Misafar 40 Mg Tablety
zastaralé informace, vyhledat novějšíPříloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls243874/2011, sukls243875/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Misafar 40 mg tablety Misafar 80 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Misafar 40 mg tablety: Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40 mg. Misafar 80 mg tablety: Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Misafar 40 mg tablety
Bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo ‘40’ a hladké na druhé straně.
Rozměry: délka x šířka: cca 14 x 6 mm, tloušťka: mezi 3,60 mm až 4,20 mm Misafar 80 mg tablety
Bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo ‘80’ a hladké na druhé straně.
Rozměry: délka x šířka: cca 18 x 8 mm, tloušťka: mezi 4,60 mm do 5,20 mm
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze
Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.
Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární morbidity u dospělých:
• s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen) nebo
• s diabetem mellitem typu 2 s prokázaným orgánovým postižením
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčba esenciální hypertenze
Obvyklá účinná dávka je 40 mg jednou denně. U některých pacientů se příznivý výsledek dostavuje již při denní dávce 20 mg. V případech, kdy se nedosáhne požadovaných hodnot krevního tlaku, lze dávku telmisartanu zvýšit až na 80 mg jednou denně. Alternativně lze telmisartan použít v kombinaci s thiazidovými diuretiky jako např. hydrochlorothiazidem, u něhož bylo prokázáno, že působí aditivně při snižování krevního tlaku pomocí telmisartanu. Pokud se uvažuje o zvyšování dávek, je třeba přihlížet k okolnosti, že maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne po čtyřech až osmi týdnech terapie (viz bod 5.1).
Kardiovaskulární prevence
Doporučená dávka je 80 mg jednou denně. Nejsou k dispozici údaje o tom, zda dávky telmisartanu nižší než 80 mg jsou účinné při snižování kardiovaskulární morbidity.
Při zahájení léčby telmisartanem ke snížení kardiovaskulární morbidity se doporučuje pečlivé sledování krevního tlaku. V některých případech může být nezbytné upravit léčbu snižující krevní tlak.
Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu jsou k dispozici jen omezené zkušenosti. U těchto pacientů je doporučena nižší úvodní dávka 20 mg (viz bod 4.4).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba přistupovat k úpravám dávek.
Pacienti s poruchou funkce jater
Misafar je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater dávka nemá přesáhnout 40 mg jednou denně (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Úprava dávky u starších pacientů není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Misafar u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Telmisartan tablety se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.
Opatření při zacházení s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Telmisartan musí být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety musí být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6).
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Obstrukce žlučovodů • Závažná porucha funkce j ater
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být Misafar podáván pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu. Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se má Misafar podávat se zvýšenou opatrností.
Renovaskulární hypertenze
Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
U pacientů s poruchou renálních funkcí, kteří užívají Misafar, se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Misafar pacientům po transplantaci ledvin.
Intravaskulární hypovolémie
U pacientů s poklesem objemu nebo koncentrace sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení se zejména po první dávce přípravku Misafar může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy se mají ještě před podáním přípravku Misafar korigovat, stejně jako snížení intravaskulárního objemu a/nebo deplece sodíku.
Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému
V důsledku inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému byly hlášeny u vnímavých jedinců hypotenze, synkopa, hyperkalémie a změny renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání), zvláště v kombinaci s léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém. Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. podáváním telmisartanu s dalšími blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému) se proto nedoporučuje. Pokud je považováno za nutné podání takové kombinace, je doporučeno pečlivé sledování renálních funkcí.
Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin- aldosteronového systému (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém podobně jako telmisartan, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácněji i s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem nedoporučuje.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofícká kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních vazodilatancií, je třeba věnovat zvlášť zvýšenou pozornost pacientům trpícím stenózami aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Diabetičtí pacienti léčení inzulínem nebo antidiabetiky
U těchto pacientů se může při léčbě telmisartanem objevit hypoglykémie.
Proto je u nich třeba zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je to indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik.
Hyperkalémie
Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, může vést k hyperkalémii.
U starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u diabetiků, u pacientů současně léčených jinými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu.draslíku, a/nebo u pacientů s určitými interkurentními příhodami, může být hyperkalémie fatální.
Před zvažováním současného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin- aldosteronový systém, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Hlavní rizikové faktory hyperkalémie, které je třeba zvažovat:
- Diabetes mellitus, porucha funkce ledvin, věk (>70 let).
- Kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují renin-angiotenzin- aldosteronový systém, a/nebo s přípravky doplňujícími draslík. Léčivé přípravky nebo terapeutické třídy léčivých přípravků, které mohou vyvolat hyperkalémii, jsou solné náhražky obsahující draslík, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSA, včetně selektivních COX-2 inhibitorů), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
- Interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza, zhoršení funkce ledvin, náhlé zhoršení podmínek pro funkci ledvin (např. infekční onemocnění), rozpad buněk (např. při akutní ischemii končetin, rhabdomyolýze, rozsáhlém traumatu).
U rizikových pacientů se doporučuje hladinu draslíku v séru pečlivě monitorovat (viz bod 4.5).
