Mirzaten Oro Tab 45 Mg

sp.zn. sukls114028/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirzaten Oro Tab 15 mg Mirzaten Oro Tab 30 mg Mirzaten Oro Tab 45 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje mirtazapinum 15 mg, 30 mg nebo 45 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Tableta dispergovatelná v ústech 15 mg:

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 35,62 mg laktosy, 4,9-13,8 mg sorbitolu a 1,6 mg aspartamu.

Tableta dispergovatelná v ústech 30 mg:

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 71,25 mg laktosy, 9,9-27,7 mg sorbitolu a 3,2 mg aspartamu.

Tableta dispergovatelná v ústech 45 mg:

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 106,87 mg laktosy, 14,8-41,5 mg sorbitolu a 4,8 mg aspartamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Bílé, kulaté, bikonvexní tablety dispergovatelné v ústech.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Mirzaten Oro Tab je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg.

Účinek mirtazapinu se začne projevovat obyčejně po 1-2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou by měla navodit příznivou odpověď během 2-4 týdnů. Nedostaví-li se dostatečná odpověď, je možno dávku zvýšit až na maximální dávku. Nedostaví-li se odpověď během dalších 2-4 týdnů, má být léčba ukončena.

Pacienti s depresí by měli být léčeni dostatečnou dobu, nejméně však 6 měsíců, aby se zajistilo, že jsou bez příznaků.

Je doporučeno ukončovat léčbu mirtazapinem postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod pečlivým dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin může být clearance mirtazapinu snížena (clearance kreatininu < 40 ml/min). To je nutno brát v úvahu při předepisování přípravku Mirzaten Oro Tab této skupině pacientů (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování přípravku Mirzaten Oro Tab této skupině pacientů, zejména u závažné poruchy funkce jater, neboť pacienti se závažnou poruchou funkce jater nebyli studováni (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Mirzaten Oro Tab by neměli užívat dětí a dospívající do 18 let, jelikož ve dvou krátkodobých klinických studiích nebyla prokázána j eho účinnost (viz bod 5.1) a vzhledem k obavám z bezpečnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Biologický poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je přípravek Mirzaten Oro Tab vhodný pro podávání jednou denně. Měl by se užívat pokud možno v jedné večerní dávce před spaním.

Přípravek Mirzaten Oro Tab je možno podávat také ve dvou rozdělených dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší dávka by měla být užita večer).

Tablety by se měly užívat perorálně. Tableta se rychle rozpadne a je možno ji spolknout i bez zapití vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Přípravek Mirzaten Oro Tab by neměl být použit k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby přesto rozhodnuto o léčbě, pak by pacient měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí jsou omezené.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (se sebevraždou související události). Riziko přetrvává až do objevení se prokazatelné remise. Jelikož se zlepšení nemusí objevit během několika prvních a více týdnů léčby, pacienti musí být pečlivě monitorováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných stádiích uzdravování.

Pacienti s anamnézou sebevražedného chování v minulosti, nebo ti, kteří projeví významnou míru sebevražedných představ před začátkem léčby, mají zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a pokusů a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Z meta-analýz placebem kontrolovaných studií s použitím antidepresiv u psychiatrických poruch vyplývá zvýšené riziko sebevražd u antidepresiv v porovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.

Je nutný bedlivý dohled na pacienty a zvláště na ty, u kterých může doprovázet terapii vysoké riziko, zvláště v počátcích léčby a po změnách dávkování. Pacienti (a ošetřovatelé pacientů) by měli být upozorněni na nutnost sledovat jakékoli klinické zhoršení, sebevražedné chování nebo myšlenky a nezvyklé změny v chování a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Vzhledem k riziku sebevraždy by zvláště v počátcích léčby mělo být vydáno pacientovi, v souladu se správnou péčí o pacienta, pouze malé množství přípravku Mirzaten Oro Tab, aby se snížilo riziko předávkování.

Útlum kostní dřeně

Při podávání mirtazapinu byl zaznamenán útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval granulocytopénií či agranulocytózou. Reverzibilní agranulocytóza byla také ve vzácných případech zaznamenána v průběhu klinických studií s mirtazapinem. V postmarketingovém období byl u mirtazapinu velmi vzácně hlášen výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní, ale v některých případech fatální. Většina případů fatální agranulocytózy byla zaznamenána u pacientů starších 65 let. Lékaři by měli věnovat pozornost výskytu příznaků jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné příznaky infekce; při výskytu těchto příznaků je třeba léčbu ukončit a vyšetřit krevní obraz.

Žloutenka

Při výskytu žloutenky je třeba léčbu přerušit.

Stavy, které vyžadují sledování

Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:

- epilepsií a organickým poškozením mozku: přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické záchvaty jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, měl by být přípravek Mirzaten Oro Tab nasazován s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů. Léčba by měla být přerušena u pacientů, u kterých se záchvaty objevily, nebo kde došlo ke zvýšení počtu záchvatů.

