Sp.zn.sukls147278/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Monalti 4 mg žvýkací tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje 4 mg montelukastum (jako montelukastum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem: Aspartam (E951) 2,423 mg na jednu žvýkací tabletu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Monalti 4 mg, žvýkací tablety jsou růžové, oválné, skvrnité, nepotahované, na obou stranách hladké

Přípravek Monalti je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u pacientů ve věku od 2 do 5 let s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících

P-agonistů „podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Monalti může být též alternativou k léčbě nízko dávkovanými inhalačními kortikosteroidy u pacientů ve věku 2 až 5 let s lehkým perzistujícím astmatem, kteří nemají v anamnéze těžké astmatické záchvaty vyžadující perorální kortikosteroidy, a kteří nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2.).

Přípravek Monalti je rovněž indikován k profylaxi astmatu u dětí ve věku od 2 let a starších, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

- Tento léčivý přípravek musí být podáván dítěti pod dohledem dospělé osoby. Dávka pro pediatrické pacienty ve věku 2 až 5 let je jedna 4 mg žvýkací tableta denně užitá večer. Tablety mají být před polknutím rozkousány. V případě užití v souvislosti s příjmem potravy je nutno užít přípravek Monalti 1 hodinu před anebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není nutná úprava dávky.

Obecná doporučení:

Terapeutické účinky přípravku Monalti na parametry kontroly astmatu se objeví během jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby v užívání p řípravku Monalti pokračovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky potřebná. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Monalti jako alternativa k léčbě nízko-dávkovanými inhalačními kortikosteroidy u lehkého, perzistujícího astmatu:

Montelukast se nedoporučuje jako monoterapie u pacientů se středně těžkým perzistujícím astmatem. Užití montelukastu jako léčebné alternativy k nízko dávkovaným inhalačním kortikosteroidům u dětí od 2 do 5 let s lehkým perzistujícím astmatem je možné zvážit pouze u pacientů, kteří nemají v anamnéze těžké astmatické záchvaty vyžadující podání perorálních kortikosteroidů, a kteří nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1.). Lehké perzistující astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, avšak méně než jednou denně, s nočními symptomy více než dvakrát měsíčně, avšak méně než jednou týdně, s normální plicní funkcí mezi epizodami. Pokud do další návštěvy nedojde k uspokojivé kontrole astmatu (obvykle během jednoho měsíce), je nutné zhodnotit potřebu přídavné nebo odlišné protizánětlivé terapie založené na "step systému" léčby astmatu. Kontrolu astmatu je nutné u pacientů pravidelně vyhodnocovat.

Monalti v profylaxi astmatu u pacientů ve věku 2 až 5 let, u kterých je hlavní složka bronchokonstrikce vyvolaná námahou: U pacientů ve věku 2 až 5 let může být bronchokonstrikce vyvolaná námahou hlavním projevem perzistujícího astmatu, které vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacient by měl být zkontrolován po 2-4 týdnech léčby montelukastem. Jestliže není dosaženo uspokojivé odpovědi, je třeba zvážit přídavnou nebo jinou léčbu.

Léčba přípravkem Monalti ve vztahu k jiným antiastmatikům: Pokud je přípravek Monalti použit jako přídavná léčba k inhalačnímkortikosteroidům, nelze náhle nahradit inhalované kortikosteroidy přípravkem Monalti (viz bod 4.4.).

Pro dospělé a dospívající pacienty ve věku od 15 let je k dispozici přípravek Monalti 10 mg, potahované tablety.

Pediatrická populace

Monalti 4 mg, žvýkací tablety nesmí užívat děti ve věku do 2 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Monalti 4 mg, žvýkací tablety u dětí ve věku do 2 let dosud nebyla stanovena.

Pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let je k dispozici přípravek Monalti 5 mg, žvýkací tablety.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety musí být před polknutím rozkousány.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů astmatu, a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce.

Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační P-agonisty. Pokud pacienti budou potřebovat více inhalačních krátkodobě působících P-agonistů než obvykle, musí co nejdříve vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem nahrazeny náhle.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze při současném podávání montelukastu snížit dávku perorálních kortikosteroidů.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg- Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly obvykle, nikoli však vždy, spojeny se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Ačkoli kauzální vztah s antagonismem leukotrienových receptorů nebyl potvrzen, lékař si musí být u svých pacientů vědom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s aspirin-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se užívání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků.

Přípravek Monalti obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Pacienti s fenylketonurií si musí být vědomi, že každá 4 mg žvýkací tableta obsahuje aspartam v množství ekvivalentním 1,357 mg fenylalaninu v jedné dávce.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s j inými léčivy rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: teofylinu, prednisonu, prednisolonu, perorálních kontraceptiv (etinylestradiol/noretisteron 35/1), terfenadinu, digoxinu a warfarinu.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací substrát, reprezentující léčiva metabolizovaná převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje. U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a méně významným substrátem 2C9 a 3A4. V klinické studii lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor jak CYP 2C8, tak 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát Při současném podávání montelukastu s gemfibrozilem nebo s jinými účinnými inhibitory CYP 2C8 není třeba upravovat běžné dávkování montelukastu, ale lékař by měl mít na paměti možnost zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro dat se neočekávají klinicky významné interakce s méně účinnými inhibitory CYP 2C8 (např. trimetoprimem). Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, mělo za následek nesignifikantní zvýšení celkové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných databází těhotných žen nenaznačují příčinnou souvislost mezi přípravkem Monalti a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Přípravek Monalti lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mateřského mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do lidského mateřského mléka.

Přípravek Monalti lze při kojení použít pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast mohl u pacienta ovlivnit schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili malátnost nebo závrať.

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických hodnoceních posuzován u pacientů s perzistujícím astmatem následovně:

•    4 mg žvýkací tablety u 851 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let

•    5 mg žvýkací tablety u přibližně 1 750 pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let

•    10 mg potahované tablety u přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starších.

Montelukast byl také hodnocen v klinické studii u pacientů s intermitentním astmatem následovně:

•    4 mg granule a žvýkací tablety u 1038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let.

Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:

Třída orgánových systémů	Pediatričtí pacienti 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461)	Pediatričtí pacienti 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201)	Dospělí pacienti 15 let a více (dvě 12týdenní studie; n=795)
	(jedna 48týdenní studie; n=278)	(dvě 56týdenní studie; n=615)
Poruchy nervového systému	-	bolest hlavy	bolest hlavy
Gastrointe stinální poruchy	bolest břicha	-	bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě	žízeň	-	-
aplikace

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících až 2 roky u dospělých a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let, se bezpečnostní profil nezměnil.

Celkově bylo 502 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let léčeno montelukastem alespoň 3 měsíce, 338 pacientů 6 měsíců nebo déle, a 534 pacientů 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní profil se při dlouhodobé léčbě u těchto pacientů nezměnil.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce dále podle třídy orgánových systémů a specifického pojmu označujícího nežádoucí účinek. Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě relevantních klinických hodnocení.

Třída orgánových systémů	Pojem označující nežádoucí účinek	Kategorie četnosti*
Infekce a infestace	infekce horních cest dýchacích	Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	Vzácné
Poruchy imunitního systému	hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe	Méně časté
	eosinofilní infiltrace jater	Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy	abnormální sny včetně nočních můr, nespavost, náměsíčnost, úzkost, agitovanost včetně agrese nebo hostility, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podrážděnosti, neklidu, třesu§)	Méně časté
	porucha pozornosti, zhoršená paměť	Vzácné
	halucinace, desorientace, sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závrať, ospalost, parestézie/hypoestézie, záchvaty křečí	Méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	epistaxe	Méně časté
	Churg-Straussové syndrom (CSS) (viz bod 4.4), pulmonární eosinofilie	Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	průjem, nauzeaý zvracenu	Časté
	sucho v ústech, dyspepsie	Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest	zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)	Časté
	hepatitida (včetně cholestatické, hepatocelulární a smíšeného poškození jater)	Velmi vzácné
Poruchy kůže a	vyrážkaí	Časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9    Předávkování

O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Při klinických hodnoceních chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých klinických hodnoceních v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení na trh a během klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a dětských pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí účinky.

