oprava k sp. zn. sukls125028/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Accord 5 mg žvýkací tablety

Pro děti ve věku 6 až 14 let.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum v množství odpovídajícím 5 mg montelukastum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Obsahuje 1,5 mg aspartamu (E951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tablety.

Růžové, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „M5“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Montelukast Accord 5 mg je indikován k léčbě astmatu, jako přídavná léčba u dětí ve věku od 6 do 14 let s mírným až středně těžkým perzistentním astmatem, u kterých při podávání inhalačních kortikosteroidů nedochází k dostatečné úpravě obtíží, nebo kterým dostatečně nepomáhají krátkodobě působící beta-2-mimetika užívaná podle potřeby jako úlevová léčba.

Montelukast Accord 5 mg může být také alternativou k léčbě nízkými dávkami inhalačních kortikosteroidů u pacientů ve věku od 6 do 14 let s perzistentní lehkou formou astmatu, kteří v poslední době neprodělali žádné závažné astmatické záchvaty, jejichž existence by byla důvodem pro podávání perorálních kortikosteroidů, a u kterých je prokázána nemožnost léčby inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Montelukast Accord 5 mg je také indikován k profylaxi astmatu u pacientů od 6 let, u kterých je převládající příčinou obtíží bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkovací schéma pro pediatrické pacienty ve věku 6 - 14 let je jedna žvýkací tableta 5 mg podávaná večer. Pokud má být Montelukast Accord 5 mg podáván ve spojení s příjmem potravy, měl by být podán 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není nutná žádná úprava dávek.

Všeobecná doporučení:

Terapeutický účinek přípravku Montelukast Accord 5 mg při léčbě astmatu se projeví během jednoho dne.

Pacienti by měli být poučeni, že musí v léčbě pokračovat nejen v období zhoršení příznaků, ale i při klidové fázi astmatu.

Při podávání přípravku pacientům s renální insuficiencí nebo s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Dávkování je stejné bez ohledu na pohlaví pacienta

Montelukast Accord 5 mg používaný jako alternativa k inhalační léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů u perzistentní lehké formy astmatu:

Montelukast se nedoporučuje používat jako monoterapii pacientů s perzistentní středně těžkou formou astmatu. Použití montelukastu jako terapeutické alternativy k nízkým dávkám inhalačních kortikosteroidů by mělo být bráno v úvahu pouze u dětí, které trpí perzistentním lehkým astmatem a které neprodělaly v poslední době těžké astmatické záchvaty, jež by vyžadovaly perorální podávání kortikosteroidů, a u kterých byla prokázána nemožnost léčby inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.1). Perzistentní lehká forma astmatu je definována jako onemocnění s příznaky vyskytujícími se během dne častěji než jednou týdně, ale méně než jednou za den, nočními příznaky, které se objevují častěji než dvakrát měsíčně ale méně než jednou za týden, a s normální funkcí plic v období mezi záchvaty. Pokud není do následné kontroly (obvykle do jednoho měsíce) dosaženo dostatečné úpravy obtíží, mělo by se zvážit nasazení další přídavné nebo odlišné protizánětlivé léčby, přičemž se má aplikovat léčebný přístup „krok za krokem“. U těchto pacientů by se měla kontrola astmatu pravidelně vyhodnocovat.

Léčba přípravkem Montelukast Accord 5 mg ve vztahu k jiným režimům léčby astmatu:

Je-li Montelukast Accord 5 mg používán jako přídavná léčba k inhalačním kortikosteroidům, nemá být provedena náhlá substituce inhalačních kortikosteroidů montelukastem (viz bod 4.4).

Pro dospělé ve věku 15 let a starší jsou k dispozici potahované tablety o síle 10 mg.

Pro děti a dospívající ve věku od 6 až 14 let jsou k dispozici žvýkací tablety o síle 5 mg.

Pro děti ve věku od 2 až 5 let jsou k dispozici žvýkací tablety o síle 4 mg.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti mají být upozorněni, že montelukast podávaný perorálně není určen k léčbě astmatického záchvatu a že mají vždy mít k dispozici svůj obvyklý léčivý přípravek určený k okamžitému zmírnění příznaků dušnosti, jakmile se tyto objeví. Dojde-li k akutnímu záchvatu , má se inhalačně podat některý z přípravků obsahujících krátkodobě působící beta-2-mimetikum. V případě, že si průběh onemocnění vynucuje častější inhalace krátkodobě působících beta-2-mimetik než obvykle, mají pacienti neprodleně vyhledat lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nemají být náhle nahrazeny montelukastem.

Nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že při souběžném podávání s montelukastem mohou být dávky perorálních kortikosteroidů sníženy.

U pacientů užívajících antiastmatické léčivé přípravky, mezi něž montelukast patří, byly popsány vzácné případy výskytu systémové eozinofilie, které se někdy vyskytly spolu s klinickými příznaky vaskulitidy, což odpovídá příznakům Churgova-Strauss syndromu, který je sám o sobě často léčen systémovými kortikoidy. Výskyt těchto případů často, nikoli však vždy, souvisel se snížením dávky nebo ukončením podávání perorálních kortikosteroidů. Možnost, že by antagonisté receptoru leukotrienu mohly hrát roli při vzniku Churgova-Strauss syndromu, nemůže být potvrzena ani vyloučena. Lékaři by měli být ostražití, vyskytne-li se u jejich pacientů eozinofilie, vaskulitická vyrážka, zhoršení respiračních syndromů, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Případy pacientů s výskytem těchto příznaků musí být znovu posouzeny a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Montelukast Accord 5 mg obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Při podávání žvýkacích tablet 5 mg pacientům s fenylketonurií by se mělo počítat s tím, že každá z nich obsahuje fenylalanin v množství ekvivalentním 0,842 mg na dávku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast může být podáván s jinými léčivými přípravky běžně používanými k profylaxi a dlouhodobé léčbě astamtu. Podle studií interakcí provedených s doporučenými dávkami montelukastu nemají tyto podávané dávky klinicky významný vliv na farmakokinetické vlastnosti žádného z těchto léčivých přípravků:    teofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepce

(ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Souběžné podávání fenobarbitalu s montelukastem mělo za následek zmenšení plochy pod časovou křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) asi o 40 %.

Montelukast je metabolizován prostřednictvím enzymového systému CYP3A4, 2C8 a 2C9. Z tohoto důvodu je třeba opatrnosti, zejména u dětí, při současném podávání montelukastu s induktory CYP3A4, 2C8 a 2C9, např. fenytoinem, fenobarbitalem a rifampicinem.

Studie in vitro ukázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP2C8. Nicméně údaje z klinické studie, která se zabývala interakcí montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát, reprezentující léčivé přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast podávaný v kombinaci s léčivými přípravky metabolizovanými prostřednictvím tohoto enzymu (např. paklitaxelem, rosiglitazonem a repaglinidem) výrazně ovlivnil jejich metabolizmus.

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4. V klinické studii lékové interakce zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprim) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání v těhotenství

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na vývoj embrya či plodu.

Omezené množství údajů, jež lze najít v dostupných databázích těhotných pacientek, nenaznačuje existenci kauzálního vztahu mezi podáváním montelukastu a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny v rámci sledování po uvedení přípravku na trh na celém světě.

Pokud to není nezbytně nutné, Montelukast Accord 5 mg by neměl být podáván během těhotenství.

Podávání během kojení

Není známo, zda se montelukast vylučuje také do lidského mateřského mléka. Studie na potkanech prokázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Montelukast může být podáván kojícím matkám pouze tehdy, je-li to zcela nutné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by přípravek Montelukast Accord 5 mg ovlivnil pacientovu schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však byl hlášen výskyt ospalosti nebo závrati.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti na:

velmi časté ( >1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Montelukast byl hodnocen v těchto následujících klinických studiích:

•    10 mg potahované tablety přibližně u 4000 dospělých a dospívajích od 15 let

•    5 mg žvýkací tablety přibližně u 1750 pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let

•    4 mg žvýkací tablety u 851 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let

Montelukast byl hodnocen v této následující klinické studii:

•    4 mg granule a žvýkací tablety u 1038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let

Následující nežádoucí účinky související s podáváním tohoto léčivého přípravku byly ve studiích u astmatických subjektů, kterým byl podáván montelukast, uváděny jako časté (> 1/100 až < 1/10) a s větší incidencí než u subjektů užívajících placebo:

Třídy orgánových systémů	Dospělí pacienti	Pediatričtí pacienti	Pediatričtí pacienti
	ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n = 795)	ve věku od 6 do 14 let (jedna 8týdenní studie; n = 201) (dvě 56týdenní studie; n = 615)	ve věku od 2 do 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) jedna 48týdenní studie; n=278)
Poruchy nervového systému	bolest hlavy	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolest břicha		bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Při dlouhodobé léčbě v rámci klinických studií prováděných s omezeným počtem pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let se profil bezpečnosti nezměnil.