- poruchou funkce jater: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu, byla u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o 35 % v porovnání s osobami s normální jaterní funkcí. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 %.

- poruchou funkce ledvin: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu < 40 ml/min) a závažnou (clearance kreatininu

< 10 ml/min) poruchou funkce ledvin byla clearance kreatininu snížena přibližně o 30 % a 50 % v porovnání s normálními pacienty. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 % a 115 %. Nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly mezi pacienty s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) v porovnání s kontrolní skupinou.

- onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu v nedávné době, v tom případě je třeba učinit běžná opatření a pečlivě podávat současně užívané léky.

- nízkým krevním tlakem.

- diabetem mellitem: U pacientů s diabetem mohou antidepresiva změnit kontrolu glykémie. Dávka insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno pečlivé monitorování.

Stejně jako v případě jiných antidepresiv, je zapotřebí opatrnost:

- Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinou psychotickou poruchou, neboť může dojít ke zhoršení psychotických příznaků; možný je nárůst intenzity paranoidních myšlenek.

- Při léčbě depresivní fáze bipolámí afektivní poruchy může dojít k přechodu do manické fáze. Pacienti s anamnézou mánie/hypománie by měli být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, by měla být léčba mirtazapinem ukončena.

- Přestože mirtazapin není návykový, postmarketingová zkušenost ukázala, že náhlé ukončení léčby po dlouhodobém podávání může vést někdy k příznakům z vysazení. Většina příznaků z vysazení je mírná a spontánně mizí. Mezi příznaky z vysazení, které byly nejčastěji hlášeny, patří závrať, agitovanost, strach, bolest hlavy a nevolnost. Přestože byly označeny za příznaky z vysazení, mělo by být na paměti, že mohou být příznaky probíhajícího onemocnění. Jak bylo uvedeno v bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu mirtazapinem postupně.

- Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a pacientům s akutním glaukomem s úzkým úhlem a zvýšeným intraokulárním tlakem (je zde malá šance výskytu potíží, protože přípravek Mirzaten Oro Tab má jen velmi slabé anticholinergní účinky).

- Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často doprovázenou neschopností vydržet sedět nebo stát v klidu. Toto se často vyskytuje během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení dávky škodlivé.

- Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, torsades de pointes, ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti s předávkováním nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT, včetně současného podávání přípravků prodlužujících interval QT (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba opatrnost, pokud je přípravek Mirzaten Oro Tab předepsán pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném užívání jiných léčivých přípravků, o kterých se soudí, že prodlužují interval QT.

Hyponatrémie

Hyponatrémie, pravděpodobně z nevhodné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), byla velmi vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Je nutná opatrnost u rizikových pacientů, jako jsou staří pacienti nebo pacienti současně léčeni léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hyponatrémii.

Serotoninový syndrom

Interakce se serotonergními léky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s ostatními serotonergními léčivými přípravky (viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita, myoklonus, autonomní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního stavu, které zahrnují zmatenost, podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a kómatu. Obezřetnost a důsledné klinické monitorování je potřeba v případě, že jsou tyto léčivé látky kombinovány s mirtazapinem. Pokud se uvedené příznaky objeví, měla by se přerušit léčba mirtazapinem a zahájit podpůrná symptomatická léčba. Z postmarketingové zkušenosti vyplývá, že serotoninový syndrom se u pacientů, kteří jsou léčeni pouze mirtazapinem, objevuje velmi vzácně (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických studií s mirtazapinem nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji, než u jiných věkových skupin.

Přípravek Mirzaten Oro Tab obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Přípravek Mirzaten Oro Tab obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento přípravek neměli užívat.

Přípravek Mirzaten Oro Tab obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

- Mirtazapin by neměl být podáván spolu s inhibitory MAO nebo v průběhu dvou týdnů po ukončení léčby inhibitory MAO. Na druhou stranu musí uplynout dva týdny, než pacienti léčeni mirtazapinem mohou být léčeni inhibitory MAO (viz bod 4.3).

- Navíc, shodně jako u SSRI, společné podání spolu s dalšími serotonergními léčivými látkami (L-tryptofan, triptany, tramadol, linezolid, methylenová modř, SSRI, venlafaxin, lithium a přípravky s třezalkou tečkovanou - Hypericum perforatum) může vést k výskytu nežádoucích účinků spojených se serotoninem (serotoninový syndrom: viz bod 4.4). V případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem, doporučuje se opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování.

- Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a ostatních sedativ (zejména antipsychotik, antagonistů antihistaminu Hi, opioidů). V případě společné preskripce

s mirtazapinem je nutná opatrnost.

- Mirtazapin může zvýšit tlumivý účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se alkoholickým nápojům, pokud užívají mirtazapin.

