do 5 let, u kterých je převažujícím projevem bronchokonstrikce vyvolaná fyzickou zátěží.

U pacientů ve věku od 2 do 5 let může být bronchokonstrikce vyvolaná fyzickou zátěží převažujícím projevem perzistujícího astmatu, který vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacienti by měli být hodnoceni po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem. Pokud není dosaženo uspokojivé odezvy, musí být posouzeno použití další léčby nebo jiný druh léčby.

Léčba přípravkem Montelukast Fair-Med v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu Pokud je léčba přípravkem Montelukast Fair-Med použita jako přídavná terapie k inhalačním kortikosteroidům, nemají být inhalační kortikosteroidy náhle nahrazeny přípravkem Montelukast Fair-Med (viz bod 4.4).

Pro dospělé ve věku od 15 let a starší jsou k dispozici 10 mg potahované tablety.

Pro pediatrické pacienty ve věku od 6 do 14 let jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jakoukoliv z pomocných látek viz bod 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčbě akutních astmatických záchvatů. Musí být také poučeni o tom, aby pro tyto účely u sebe vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou léčbu. Pokud nastane akutní záchvat, musí být použit krátkodobě působící inhalační p-agonista. Pokud pacienti potřebují více inhalací krátkodobě působícího P-agonisty než obvykle, mají co nejrychleji vyhledat svého lékaře.

Montelukast nesmí být náhle nahrazen inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy.

Neexistují žádná data prokazující snížení perorálních kortikosteroidů následkem současného užívání montelukastu.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými se syndromem Churg-Straussové, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly obvykle, nikoli však vždy, doprovázeny snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Možnost, že antagonisté leukotrienového receptoru mohou souviset se vznikem syndromu Churg-Straussové nelze ani vyloučit, ani potvrdit. Lékaři si musí být u svých pacientů vědomi rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních příznaků, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto příznaky vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčba přehodnocena.

Montelukast Fair-Med 4 mg žvýkací tablety obsahuje aspartam, který je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi běžně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících přípravků: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou (AUC) plazmatické koncentrace montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován pomocí CYP 3A4, 2C8, a 2C9, je, zejména u dětí, potřeba dbát zvýšené opatrnosti při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, 2C8, a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (zkušební substrátový zástupce léčiv metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast neinhibuje in vivo CYP 2C8. U montelukastu se tedy nepředpokládá, že by výrazně narušoval metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglatizonu a repaglinidu).

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8, a do menší míry také 2C9, a 3A4. V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprim) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují přímou souvislost mezi montelukastem a malformacemi (tzn. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Přípravek Montelukast Fair-Med se v průběhu těhotenství může užívat pouze v případě, že je to považováno za naprosto nezbytné.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do mateřského mléka.

Kojící matky mohou užívat přípravek Montelukast Fair-Med pouze v případě, že je to považováno za naprosto nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie zabývající se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však někteří jedinci hlásili malátnost nebo závrať.

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických hodnoceních následujícím způsobem:

•    10 mg potahované tablety na přibližně 4 000 dospělých pacientech ve věku 15 let a starších.,

•    5 mg žvýkací tablety na přibližně 1 750 pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let.,

•    4 mg žvýkací tablety na přibližně 851 pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let.

Montelukast byl hodnocen v klinických hodnoceních na pacientech s intermitentním astmatem následovně:

•    4 mg granule a žvýkací tablety na přibližně 1038 pediatrických pacientech ve věku od 6

měsíců do 5 let.

Následující nežádoucí účinky související s přípravkem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100 až <1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:

Třída orgánových systémů	Dospělí pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n=795)	Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615)	Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (dvě 48týdenní studie; n=278)
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolesti břicha		bolesti břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých pacientů až 2 roky a u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let až 12 měsíců se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo 502 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let léčeno montelukastem po dobu alespoň 3 měsíců, 338 pacientů po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Při dlouhodobé léčbě se bezpečnostní profil nezměnil ani u těchto pacientů.

Postmarketingové zkušenosti

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou podle třídy orgánových systémů a specifických termínů nežádoucího účinku uvedeny v tabulce. Frekvenční kategorie byly odhadnuty na základě příslušných klinických zkoušek.