Dle kumulativních údajů byl montelukast podáván 502 pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let po dobu nejméně 3 měsíců, 338 pacientům po dobu 6 měsíců a delší a 534 subjektům po dobu 12 měsíců nebo delší. Při dlouhodobém podávání se ani u těchto pacientů bezpečnostní profil nezměnil.

Postmarketingové zkušenosti

Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a specifického názvu nežádoucího účinku v tabulce níže. Kategorie frekvence výskytu byly stanoveny na základě relevantních klinických studiích.

Třídy orgánových systémů	Název nežádoucího účinku	Kategorie frekvence výskytu*
Infekce a infestace	infekce horních cest dýchacích ^	Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	Vzácné
Poruchy imunitního systému	hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe	Méně časté
	infiltrace jater eozinofily	Velmi vzácné

Psychiatrické poruchy	abnormální sny včetně nočních můr, insomnie, somnambulismus, úzkost, agitovanost, včetně agresivního chování nebo hostility, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podráždění, neklidu, třesu§)	Méně časté
	poruchy pozornosti, poruchy paměti	Vzácné
	halucinace, dezorientace, suicidální myšlenky a chování (suicidalita)	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závratě, ospalost, parestezie/ hypoestezie, záchvat	Méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	epistaxe	Méně časté
	Churgův-Straussové syndrom (CSS) (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	i i i průjem, nauzea*, zvracení*	Časté
	sucho v ústech, dyspepsie	Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest	zvýšené hladiny transamináz (ALT, AST)	Časté
	hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného poškození jater)	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	vyrážka*	Časté
	tvorba modřin, urtikarie, pruritus,	Méně časté
	angioedém	Vzácné
	erythema nodosum, erythema multiforme	Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	artralgie, myalgie včetně svalových křečí	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	pyrexie*	Časté
	astenie/únava, malátnost, edém	Méně časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Příznaky:

Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování montelukastem.. Ve studiích provedených s pacienty trpícími chronickým astmatem byl montelukast podáván dospělým pacientům v dávkách až 200 mg/den po dobu 22 týdnů a v rámci krátkodobých studií v dávkách až 900 mg/den po dobu jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Při klinických studiích s montelukastem a v průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního předávkování. Tato hlášení se týkají dospělých a dětí, kterým byly podány dávky až 1000 mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Klinické a laboratorní nálezy odpovídaly profilu bezpečnosti u dospělých a pediatrických pacientů a ve většině hlášeních předávkování nebyly nežádoucími účinky. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a byly to tyto: bolest břicha, somnolence, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorická hyperaktivita.

Léčba:

Není známo, zda je montelukast možné eliminovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné systémové léčivé přípravky pro obstrukční onemocnění dýchacích cest; Antagonisté receptorů leukotrienů ATC kód: R03DC03

Cysteinylové leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou silně účinné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách u člověka a vyvolávají reakci dýchacích cest, jako je bronchokonstrikce, sekrece hlenu, zvýšení cévní permeability a zvýšení počtu eosinofilů.

Montelukast je perorálně aktivní sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLTi. Klinické studie prokázaly, že již při podávání nízkých, 5mg dávek montelukastu dochází k inhibici bronchokonstrikce indukované inhalací LTD₄. Bronchodilatační účinek byl pozorován do dvou hodin po perorálním podání montelukastu. Bronchodilatační účinek beta-2-agonistů byl aditivní k účinku montelukastu. Podávání montelukastu vedlo k inhibici časné i pozdní bronchokonstrikční reakce po expozici antigenu. Ve srovnání s placebem vedlo podávání montelukastu ke snížení počtu eozinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jiné klinické studii se ukázalo, že podávání montelukastu významně snižuje počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a v periferní krvi a ke zlepšení klinického stavu.

Ve studiích s dospělými se zjistilo, že montelukast podávaný v dávce 10 mg denně ve srovnání s placebem významně zlepšil ranní FEVi (objem usilovně vydechnutý za první vteřinu, po maximálním nádechu) (zvýšení oproti výchozí hodnotě o 10,4 %, vs. o 2,7 %, u placeba), ranní vrcholovou exspirační průtokovou rychlost (PEFR) (změna oproti výchozí hodnotě o 24,5 l/min, vs. o 3,3 l/min u placeba) a významně snížil celkovou potřebu beta-2-mimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -26,1 % , vs. o -4,6 % u placeba). Ve srovnání s placebem došlo k významnému zlepšení skóre denních a nočních astmatických záchvatů hlášených pacienty.