- Mirtazapin dávkován po 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení INR u osob léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází ke zřetelnějšímu účinku, je vhodné monitorovat INR v případě společné léčby warfarinem a mirtazapinem.

- Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují interval QT (např. některá antipsychotika nebo antibiotika), může být zvýšené riziko prodloužení intervalu QT a/nebo ventrikulárních arytmií (např. torsades de pointes).

Farmakokinetické interakce

- Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně dvojnásobně s následným snížením průměrné plazmatické hladiny koncentrace mirtazapinu o 60 % resp. 45 %. Při přidání karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin) k léčbě mirtazapinem, může být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky ukončena, může být nutné snížení dávky mirtazapinu.

- Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje vrchol plazmatické hladiny a AUC mirtazapinu přibližně o 40 % a 50 %.

- Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu

s mirtazapinem, může střední plazmatická koncentrace mirtazapinu vzrůst více než o 50 %. Je nutná opatrnost a dávka by měla být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory CYP3A4, inhibitorů proteázy HIV, azolových antimykotik, erythromycinu, cimetidinu nebo nefazodonu.

- Ve studiích interakce neovlivňovala současná léčba mirtazapinem farmakokinetiku současně podávaného paroxetinu, amitriptylinu, risperidonu nebo lithia.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Omezené údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních malformací. Studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky, nicméně byla pozorována vývojová toxicita (viz bod 5.3).

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN vyloučit.

Je nutná opatrnost, pokud je přípravek předepisován těhotným ženám. Pokud je přípravek Mirzaten Oro Tab užíván do porodu nebo krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z vysazení.

Kojení

Pokusy u zvířat a limitovaná data u člověka ukázala, že je mirtazapin vylučován do mateřského mléka jen ve velmi malém množství. Rozhodnutí, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě přípravkem Mirzaten Oro Tab, má být učiněno na podkladě zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby přípravkem Mirzaten Oro Tab pro ženu.

Fertilita

Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Mirzaten Oro Tab má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek Mirzaten Oro Tab může narušit schopnost koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Léčení pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem vyžadujícím pozornost a náležitou koncentraci, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Pacienti v depresi vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Je proto někdy obtížné zjistit, které příznaky jsou působeny samotným onemocněním, a které léčbou přípravkem Mirzaten Oro Tab.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích vyskytující se u více než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou ospalost, sedace, sucho v ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.

Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně indikací jiných než epizody depresivní poruchy) byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Meta-analýza zahrnovala 20 studií, s plánovanou délkou trvání léčby delší než 12 týdnů, 1501 pacientů (134 pacient-roků, „person years“) užívajících dávky mirtazapinu do 60 mg a 850 pacientů (79 pacient-roků, „person years“) užívajících placebo.

Rozšíření fází těchto studií bylo vyloučeno pro zachování komparability s léčbou placebem.

Tabulka 1 ukazuje kategorizaci nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích statisticky významně častěji během léčby mirtazapinem oproti placebu a doplněné o nežádoucí účinky ze spontánního hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení jsou založené na míře hlášení těchto událostí v klinických studiích. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení, které nebyly pozorovány v randomizovaných placem kontrolovaných pacientských studiích s mirtazapinem, byla klasifikována jako „není známo“.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky mirtazapinu

Třídy

orgánových

systémů

Velmi

časté

(> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Není známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

- Útlum kostní dřeně

(granulocytopénie, agranulocytóza, aplastická anémie,

					trombocytopénie) - Eosinofilie
Endokrinní poruchy					- Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu
Poruchy metabolismu a výživy	- Nárůst tělesné hmotnosti¹ - Zvýšená chuť k jídlu¹				- Hyponatrémie
Psychiatrické poruchy		- Abnormální sny - Zmatenost - Úzkost^{2, 5} - Nespavost^3,5	- Noční můry² - Mánie - Agitovanost² - Halucinace - Psychomotorický neklid (vč. akatizie, hyperkineze)	- Agrese	- Sebevražedné představy⁶ - Sebevražedné chování⁶
Poruchy nervového systému	- Ospalost^1,4 - Sedace ^1,4 - Bolest hlavy²	- Letargie¹ - Závrať - Třes	- Parestézie² - Pocit neklidných nohou - Synkopa	- Myoklonus	- Křeče (poranění) - Serotoninový syndrom - Orální parestézie - Dysartrie
Cévní poruchy		- Ortostatická hypotenze	- Hypotenze²
Gastrointestin ální poruchy	- Sucho v ústech	- Nevolnost³ - Průjem² - Zvracení² - Zácpa¹	- Orální hypestézie	- Pankreatitida	- Otok v ústech - Zvýšená tvorba slin
Poruchy jater a žlučových cest				- Zvýšená aktivita transamináz v séru
Poruchy kůže a podkožní tkáně		- Exantém²			- Stevens-Johnsonův syndrom - Bulózní dermatitida - Erythema multiforme - Toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		- Artralgie - Myalgie - Bolesti zad¹			- Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest					- Retence moči
Celkové poruchy a		- Periferní otok¹			- Náměsíčnost - Generalizovaný

¹ V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem, nežli s placebem.

reakce v místě aplikace

- Únava

edém

- Lokální edém

Vyšetření

- Zvýšení hladiny kreatinkinázy

² V klinických studiích se tyto účinky vyskytly mnohem častěji během léčby placebem, nežli mirtazapinem, nicméně ne statisticky významně častěji.