Třída orgánových systémů	Termín nežádoucího účinku	Frekvenční kategorie*
Infekce a infestace	infekci horních cest dýchacích1’	Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	Vzácné
Poruchy imunitního systému	reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe	Méně časté
	infiltrace jater eosinofily	Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy	abnormální sny včetně nočních můr, nespavosti, náměsíčnosti, úzkosti, agitovanosti včetně agresivity nebo nepřátelského chování, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podráždění, neklidu, třesu§)	Méně časté
	narušení pozornosti, poruchy paměti	Vzácné
	halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (suicidalita)	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závrať, ospalost, parestézie/hypestézie, záchvaty	Méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	epistaxe	Méně časté
	Syndrom Churg-Straussové (CCS) (viz bod 4.4)	Velmi vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování montelukastem. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení na trh a v průběhu klinických studií byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí projevy. Nejčastější nežádoucí projevy byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti břicha, ospalost, žízeň, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: další systémové léky pro obstrukční plicní chorobu, antagonista leukotrienových receptorů ATC kód: R03D C03

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou potentní zánětlivé eikosanoidy uvolňované z různých buněk, mezi něž patří žírné buňky a eosinofily. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nachází v dýchacích cestách u člověka a ovlivňují funkci dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eosinofilů.

Montelukast je perorálně účinná sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a specificitou na receptor CysLT₁. V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci v důsledku inhalovaných LTD₄ při dávkách do 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována během 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek P-agonistů posiloval účinek vyvolaný montelukastem. Léčba montelukastem inhibuje časnou a pozdní fázi bronchokonstrikce v důsledku expozice vůči antigenu. Montelukast ve srovnání s placebem snižoval počet eosinofilů v periferní krvi u dospělých a pediatrických pacientů. V samostatné studii snižovala léčba montelukastem významně počet eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). Montelukast ve srovnání s placebem snižoval počet eosinofilů v periferní krvi u dospělých a pediatrických pacient ve věku 2 až 14 let a přitom současně zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Ve studiích u dospělých bylo prokázáno, že montelukast 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem vedl k významnému zlepšení ranní FEV₁ (10,4 % oproti 2,7 % v porovnání se stavem před léčbou), ranní vrcholové výdechové rychlosti (PEFR) (24,5 l/min oproti 3,3 l/min v porovnání se stavem před léčbou), a k významnému snížení celkové spotřeby P-agonistů (

26,1 % oproti -4,6 % v porovnání se stavem před léčbou). Zlepšení v pacientem hlášeném skóre denních a nočních astmatických příznaků bylo významně větší než u placeba.

Studie u dospělých ukázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních kortikosteroidů (změna v % oproti výchozímu stavu před léčbou inhalačním beklomethasonem a montelukastem v porovnání s beklomethasonem, co se týče FEV₁: 5,43 % oproti 1,04 %; použití

P-agonistů: -8,70 % oproti 2,64 %). Ve srovnání s inhalačním beklomethasonem (200 pg dvakrát denně s použitím spaceru) vykazoval montelukast rychlejší iniciální odpověď, avšak během 12-týdenní studie poskytl beklomethason větší průměrný léčebný účinek (porovnání změny v % oproti výchozímu stavu mezi léčbou montelukastem a beklometasonem, co se týče FEV i: 7,49 % oproti 13,3 %; použití P-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). Nicméně ve srovnání s beklomethasonem dosáhlo vysoké procento pacientů léčených montelukastem podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklomethasonem dosáhlo zlepšení v FEV1 přibližně o 11 % nebo více nad výchozí úroveň, zatímco asi 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12-týdenní placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval montelukast 4 mg jednou denně parametry kontroly astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na souběžnou kontrolní léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů nemělo žádnou jinou kontrolní léčbu. Montelukast zlepšil denní příznaky (vč. kašle, sípání,, potíží s dýcháním a omezením aktivity) a noční příznaky ve srovnání s placebem. Montelukast také snižoval použití P-agonistů „dle potřeby “ a záchrannou kortikoidní léčbu pro zhoršení astmatu ve srovnání s placebem. Pacienti, kteří dostávali montelukast, měli více dnů bez astmatu než pacienti, kteří dostávali placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Ve 12-měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi redukoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně významně (p < 0,001) roční výskyt epizod exacerbací (EE) astmatu ve srovnání s placebem (1,60 EE oproti 2,34 EE), [EE je definováno jako > 3 následné dny s denními příznaky vyžadujícími použití P-agonisty nebo kortikosteroidů (perorální nebo inhalační), nebo hospitalizaci pro astma]. Procentuální redukce ročního výskytu EE byla 31,9%, s 95% IS 16,9, až 44,1.