Ve studiích s dospělými se prokázalo, že montelukast má aditivní účinek ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů. Při současném podávání beklometasonu a montelukastu bylo zjištěno procentuální zvýšení FEV₁ oproti výchozím hodnotám o 5,43 % a snížení potřeby beta-2-mimetik oproti výchozím hodnotám o 8,70 %, kdežto při podávání samotného beklometasonu se FEV₁ zvýšil oproti výchozím hodnotám o 1,04 % a potřeba užití beta-2-mimetik se oproti výchozím hodnotám snížila o 2,64 %. Ve dvanáctitýdenní srovnávací studii s inhalačním beklometasonem (aplikovaným v dávce 200 pg dvakrát denně pomocí inhalačního nástavce) byla po podání montelukastu sice zaznamenána rychlejší počáteční klinická odpověď, ale beklometason vykazoval celkově vyšší průměrný léčebný účinek (procentuální změny ve srovnání s výchozími hodnotami činily u parametru FEV₁ 7,49 % pro montelukast a 13,3 % pro beklometason a u parametru potřeby užití betamimetik -28,28 % pro montelukast a -43,89 % pro beklometason). Pokud se však porovnaly klinické odpovědi, zjistilo se, že jsou podobné u obou léčiv u vysokého procenta pacientů (např. zlepšení v parametru FEV₁ o přibližně 11 % a více ve srovnání s výchozími hodnotami nastalo u 50 % pacientů léčených beklometasonem, přičemž stejné odpovědi bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených montelukastem).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku od 2 do 5 let bylo zjištěno, že montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně zlepšuje ukazatele kontroly astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na to, zda byla subjektům podávána souběžná kontrolní léčba (kortikosteroidy k inhalaci/rozprašování nebo dinatrium-chromoglykát k inhalaci/rozprašování) nebo nikoli. Šedesát procent pacientů žádnou kontrolní terapii nedostávalo. V porovnání s placebem zlepšil montelukast denní symptomy (včetně kašlání, sípot, dýchací obtíže a omezení běžných činností) a noční symptomy. Montelukast také v porovnání s placebem snížil potřebu úlevového podání betamimetik a záchranné medikace kortikosteroidy při zhoršujícím se astmatu. Pacienti, kterým byl podáván montelukast, prožili více dnů bez příznaků astmatu než ti, kteří dostávali placebo. Léčebného účinku bylo dosaženo již po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku od 2 do 5 let trpících mírným astmatem a epizodami exacerbace bylo zjištěno, že montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně signifikantně (p < 0,001) snížil počet epizod exacerbace astmatu za rok (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE oproti 2,34 EE). [EE je definován jako > 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími podání betamimetik nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalačních), nebo hospitalizaci]. Procentuální snížení počtu EE za rok činilo 31,9 % (16,9; 44,1; 95% IS).

V placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku, kteří měli intermitentní astma, ale neměli perzistující astma, byla léčba montelukastem podávána po dobu 12 měsíců, buď v dávce 4 mg jednou denně nebo jako řada 12denních cyklů, přičemž oba dávkovací režimy byly zahájeny při výskytu epizody intermitentních příznaků. Mezi pacienty léčenými montelukastem o síle 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl, co se týče počtu astmatických epizod, které vyvrcholily do astmatického záchvatu, definované jako astmatická epizoda vyžadující využití zdravotnických služeb, jako neplánovaná návštěva lékařské ordinace, pohotovosti či nemocnice nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulámími kortikosteroidy.

V 8týdenní klinické studii s pacienty od 6 do 14 let vedlo podávání montelukastu v dávce 5mg denně, ve srovnání s podáváním placeba, k významnému zlepšení respirační funkce (změna FEV₁ ve srovnání s výchozími hodnotami o 8,71%, vs. o 4,16% při podávání placeba; změna ranní průtokové expirační rychlosti (AM PEFR ) oproti výchozím hodnotám o 27,9 l/min, vs o 17,8 l/min u placeba) a ke snížení potřeby úlevového podání betamimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -11,7 %, vs +8,2 % u placeba).

