Sp. Zn. sukls223915/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mispregnol 400 mikrogramů tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje misoprostolum 400 mikrogramů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé kulaté ploché tablety o průměru 11 mm a tloušťce 4,4 mm s vyraženým označením „M400" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Lékařské ukončení vyvíjejícího se intrauterinního těhotenství, sekvenční použití v kombinaci s mifepristonem, maximálně do 49 dní trvání amenorey (viz bod 4.2).

Použití misoprostolu je indikováno u dospělých.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna perorální dávka 400 mikrogramů misoprostolu za 36 až 48 hodin po užití jedné perorální dávky 600 mg mifepristonu. Informace o dávkování mifepristonu lze zjistit v souhrnu údajů o přípravku mifepriston.

Zvracení do 30 minut po užití by mohlo vést ke snížení účinnosti misoprostolu: v takovém případě se doporučuje užít perorálně novou tabletu obsahující 400 mikrogramů misoprostolu.

Dětská populace

Údaje o použití misoprostolu u dospívajících jsou omezené.

Způsob podání

Tablety misoprostolu jsou určeny pouze k perorálnímu podání a nesmí být podávány jiným způsobem.

4.3. Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na misoprostol nebo jiné prostaglandiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Těhotenství nepotvrzené ultrazvukovým vyšetřením nebo biologickými testy

-    Podezření na mimoděložní těhotenství

-    Kontraindikace mifepristonu

-    Těhotenství delší než 49 dní trvání amenorey

Protože se misoprostol používá v kombinaci s mifepristonem, zjistěte si také kontraindikace mifepristonu.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Protože mezi účinky misoprostolu patří vyvolání potratu, nesmí být nikdy použit u těhotné ženy, která si přeje, aby její těhotenství bylo úspěšně završeno.

Gestační věk je nutno stanovit dotazováním a klinickým vyšetřením pacienta. Vždy se doporučuje provést ultrazvukové vyšetření dělohy.

Misoprostol MUSÍ BÝT UŽÍVÁN výhradně perorálně:

-    v dávce nepřevyšující400 mikrogramů;

-    po předchozím podání 600 mg mifepristonu;

-    v časovém intervalu 36 až 48 hodin po užití mifepristonu.

Použití jiným než schváleným způsobem („off label") zvyšuje VŠECHNA rizika související s touto metodou.

Tato metoda vyžaduje aktivní účast ženy, kterou je třeba informovat o požadavcích metody:

-    nutnosti kombinovat přípravek s mifepristonem, který musí být podán 36 - 48 hodin před podáním tohoto přípravku;

-    nutnost následné kontroly do 14 až 21 dnů po užití mifepristonu pro ověření úplného vypuzení embrya;

-    možnost selhání metody, s následným ukončením těhotenství druhým zákrokem.

Vzhledem k akutním účinkům misoprostolu musí být ženy plně poučeny o pravděpodobných známkách a příznacích, které se u nich mohou dostavit, a musí mít přímý přístup k léčebnému centru prostřednictvím telefonu nebo v místě pobytu.

Pokud dojde k otěhotnění se zavedeným nitroděložním tělískem, toto tělísko je nutno před podáním mifepristonu/misoprostolu vyjmout.

Rizika související s touto metodou:

Účinnost této lékařské metody ukončení těhotenství se snižuje za následujících okolností:

-    jestliže není přísně dodržován schválený režim;

-    se zvyšujícím se počtem předcházejících porodů.

Selhání

Nezanedbatelné riziko, že těhotenství bude pokračovat, se vyskytuje v 1 % případů při ukončení těhotenství do 49 dní amenorey a po perorálním podání. Vzhledem k tomuto riziku je povinná kontrolní návštěva, při které bude ověřeno, že vypuzení embrya je úplné.

Ve vzácných případech neúplného vypuzení embrya může být nezbytná chirurgická revize.

Krvácení

Pacientku je nutno poučit o výskytu protrahovaného a někdy i silného vaginálního krvácení (průměrná doba je 12 dní nebo déle po užití mifepristonu). Krvácení se vyskytuje téměř ve všech případech a v žádném případě není důkazem úplného vypuzení.

Po užití misoprostolu může dojít ke krvácení velmi rychle, v některých případech se však může vyskytnout se zpožděním:

-    v 60 % dochází k vypuzení do 4 hodin po užití misoprostolu;

-    ve 40 % dochází k vypuzení do 24 až 72 hodin po užití misoprostolu.