V    placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku, kteří měli intermitentní astma, ale neměli perzistující astma, byla léčba montelukastem podávána po dobu 12 měsíců, buď v režimu jednou denně 4 mg nebo jako série 12-denních léčebných kúr, z nichž každá začínaal, jakmile začala epizoda intermitentních příznaků. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem 4 mg nebo placebem v počtu astmatických epizod kulminujících do astmatického záchvatu, definovaných jako astmatická epizoda vyžadující použití zdravotnické pomoci, jako je neplánovaná návštěva ambulance lékaře, pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V    osmitýdenní studii u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let zvyšoval montelukast 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (změna FEV₁ oproti výchozí úrovni byla 8,71 % oproti 4,16 %; změna ranní PEFR oproti výchozí úrovni byla 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a snižoval použití P-agonistů „dle potřeby“ (změna oproti výchozí úrovni byla -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12-ti měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu vůči inhalačnímu flutikazonu při kontrole astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným perzistujícím astmatem byl montelukast neinferiorní vzhledem k flutikazonu na zvyšování procenta dnů bez astmatu (RFD, rescue-free days), což byl primární koncový parametr. Po zprůměrování za 12-ti měsíční léčebné období se procento RFD astmatu zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikazonu. Rozdíl mezi skupinami ve zvýšení průměrného LS v procentech RFD astmatu byl statisticky významný (-2,8 s 95% IS mezi -4,7 až -0,9), ale v rámci limitu předdefinovaném za klinicky neinferiomí. Montelukast i flutikazon také zlepšovaly kontrolu astmatu na sekundární proměnné hodnocené během 12-měsíčního léčebného období:

•    FEV₁ se zvýšila z 1,83 l na 2,09 l ve skupině s montelukastem a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině s flutikazonem. Rozdíl mezi skupinami ve zvýšení průměrné LS v FEV₁ byl -0,02 l s 95% IS mezi -0,06 až 0,02. Průměrné zvýšení od výchozí úrovně v predikovaném % FEV₁ bylo 0,6 % v léčebné skupině montelukastu a 2,7 % v léčebné skupině flutikazonu. Rozdíl v průměrech LS pro změnu od výchozí úrovně v predikovaném % FEV₁ byl signifikantní: -2,2 % s 95% IS mezi -3,6 až -0,7.

•    Procento dní s použitím P-agonisty se snížilo z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,8 ve skupině flutikazonu. Rozdíl mezi skupinami v průměrech LS pro procento dnů s použitím P-agonisty byl významný: 2,7 s 95% IS mezi 0,9 až 4,5.

•    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršujícího se astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními kortikosteroidy, neplánovanou návštěvu ambulance lékaře, návštěvu pohotovosti nebo nemocnice) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikazonu; poměr pravděpodobnosti (95% IS) je významný: rovný 1,38 (1,04, 1,84).

•    Procento pacientů s použitím systémových kortikosteroidů (zejména perorálních) během studie byl 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikazonu. Rozdíl mezi skupinami

v průměrech LS byl významný: 7,3 % s 95% IS mezi 2,9 až 11,7.

Významné snížení bronchokonstrikce po fyzické zátěži (EIB) bylo prokázáno ve 12-týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV₁ 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo; čas do obnovy na 5 % výchozí úrovně FEV₁ 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní v průběhu 12-týdenního období studie. Redukce EIB byla také prokázána v krátkodobé studii u pediatrických pacientů (maximální snížení FEV₁ 18,27 % oproti 26,11 %; čas do obnovy na 5 % výchozí úrovně FEV₁ 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U pacientů s astmatem citlivým na kyselinu acetylsalicylovou, kteří dostávali souběžné inhalační anebo perorální kortikosteroidy, vedla léčba montelukastem, ve srovnání s placebem, k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna od výchozí úrovně FEV₁ 8,55 % oproti -1,74 % a změna poklesu celkové spotřeby P-agonisty od výchozí úrovně byla -27,78 % oproti 2,09 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Pro potahované tablety 10 mg je průměrná vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax) dosažena tři hodiny (Tmax) po podání u dospělých nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou ovlivněny standardní potravou. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, kde 10 mg potahovaná tableta byla podána bez ohledu na časování požití potravy.