Byla provedena 12měsíční srovnávací pediatrická klinická studie účinnosti montelukastu a inhalačního flutikasonu na kontrolu astmatu s pacienty ve věku od 6 do 14 let s mírným perzistentním astmatem. Zjistilo se, že montelukast byl stejně účinný jako flutikason, pokud jde o parametr procento dní bez nutnosti podání záchranné medikace (RFD), primární cílový ukazatel. Ve skupině s montelukastem se průměrné procento dní bez nutnosti podání záchranné medikace pro astmatické obtíže (RFD) během 12měsíčního léčebného období zvýšilo z 61,6% na 84,0% a ve skupině s flutikasonem došlo ke zvýšení procenta RFD z 60,9% na 86,7 %. Rozdíl ve středním zvýšení procenta RFD, hodnoceném pomocí metody nejmenších čtverců (LS- least squares), byl mezi uvedenými skupinami statisticky významný: -2,8 (-4,7; -0,9; 95% IS), ale nacházel se v rozmezí, které bylo předem definováno jako klinicky nikoli horší. Obě porovnávaná léčiva (montelukast a flutikason) také zlepšila kontrolu astmatu dle sekundárních proměnných, které byly po dobu 12měsíčního léčebného období hodnoceny:

•    Parametr FEV₁ se zvýšil z 1,83 l na 2,09 l ve skupině s montelukastem a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středním zvýšení FEV₁ , hodnoceno pomocí metody nejmenších čtverců, mezi oběma skupinami byl -0,02 l (-0,06; 0,02; 95% IS). Střední procentuální zvýšení predikované FEV1 oproti výchozím hodnotám činilo 0,6 % ve skupině s montelukastem a 2,7 % ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro změnu % predikované FEV₁ oproti výchozím hodnotám byl signifikantní: -2.2 % (-3,6; -0,7; 95% IS).

•    Hodnoty parametru procenta dní s nutností úlevového podání betamimetik se snížily z 38,0 na 15,4 ve skupině s montelukastem a z 38,5 na 12,8 ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro parametr procenta dní s nutností úlevového podání betamimetik byl statisticky významný: 2,7 (0,9; 4,5; 95% IS).

•    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat byl pro účel studie definován jako období zhoršení příznaků astmatu, které vyžadovaly podání perorálních steroidů, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu lékařské pohotovosti nebo hospitalizaci) činilo 32,2 ve skupině, kde byl podáván montelukast, a 25,6 ve skupině, kde byl podáván flutikason. Poměr podílů pravděpodobností (95% IS) při hodnocení tohoto parametru byl statisticky významný - rovný hodnotě 1,38 (1,04; 1,84).

•    17,8 % pacientů ve skupině s montelukastem a 10,5 % pacientů ve skupině s flutikasonem byly po dobu trvání studie podávány systémové (zejména perorální) kortikoidy. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro tento parametr mezi oběma skupinami byl statisticky významný -7,3 % (2,9; 11,7; 95% IS).

Působení montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou (EIB) se ukázalo jako významné při dvanáctitýdenní placebem kontrolované klinické studii s dospělými subjekty. (maximální snížení FEV₁ bylo o 22,33 % ve skupině léčené montelukastem oproti 32,40 % ve skupině s placebem, přičemž podávání montelukastu vedlo ke zkrácení doby návratu hodnoty FEV1 na hodnotu +/- 5 % ve srovnání s výchozí hodnotou FEV1 na 44,22 minuty; při podávání placeba byl tento čas 60,64 minuty). Uvedený účinek byl konzistentní po celou dobu trvání 12týdenní studie.

Účinek montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou byl také prokázán při krátkodobé, placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty od 6 do 14 let (maximální snížení FEV₁ bylo o 18,27 % oproti 26,11 % u placeba a doba návratu hodnoty FEV₁ na hodnotu +/- 5% ve srovnání s výchozí hodnotou FEV₁ činila 17,76 minuty u hodnoceného léčiva oproti 27,98 minuty u placeba). Tento účinek, zjištěný v obou studiích, bylo možno pozorovat na konci intervalu mezi jednotlivými podáními při dávkování jednou denně.