Vzácně může dojít k vypuzení před podáním misoprostolu (přibližně ve 3 % případů). To neznamená, že by se kontrolní návštěva neměla uskutečnit. Jejím cílem je ověřit úplnost vypuzení embrya a vyprázdnění dělohy.

Pacientka musí být poučena, aby necestovala příliš daleko od předepisujícího centra, dokud nebylo zaznamenáno úplné vypuzení embrya. Musí obdržet přesné pokyny, koho by měla kontaktovat a kam by se měla obrátit v případě jakýchkoli problémů, zejména při nadměrném vaginálním krvácení. To znamená krvácení trvající déle než 12 dní a/nebo silnější krvácení než při normální menstruaci.

Přetrvávání vaginálního krvácení v tomto okamžiku může být známkou nekompletního potratu nebo nediagnostikovaného mimoděložního těhotenství s nutností zvážení vhodné léčby .

Protože k silnému krvácení, které vyžaduje hemostatickou kyretáž, dochází při lékařském ukončení těhotenství v 0 až 1,4 % případů, je nutno věnovat zvláštní péči pacientkám s poruchami hemostázy s hypokoagulačním stavem nebo s anémií. Rozhodnutí o použití lékařské nebo chirurgické metody je třeba provést v konzultaci se specialisty podle typu poruchy hemostázy nebo stupně anémie.

V případě pokračujícího těhotenství diagnostikovaného při kontrole bude ženě navrženo jeho ukončení pomocí druhého zákroku.

Infekce

U lékařských potratů prováděných pomocí neschváleného vaginálního nebo bukálního podání tablet misoprostolu byly hlášeny vážné případy (včetně úmrtí) syndromu toxického šoku a septického šoku po infekci atypickými patogeny (Clostridium sordellii a perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupiny A.

Lékaři si musí být vědomi této potenciálně fatální komplikace.

Teratogenní účinky

Pacientky, které se rozhodnou pro pokračování těhotenství i po zákroku, musí být informovány o riziku teratogenních účinků. Toto riziko je nedílně spojeno s účelem podávání kombinovaného režimu mifepriston - misoprostol a zvyšuje se, pokud je použit jiný režim než ten, který je popsán v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání. Expozice plodu misoprostolu nebo mifeprostonu zvyšuje riziko rozvoje Moebiova syndromu a/nebo syndromu vrozených konstrikcí (syndrom amniových pruhů). Je třeba zvážit další zákrok ukončující těhotenství. Pokud bude těhotenství pokračovat, je třeba jej pečlivě sledovat pomocí ultrazvuku ve specializovaných centrech.

Zvláštní opatření pro použití

Kardiovaskulární rizika

Po vaginálním a intramuskulárním podání vysoké dávky analogů prostaglandinu, včetně misoprostolu, byly vzácně hlášeny vážné kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu a/nebo spazmy koronárních tepen a těžká hypotenze). Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při podávání ženám s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (například věk nad 35 let spolu s chronickým kuřáctvím, hyperlipidémie, diabetes) nebo s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním.

Rh aloimunizace

Při lékařském ukončení těhotenství jsou vyžadovány stanovení Rh faktoru, prevence Rh aloimunizace a přijetí dalších obecných opatření, která obvykle doprovázejí jakékoli ukončení těhotenství.

Zahájení antikoncepce po lékařském ukončení těhotenství

Během klinických hodnocení docházelo k novým otěhotněním v době mezi vypuzením embrya a obnovením menstruace. Proto se doporučuje zahájit antikoncepci ihned po lékařském potvrzení, že těhotenství bylo lékařským zákrokem ukončeno.

Jiné

Je třeba rovněž dodržovat zvláštní opatření platná pro mifepriston.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Misoprostol je metabolizován převážně prostřednictvím oxidačních systémů mastných kyselin; bylo prokázáno, že nemá nežádoucí účinky na systém jaterních mikrozomálních oxidáz se smíšenou funkcí (P450).

V důsledku antiprostaglandinového účinku nesteroidních antirevmatik (NSAID) včetně aspirinu (kyseliny acetylsalicylové) může teoreticky dojít k poklesu účinnosti misoprostolu. Existují omezené náznaky, že souběžné podávání nesteroidních antirevmatik (NSAID) v den podání misoprostolu nemá nežádoucí vliv na účinky mifepristonu či misoprostolu na zrání děložního hrdla nebo kontraktilitu dělohy a nesnižuje klinickou účinnost lékařského ukončení těhotenství.