Pro 5 mg žvýkací tablety je Cmax dosažena za dvě hodiny po podání u dospělých nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 73 % a je snížena na 63 % standardní potravou.

Po podání 4 mg žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let nalačno je Cmax dosažena za dvě hodiny po podání. Průměrná Cmax je o 66 % vyšší zatímco průměrná Cmin je nižší, než u dospělých, kteří dostávají 10 mg tablety.

Distribuce:

Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem montelukastu v ustáleném stavu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie u potkanů s radioaktivně značeným montelukastem ukazují minimální distribuci přes hematoencefalickou bariéru. Ve všech dalších tkáních byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky minimální.

Biotranformace:

Montelukast je významně metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné v ustáleném stavu u dospělých a dětí. Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. K metabolismu dále v malé míře přispívají CYP 3A4 a 2C9. Bylo nicméně prokázano, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nevede ke změně farmakokinetických proměnných montelukastu u zdravých pacientů léčených 10 mg montelukastu denně. Na základě dalších výsledků in vitro na lidských jaterních mikrozómech nezpůsobovaly terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu inhibici cytochromů P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, nebo 2D6. Podíl metabolitů na terapeutický účinek montelukastu je minimální.

Eliminace:

Plazmatická clearance montelukastu je v průměru 45 ml/minutu u zdravých dospělých. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zachyceno v 5-denním sběru stolice a < 0,2 % bylo zachyceno v moči. Spojením s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu toto ukazuje, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně prostřednictvím žluči.

Individuální rozdíly u pacientů: U starších pacientů nebo pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí není nutná žádná úprava dávkování. Studie u pacientů s poruchou ledvin nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že se montelukast a jeho metabolity eliminují žlučí, neočekává se, že by byla nutná úprava dávkování u pacientů s poruchou ledvin. Není dostatek údajů o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (skóre Child-Pugh > 9).

U vysokých dávek montelukastu (20- a 60-násobek doporučené dávky u dospělých) byl pozorován pokles plazmatické koncentrace theofylinu. Tento účinek byl pozorován při doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity u zvířat byly pozorovány malé biochemické změny séra v ALT, glukóze, fosforu a triglyceridech, které byly přechodného charakteru. Známkami toxicity u zvířat byly zvýšená exkrece slin, gastrointestinální příznaky, tekutá stolice a iontová dysbalance. Tyto se objevily při dávkách, které poskytovaly >17-násobnou systémovou expozici, pozorovanou při klinických dávkách. U opic se nežádoucí účinky objevovaly při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232-násobná systémová expozice pozorovaná při klinické dávce). Ve studiích u zvířat neovlivňoval montelukast fertilitu nebo reprodukci při systémové expozici převyšující klinickou systémovou expozici více než 24-násobně. Mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat byl zaznamenán ve studii fertility samic u potkanů při dávce 200 mg/kg/den (> 69-násobná klinická systémová expozice). Ve studiích na králících byla pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace, ve srovnání se souběžnými kontrolními zvířaty při expozici > 24-násobku klinické systémové expozice pozorované při klinické dávce. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast přechází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka u zvířat.

Po jedné perorální dávce montelukastu sodného v dávkách do 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² a 30 000 mg/m² u myší, resp. potkanů), což je maximální testovaná dávka, nebyly pozorovány žádné případy úmrtí. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělého člověka (při hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo stanoveno, že montelukast není fototoxický pro myši při UVA, UVB nebo viditelném světelném spektru při dávkách do 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice).

Montelukast nebyl mutagenní při testech in vitro a in vivo ani nebyl tumorigenní u hlodavců.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hyprolóza (E463)

Červený oxid železitý (E172)

Sodná sůl kroskarmelózy (E468)

Třešňové aroma (obsahuje arabskou klovatinu (E414), maltodextrin a propylenglykol (E1520)) Aspartam (E951)

Magnesium-stearát (E572)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Každý Al/Al blistr obsahuje 7, 28 a 98 žvýkacích tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fair-Med Healthcare GmbH Planckstrasse 13, 22765 Hamburg Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/291/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

5.2.2014