V placebem kontrolované klinické studii s astmatickými pacienty citlivými na aspirin, kterým byly současně podávány inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy, bylo zjištěno, že podávání montelukastu vede ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu. (změna FEVi oproti výchozím hodnotám o +8,55 %, vs o -1,74 % u placeba a změna (snížení) celkové potřeby podání betamimetik ve srovnání s výchozími hodnotami o - 27,28%, vs o -2,09% u skupiny užívající placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet o síle 10 mg dospělým na lačno bylo střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (C_max) dosaženo za 3 hodiny (t_max ) po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti byla 64 %. Biologická dostupnost při perorálním podání a C_max nebyly ovlivněny standardním jídlem. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, při kterých byly podávány 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu příjmu potravy.

Po podání žvýkacích tablet o síle 5 mg dospělým na lačno bylo dosaženo C_max za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla 73 %; při současném příjmu standardního jídla byla snížena na 63 %.

Po podání žvýkacích tablet o síle 4 mg pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let na lačno bylo C_max dosaženo za 2 hodiny po podání. Ve srovnání s dospělými pacienty, kterým byly podávány tablety o síle 10 mg, byla u dětí střední hodnota C_max o 66 % vyšší, kdežto C_min byla nižší.

Distribuce:

Montelukast je vázán z více jak 99 % na plazmatické bílkoviny. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je 8-11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem prokázala, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Za 24 hodin po podání byla i ve všech ostatních tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu minimální.

Biotransformace:

Montelukast je v organizmu extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu za ustáleného stavu detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavní enzym podílející se na metabolismu montelukastu. Navíc CYP 3A4 a 2C9 také mohou mít malý podíl na jeho metabolismu, ačkoli se ukázalo, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, neovlivnil farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, které dostávaly montelukast o síle 10 mg denně. Na základě dalších výsledků studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy se ukázalo, že terapeutické koncentrace montelukastu v plazmě neinhibují žádný z cytochromů P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů montelukastu k jeho terapeutickému účinku je minimální.

Eliminace:

U dospělého zdravého jedince je průměrná hodnota plazmatické clearance montelukastu 45 ml/min. Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zjištěno v 5denním sběru stolice a < 0,2 % původní hodnoty radioaktivity bylo vyloučeno v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání ukazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí.

Zvláštní skupiny _pacientů:

Pro pacienty vyššího věku a pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Jelikož jsou montelukast a jeho metabolity vylučovány žlučovými cestami, neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin bylo třeba dávkování upravovat. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Child- Pugha vyšší než 9).

Při podávání vysokých dávek montelukastu (20 až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) bylo pozorováno snížení koncentrace teofylinu v plazmě. Tento účinek nebyl zaznamenán při podávání doporučené dávky 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány malé biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů v séru, které byly přechodné. Známky toxicity u zvířat byly zvýšená exkrece slin, gastrointestinální příznaky, řídká stolici a iontová dysbalance. Tyto účinky se objevily v dávkách, které poskytly systémovou expozici >17krát vyšší než klinická dávka. U opic se vedlejší účinky projevily v dávkách od 150 mg/kg/den (systémová expozice >232krát vyšší než klinická dávka). Ve studiích na zvířatech neměl montelukast žádný vliv na fertilitu ani reprodukční výkonnost při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24krát. Ve studii fertility samic potkanů byl u mláďat pozorován menší pokles tělesné hmotnosti v dávce 200 mg/kg/den (>69krát vyšší než klinická systémová expozice). Ve studiích s králíky byla pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace ve srovnání se souběžnými kontrolními zvířaty při systémové expozici >24krát vyšší než klinická systémová expozice pozorovaná při klinické dávce. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po podání jedné perorální dávky montelukastu sodného v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² a 30 000 mg/m² u myší a potkanů), což je maximální testovaná dávka, nebylo zaznamenáno žádné úmrtí. Tato dávka je 25 000krát vyšší než doporučená denní dávka u dospělého člověka (vycházející z hmotnosti dospělého pacienta vážícího 50 kg).

Bylo stanoveno, že montelukast není fototoxický u myší v souvislosti s UVA, UVB zářením nebo viditelným světelným spektrem v dávkách 500 mg/kg/den (přibližně >200krát podle systémové expozice).

V in vitro a in vivo testech u hlodavců neprokázal montelukast mutagenní ani tumorigenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421) mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy třešňové aroma aspartam (E951) červený oxid železitý (E172) magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C, Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Baleno v blistrech OPA/ Al/ PVC/ Al vložených do papírových krabiček.

Velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100,140 a 200 žvýkacích tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited,

Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

14/372/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.6.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.2.2014

12 / 12