Antacida mohou snižovat biologickou dostupnost misoprostolu.

Antacida obsahující hořčík mohou zhoršovat průjem způsobený misoprostolem.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pokračující těhotenství po užití mifepristonu a misoprostolu nebo samotného misoprostolu v těhotenství bylo sdruženo s vrozenými vadami/malformacemi. Prenatální expozice misoprostolu je sdružena s Moebiovým syndromem (kongenitální paralýzou n. facialis s vadami končetin nebo bez nich) a se syndromem vrozených konstrikcí (syndrom amniových pruhů) (deformity končetin anebo amputace, mimo jiné zejména pes equinovarus, acheirie, oligodaktylie, rozštěp patra). Ženy uvažující o lékařském ukončení těhotenství musí být přesně informovány o rizicích pro plod v případě, že dojde k selhání při potratu a není žádoucí provedení dalšího zákroku vedoucího k ukončení těhotenství.

Z toho plyne:

-    Ženy musí být informovány, že vzhledem k riziku selhání této metody lékařského ukončení těhotenství a vzhledem k riziku pro plod je následná kontrolní návštěva povinná (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

-    Pokud bude při kontrolní návštěvě diagnostikováno selhání metody (u životaschopného pokračujícího těhotenství) a pokud pacientka nadále souhlasí, je třeba ukončit těhotenství pomocí druhého zákroku.

-    Pokud si pacientka bude přát, aby těhotenství pokračovalo, je třeba jej pečlivě sledovat pomocí ultrazvuku ve specializovaném centru a věnovat zvláštní pozornost končetinám.

Kojení

Mifepriston je lipofilní sloučenina, která teoreticky může být vylučována do mateřského mléka. Nejsou však k dispozici žádné údaje. Misoprostol se rovněž může vylučovat do mateřského mléka, takže během užívání mifepristonu a misoprostolu ženy nesmí kojit.

Fertilita

Misoprostol nemá vliv na fertilitu. Jakmile je ukončení těhotenství úplné, žena může znovu otěhotnět. Proto je důležité informovat pacientku, aby začala užívat antikoncepci, jakmile bude ukončení těhotenství potvrzeno.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou známy žádné údaje o vlivu přípravku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jako nežádoucí účinek se může vyskytovat závrať. Při řízení nebo obsluhování strojů je třeba pamatovat na tento možný nežádoucí účinek.

4.8.    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky misoprostolu jsou obvykle způsobeny rozšířením jeho farmakologického účinku a biologickou dostupností přípravku. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou gastrointestinální poruchy, například nevolnost, zvracení, průjem a bolesti břicha .

Četnost výskytu nežádoucích účinků je klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace Časté:

-    Infekce po potratu. U méně než 5 % žen bylo hlášeno podezření na infekce nebo potvrzené infekce (endometritida, zánětlivé pánevní onemocnění).

Velmi vzácné:

-    V souvislosti s neschváleným vaginálním nebo bukálním podáním tablet misoprostolu byly hlášeny velmi vzácné případy závažného nebo fatálního toxického a septického šoku (způsobeného bakteriemi Clostridium sordellii nebo perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupiny A), s horečkou nebo bez horečky či jiných zjevných známek infekce. Lékaři si musí být vědomi této potenciálně fatální komplikace (viz bod 4.4. - Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Poruchy imunitního systému Není známo:

-    Anafylaxe, hypersenzitivita

Poruchy nervového systému Vzácné:

-    bolesti hlavy

Cévní poruchy

Vzácné, ale vážné kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu a/nebo spazmy koronárních tepen a těžká hypotenze) byly hlášeny zejména při neschváleném vaginálním podání tablet misoprostolu.

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

-    pocit na zvracení, zvracení, průjem (tyto gastro-intestinální účinky spojené s podáním prostaglandinů jsou velice často hlášeny)

Časté:

-    křeče, lehké nebo středního stupně

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté:

-    Hypersenzitivita: neobvyklé kožní vyrážky (0,2 %)

Vzácné:

-    byly také hlášeny ojedinělé případy kopřivky, erytroderma, erythema nodosum, toxické epidermální nekrolýzy.

Velmi vzácné:

-    angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo:

-    Bolesti zad

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté:

- Během hodin po užití misoprostolu se velmi často vyskytují děložní kontrakce nebo křeče (v 10 až 45 %).