Příznaky předávkování

Nejčastější nežádoucí projevy byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

6

Léčba předávkování

Pro léčbu předávkování montelukastem nejsou známy žádné specifické informace. Není známo, zda lze montelukast odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté leukotrienových receptorů ATC kód: R03D C03

Mechanismus účinku

Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory v dýchacích cestách člověka a vyvolávají reakce dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární permeability a zmnožení eosinofilů.

Farmakodynamické účinky

Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou inhalovaným LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený P-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a dětských pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštním klinickém hodnocení léčba montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let montelukast v porovnání s placebem snižoval počet eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických hodnoceních u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně v porovnání s placebem vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné snížení celkové spotřeby P-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a nočních symptomů astmatu bylo významně lepší než u placeba.

Klinická hodnocení u dospělých prokázala u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometazon plus montelukast v porovnání s beklometazonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P -agonisty: 8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometazonem (200 pg dvakrát denně s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenního klinického hodnocení beklometazon poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu v porovnání s beklometazonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím P -agonisty: 28,28 % oproti 43,89 %). V porovnání s beklometazonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometazonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12-týdenní, placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let zlepšil montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry kontroly astmatu nezávisle na souběžné základní léčbě (inhalované / nebulizované kortikosteroidy nebo inhalovaný / nebulizovaný

7

dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou jinou základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšil denní symptomy (včetně kašle, sípání, obtížného dýchání a omezení aktivit) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snížil užití beta-agonistů "podle potřeby" a záchranné kortikosteroidní terapie při zhoršení astmatu. Pacienti, kteří užívali montelukast, měli více dnů bez astmatu v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Léčebného účinku bylo dosaženo po první dávce.

Ve 12-měsíční, placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let s lehkým astmatem a epizodami exacerbace astmatu montelukast v dávce 4 mg jednou denně statisticky významně (p < 0.001) snížil roční počet epizod exacerbace astmatu (EE) v porovnání s placebem (1,60 EE oproti 2,34 EE). [EE je definováno jako tři a více po sobě jdoucích dní s denními symptomy vyžadujícími podání beta-agonistů nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního počtu EE bylo 31,9%, s 95 % intervalem spolehlivosti (CI) 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let, kteří trpěli intermitentním astmatem, ale neměli perzistující astma, byl montelukast podáván po dobu více než 12 měsíců, přičemž byl podáván buď v dávce 4 mg jednou denně nebo v sériích po 12 dnech, kdy každá série byla zahájena poté, co se epizoda symptomů intermitentního astmatu objevila. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg a pacienty na placebu nebyl pozorován žádný statisticky signifikantní rozdíl v počtu astmatických epizod, které vrcholily astmatickým záchvatem. Astmatická epizoda je definována jako epizoda vyžadující využití zdravotní péče, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovostní služby nebo nemocnice; případně léčbu perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenním klinickém hodnocení u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV1 8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval používání P-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12-měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem při kontrole astmatu u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let s lehkým perzistujícím astmatem byl montelukast non-inferiorní vůči flutikazonu co se týče zvýšení procenta dní bez antiastmatické záchranné léčby (RFDs), což bylo primárním kritériem účinnosti (primary endpoint). V průměru za celou dobu 12 měsíců trvání léčby stouplo procento RFDs z 61,6 na 84,0 u montelukastové skupiny a z 60,9 na 86,7 u flutikazonové skupiny. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta RFDs zjištěný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95 % intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší. Montelukast i flutikazon zlepšily kontrolu astmatu z hlediska sekundárních parametrů hodnocených během 12 měsíců trvání léčby:

•    FEV1 vzrostla z 1,83 l na 2,09 l u montelukastové skupiny a z 1,85 l na 2,14 l u flutikazonové skupiny. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 zjištěný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 l s intervalem spolehlivosti 95% -0,06, 0,02. Střední hodnota zvýšení procenta odhadované FEV1 v porovnání se stavem před léčbou byla 0,6 % u skupiny léčené montelukastem a 2,7 % u skupiny léčené flutikazonem. Rozdíl v odhadované FEV 1 v porovnání se stavem před léčbou zjištěný metodou nejmenších čtverců byl významný -2,2 % s intervalem spolehlivosti (CI) 95% -3,6, -0,7.

•    Procento dní s užitím beta-agonistů kleslo z 38,0 na 15,4 v montelukastové skupině a z 38,5 na 12,8 ve flutikazonové skupině. Rozdíl mezi skupinami v procentu dní s užitím beta-agonistů zjištěný metodou nejmenších čtverců byl významný 2,7 s intervalem spolehlivosti (CI) 95% 0,9, 4,5.

•    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu vyžadující léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu lékařské pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32,2 u montelukastové skupiny a

25,6 u flutikazonové skupiny; odds ratio (95 % interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84).

•    Procento pacientů s užitím systémových kortikosteroidů (většinou perorálních) bylo během doby studie 17,8 % v montelukastové skupině a 10,5 % ve flutikazonové skupině. Rozdíl mezi skupinami zjištěný metodou nejmenších čtverců byl významný 7,3 % s 95 % intervalem spolehlivosti (CI) 2,9, 11,7.

Významné zmírnění námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenním klinickém

hodnocení u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti

32,40 % u placeba; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min

oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů trvání klinického hodnocení

setrvalý. Zmírnění námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobém

klinickém hodnocení u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let (maximální pokles FEV1 18,27 %

oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV 1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti

27,98 min). Účinek v obou klinických hodnoceních byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou

denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou a současně léčených inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání P-agonistů 27,78 % oproti 2,09 %).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10 mg potahovaných tablet je u dospělých nalačno dosaženo střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 3 hodiny (T_max) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde byly 10 mg potahované tablety podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.

V případě 5 mg žvýkacích tablet je u dospělých nalačno C_max dosaženo 2 hodiny po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Po podání žvýkacích tablet s obsahem 4 mg montelukastu byla u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let nalačno dosažena maximální koncentrace (Cmax) za 2 hodiny. Průměrná maximální koncentrace Cmax je o 66 % vyšší, zatímco průměrná minimální koncentrace Cmin je nižší než u dospělých, kterým byly podány tablety 10 mg.

Distribuce: Montelukast je z více než 99 % vázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace: Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc CYP 3A4 a 2C9 mohou mít menší podíl, ačkoli se ukázalo, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nemění farmakokinetické hodnoty montelukastu u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 10 mg montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků získaných na mikrosomech z lidských jater nejsou při terapeutické plazmatické koncentraci montelukastu inhibovány izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Přispění metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace: Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých jedinců v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity detekováno v 5denním sběru stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické

dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů. U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava dávky potřebná. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Vzhledem ke skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre >9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací teofylinu. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Toxicita se u zvířat projevovala zvýšenou sekrecí slin, gastrointestinálními symptomy, řídkou stolicí a iontovou nerovnováhou. K těmto jevům docházelo při dávkách, které dávaly>17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (>69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici při užití klinické dávky, pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 000 mg/m² u myší a 30 000 mg/m² u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle. Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Krospovidon Hyprolosa (E463)

Magnesium-stearát Červený oxid železitý (E 172)

Třešňové aroma Aspartam (E951)

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA/Al/PVC//Al.

Velikost balení: 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90 nebo 98 žvýkacích tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BGP Products Czech Republic s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/168/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.4.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.8.2016

11