Etnické odlišnosti
Stejně jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, také telmisartan a další antagonisté receptoru angiotenzinu II zjevně navozují u černošské populace méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně v souvislosti s vyšší
prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti.
Další upozornění
Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv.může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Tak jako ostatní léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzin-aldosteronový systém může telmisartan vyvolat hyperkalémii (viz bod 4.4). Riziko se může zvýšit v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky, které mohou také vyvolat hyperkalémii (solné náhražky obsahující draslík, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSA, včetně selektivních COX-2 inhibitorů), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
Výskyt hyperkalémie závisí na přidružených rizikových faktorech. Riziko se zvyšuje v případě výše uvedených léčebných kombinací. Riziko je zvláště vysoké při kombinaci s kalium šetřícími diuretiky a při kombinaci se solnými náhražkami obsahujícími draslík. Kombinace např. s ACE inhibitory nebo s NSA představují menší riziko za předpokladu, že jsou přesně dodržována opatření při podávání.
Současné podávání se nedoporučuje
Draslík šetřící diuretika nebo přípravky obsahující draslík
Antagonisté receptoru angiotenzinu II, jako je telmisartan, zmenšují ztrátu draslíku navozenou diuretiky. Draslík šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid, přípravky obsahující draslík nebo solné náhražky obsahující draslík, mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je indikováno současné podávání z důvodu prokázané hypokalémie, je nutno je podávat opatrně a za častých kontrol hladin draslíku v séru.
Lithium
Při současném podávání lithia spolu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu byl hlášen reverzibilní nárůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicita, a také při současném podávání lithia a antagonistů receptoru angiotenzinu II včetně telmisartanu. Pokud se ukáže kombinované podávání jako nezbytné, doporučuje se pečlivě monitorovat sérové hladiny lithia.
Současné podávání vyžadující opatrnost Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA)
NSA (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX-2 inhibitory a neselektivní přípravky skupiny NSA) mohou snižovat antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II. U určitých pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno podávat takovou kombinaci velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení a také v pravidelných intervalech během této kombinované terapie.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení ÁUCo-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik, jako je furosemid (kličkové diuretikum) a hydrochlorothiazid (thiazidové diuretikum), může vést k volumdepleci a k riziku vzniku hypotenze po zahájení léčby telmisartanem.
Současné podávání, které je nutno zvažovat Jiná antihypertenziva
Účinek telmisartanu na snížení krevního tlaku může být zvýrazněn při současném podávání jiných antihypertenziv.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.
Kortikosteroidy (systémové podání)
Snížení antihypertenzního účinku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Adekvátní údaje o podávání přípravku Misafar těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie). (Viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body
4.3 a 4.4).
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Misafar během kojení, Misafar se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Fertilita
V předklinických studiích nebyly u přípravku Misafar pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí plodnost.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy, jako je Misafar, může v některých případech způsobovat závratě nebo ospalost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Vzácně (>1/10 000 až <1/1 000) se mohou objevit závažné nežádoucí účinky včetně anafylaktické reakce a angioedému a akutní renální selhání.
V kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu obvykle srovnatelný s placebem (41,4 % vs 43,9 %). Výskyt nežádoucích účinků není závislý na dávce ani na pohlaví, věku nebo rase pacientů. Bezpečnostní profil telmisartanu podávaného pacientům ke snížení kardiovaskulární morbidity byl shodný s bezpečnostním profilem zjištěným u pacientů s hypertenzí.
Níže uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny z kontrolovaných klinických studií u pacientů s hypertenzí a z postmarketingových sledování. Dále se vycházelo z hlášení závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby v rámci tří dlouhodobých klinických studií s 21642 pacienty, kterým byl podáván telmisartan ke snížení kardiovaskulární morbidity až po dobu šesti let.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest včetně zánětů močového měchýře,
infekce horních cest dýchacích včetně faryngitidy a
sinusitidy,
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí1
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eosinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Anafylaktická reakce, přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Insomnie, deprese
Vzácné: Úzkost
Poruchy nervového systému
Méně časté: Synkopa
Vzácné: Somnolence
Poruchy oka
Vzácné: Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Bradykardie
Méně časté : Vzácné:
Cévní poruchy
Méně časté: Hypotenze2, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc4
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Bolesti břicha, průjem, dyspepsie, plynatost, zvracení
Vzácné: Sucho v ústech, žaludeční nevolnost
Poruchy jater a žlučových cest
V zácné: Abnormální j aterní funkce/j aterní poruchy3
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Pruritus, zvýšené pocení, kožní vyrážka
Vzácné: Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí),
ekzém, erytém,kopřivka, polékový exantém, toxoalergický exantém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad (například ischias), svalové spasmy,
myalgie
Vzácné: Artralgie, bolesti končetin, bolesti šlach (příznaky
podobné zánětu šlach)
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Renální insuficience včetně akutního renálního selhání
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolesti na hrudi, astenie (slabost)
Vzácné: Onemocnění připomínající chřipku
Vyšetření
Méně časté: Zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Vzácné: Pokles hemoglobinu, zvýšení hladiny kyseliny
močové v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatinfosfokinázy
1, 2, 3, 4: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků “
Popis vybraných nežádoucích účinků Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz také bod 5.1).