Časté:

- K silnému krvácení dochází přibližně v 5 % případů; může si vyžádat hemostatickou kyretáž až v 1,4 % případů.

Vrozené, familiální a genetické vady Vzácné:

- Smrt plodu, vrozené vady

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné:

- nevolnost, vagální symptomy (návaly, závratě, zimnice), horečka

4.9. Předávkování

Při předávkování je potřebná symptomatická léčba a náležitá lékařská péče. Po podání velmi vysoké dávky 12 mg misoprostolu byly hlášeny gastrointestinální krvácení, poruchy ledvin, akutní rhabdomyolýza, děložní krvácení a smrt.

Symptomy související s předávkováním misoprostolu: útlum, třes, křeče, dušnost, bolesti břicha, průjem, horečka, krvácení, spazmy koronárních tepen, hypotenze a bradykardie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné gynekologické látky, přípravky podobné oxytocinu -prostaglandiny

ATC kód: G02AD06

Misoprostol (syntetický analog prostaglandinu Ei) se používá v kombinaci s mifepristonem k ukončení těhotenství kratšího než 49 dní trvání amenorey.

V případě časného ukončení těhotenství vede podávání kombinace mifepriston-misoprostol ke zvýšení podílu úspěšnosti přibližně na 95 % a urychluje vypuzení zárodku. Při podávání 600 mg mifepristonu v kombinaci se 400 mikrogramy misoprostolu perorálně nejvýše do 49 dní amenorey je procento úspěšnosti přibližně 95 %.

Při doporučeném dávkování misoprostol navozuje kontrakce hladkých svalových vláken myometria a relaxaci děložního hrdla. Uterotonické účinky misoprostolu by měly usnadnit otevření děložního hrdla a vypuzení zbytků děložního obsahu.

Při doporučeném dávkování by misoprostol neměl mít nežádoucí účinky na srdce, játra nebo ledviny.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Misoprostol je po perorálním podání rychle absorbován, maximální plazmatické hladiny aktivního metabolitu (kyselá forma misoprostolu) se vyskytují přibližně po 30 minutách. Poločas eliminace kyselé formy misoprostolu z krevní plazmy je přibližně 20-40 minut.

Distribuce v organismu

Méně než 90 % volné kyselé formy misoprostolu se váže na plazmatické proteiny. Misoprostol je metabolizován systémy oxidujícími mastné kyseliny, které jsou přítomny v několika orgánech lidského těla.

Eliminace z organismu

Po perorálním podání ³H-misoprostolu se přibližně 73 % radioaktivity vyloučí v moči a přibližně 15 % ve stolici. Přibližně 56 % z celkové radioaktivity je eliminováno močí do 8 hodin.

Podání misoprostolu v potravě nemění biologickou dostupnost kyselé formy misoprostolu, pouze snižuje její maximální koncentraci v plazmě vzhledem k pomalejší absorpci.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Při podávání vysokých opakovaných dávek potkanům a králíkům byl misoprostol fetotoxický a embryotoxický. Nebyl zjištěn teratogenní potenciál.

Ve studiích na psech, potkanech a myších s podáváním jednotlivých a opakovaných dávek, které byly několikanásobkem dávky podávané lidem, odpovídaly toxikologické nálezy známým farmakologickým účinkům prostaglandinů typu E, přičemž hlavními symptomy byly průjem, zvracení, mydriáza, tremory a hyperpyrexie.

Intrauterinní, nikoli však intragastrické podání misoprostolu potkanům významně zhoršovalo úmrtnost na děložní infekci způsobenou Clostridium sordellii a poškozovalo bakteriální clearance in vivo.

Bylo prokázáno, že misoprostol způsoboval změny homeostázy vápníku u neuronů typu 2a a přispíval k abnormální funkci buněk in vitro. Nerovnováhy v homeostáze vápníku mohou potenciálně ovlivňovat časný vývoj neuronů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Hydrogenovaný ricinový olej

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

Blistr PVC/PCTFE-Al: 1 rok.

Blistr Al/Al: 2 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Všechny tablety uchovávané mimo blistr nebo tablety, které nebyly ihned použity, je nutno zlikvidovat.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

1, 4, 16 nebo 40 tablet v jedné krabičce

Tablety jsou baleny v perforovaných dávkovacích blistrech z kombinace PVC-PCTFE/Al nebo Al/Al.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EXELGYN

216, Boulevard Saint-Germain

75007 Paris

Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

54/246/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5.6.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.3.2014

strana 9 z 9