Tento nežádoucí účinek byl hlášen jako častý u pacientů s upraveným krevním tlakem, kterým byl podáván telmisartan ke snížení kardiovaskulární morbidity nad rámec standardní péče.
Abnormální jaterní funkce/porucha jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.
Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.
4.9 Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se předávkování u člověka.
Příznaky: Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; vyskytla se bradykardie, závrať, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání.
Terapie: Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou..Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na časovém úseku, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být podání aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní; ATC kód: C09CA07. Mechanismus účinku
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání. S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1 , který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru ATI žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Klinická účinnost a bezpečnost Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie.
Antihypertenzní účinek trvá 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80%. Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou jednotné.
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli náhodně zařazeni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.
Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti klinické studie - snížení úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů, nefatálních cévních mozkových příhod nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril (16,5 %) byl podobný. Relativní riziko pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem bylo 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem 11,6 %, u ramiprilu 11,8 %.
Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08, p (non-inferiorita) = 0,0004)], které byly primárním cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes Prevention Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.
Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE-inhibitory, jinak byla vstupní kriteria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2954) nebo placebo (n=2972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců.
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání) - 15,7 % telmisartan, 17,0 % placebo s relativním rizikem 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22). Telmisartan byl účinnější než placebo v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03, 95 % CI 85 - 1,24).
U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u této kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalémie, renálnímu selhání, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Absorpce telmisartanu je rychlá, i když rozsah jeho vstřebávání kolísá. Průměrná hodnota absolutní biologické dostupnosti telmisartanu představuje asi 50 %.
Pokud se telmisartan podává spolu s jídlem, pohybuje se redukce plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUCo.co) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Od 3 hodin po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší.
Linearita/nelinearita
Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Neexistuje lineární závislost mezi dávkami a plazmatickými hladinami. Hodnoty Cmax a v menší míře i AUC rostou nerovnoměrně při dávkách překračujících 40 mg.
Distribuce
Telmisartan se z velké části váže na plazmatické bílkoviny (> 99,5 %), především na albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) dosahuje přibližně 500 l.
Biotransformace
Telmisartan se metabolizuje konjugací na glukuronid výchozí látky. U konjugátu nebyla prokázána žádná farmakologická aktivita.
Eliminace
Telmisartan je charakterizován biexponenciálním poklesem farmakokinetiky s terminálním poločasem eliminace > 20 h. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) rostou nerovnoměrně s dávkou.
V doporučovaných dávkách nebyla prokázána klinicky významná kumulace telmisartanu. Plazmatické koncentrace byly u žen vyšší než u mužů, avšak bez významného vlivu na účinnost.
Po perorálním (a nitrožilním) podání se telmisartan téměř výhradně eliminuje stolicí, většinou jako nezměněná substance. Kumulativní vylučování močí je <1 % dávky. Celková plazmatická clearance (Cltot) je vysoká (přibližně 1000 ml/min) v porovnání s průtokem krve játry (kolem 1500 ml/min).
Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví
Byly pozorovány rozdíly v plazmatických koncentracích v závislosti na pohlaví, s hodnotami Cmax přibližně třikrát a AUC přibližně dvakrát vyššími u žen než u mužů.
Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu se u starších pacientů a pacientů mladších než 65 let neliší. Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin byly pozorovány dvojnásobné koncentrace v plazmě, avšak u pacientů s nedostatečností ledvin podstupujících hemodialýzu byly pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u pacientů s ledvinnou nedostatečností do vysoké míry váže na plazmatické bílkoviny a dialýzou jej nelze odstranit. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.
Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné s klinickým terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst močoviny a kreatininu) a zvýšení hladiny sérového draslíku. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice (eroze, vředy nebo zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým z předklinického hodnocení jak inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin, tak antagonistů receptoru angiotenzinu II, bylo možné předejít perorálním podáním fyziologického roztoku.
U potkanů a psů byly rovněž pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie ledvinových juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový účinek inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin a antagonistů receptoru angiotenzinu II, zřejmě nemají klinický význam.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu a ani nebyl prokázán kancerogenní účinek u potkanů a myší.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hydroxid sodný Povidon Meglumin Mannitol (E421)
Krospovidon
Mastek
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
40 mg, 80 mg: 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Telmisartan tablety jsou baleny ve dvou typech blistrech:
Odlupovací blistr složený z OPA/Al/PVC fólie a uzavřený fólií papír/PET/Al. Protlačovací blistr složený z OPA/Al/PVC fólie a uzavřený hladkou Al fólií.
Velikosti balení:
40 mg tablety: 14, 28, 30, 56, 90, 98 a 360 tablet 80 mg tablety: 14, 28, 30, 56, 90, 98 a 360 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Specifar S.A.
1, 28 Octovriou Str.
123 51 Ag. Varvara Athens, Řecko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Misafar 40 mg tablety: 58/013/13-C Misafar 80 mg tablety: 58/014/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
16.1.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.1.2013
14