³ V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji během léčby placebem, nežli mirtazapinem.

⁴ POZOR! Redukce dávky obecně nevede k nižší ospalosti/sedaci, ale může ohrozit účinnost antidepresiva.

⁵ Obecně při léčbě antidepresivy, se mohou rozvinout nebo zhoršit úzkost a nespavost (což můžou být známky deprese). Během léčby mirtazapinem byl hlášen rozvoj nebo zhoršení úzkosti a nespavosti.

⁶ Během léčby mirtazapinem nebo časně po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných představ a sebevražedného chování (viz bod 4.4).

V laboratorním hodnocení klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení transamináz a gamma-glutamyltransferázy (asociované nežádoucí účinky však nebyly hlášeny statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem než ve skupině s placebem).

Pediatrická populace

Následující nežádoucí účinky byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí: přírůstek tělesné hmotnosti, kopřivka a hypertriglyceridémie (viz také bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Stávající zkušenosti z předávkování samotným mirtazapinem ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné. Byl zaznamenán útlum centrální nervové soustavy s dezorientací a déletrvající sedací, doprovázený tachykardií a mírnou hypertenzí nebo hypotenzí. Je zde ale možnost velmi závažných dopadů (včetně fatálních) při mnohem vyšším dávkování než je terapeutická dávka, obzvláště jde-li o smíšené předávkování. V těchto případech bylo také hlášeno prodloužení intervalu QT a torsade de pointes.

Léčba

Pacienti s předávkováním by pro udržení vitálních funkcí měli dostat příslušnou symptomatickou a podpůrnou léčbu. Mělo by také být sledováno EKG. Doporučuje se zvážit také podání živočišného uhlí nebo výplach žaludku.

Pediatrická populace

V případě předávkování u pediatrické populace by měla být dodržena stejná opatření jako v případě předávkování dospělých.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva, ATC kód: NO6AX11

Mechanismus účinku/farmakodvnamické účinky

Mirtazapin je centrálně působící presynaptický a₂-antagonista, který zvyšuje centrální noradrenergní a serotonergní přenos. Posílení serotonergního přenosu je specificky modulováno prostřednictvím 5-HTi receptorů, protože 5-HT₂ a 5-HT₃ receptory jsou mirtazapinem blokovány. Předpokládá se, že se na antidepresivním účinku podílejí oba enantiomery mirtazapinu, S(+) enantiomer blokádou a₂ a 5-HT₂receptorů a R(-) enantiomer blokádou 5-HT₃ receptorů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení proti histaminovým Hi receptorům. Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze omezené účinky na kardiovaskulární systém (např. ortostatická hypotenze).

Pediatrická populace

Dvě randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie u dětí ve věku mezi 7 a 18 lety s depresivní poruchou (n=259), při užívání flexibilní dávky (15-45 mg mirtazapinu) během prvních 4 týdnů a následně fixní dávky (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů, neprokázaly signifikantní rozdíl mezi mirtazapinem a placebem v primárním a všech sekundárních koncových bodech. Signifikantní přírůstek tělesné hmotnosti (> 7 %) byl pozorován u 48,8 % subjektů léčených mirtazapinem v porovnání s 5,7 % v placebové větvi. Často byla také hlášena kopřivka (11,8 % vs. 6,8 %) a hypertriglyceridémie (2,9 % vs. 0 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Mirzaten Oro Tab se léčivá látka mirtazapin rychle a dobře absorbuje (biologická dostupnost ~ 50 %), maximální plazmatické hladiny je dosaženo přibližně za 2 hodiny. Příjem potravy nemá žádný vliv na farmakokinetiku mirtazapinu.

Distribuce

Vazba mirtazapinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 85 %.

Biotransformace

Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje získané in vitro z humánních jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a CYP1A2 se účastní procesu tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N-oxid metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako mateřská látka.

Eliminace

Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během několika dnů. Střední poločas eliminace je 20-40 hodin; v ojedinělých případech byl zaznamenán delší poločas - až 65 hodin; u mladých mužů byl pozorován kratší poločas.

Poločas eliminace umožňuje, aby postačilo dávkování jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny, poté k další akumulaci nedochází.

Linearita/nelinearita

V rámci doporučeného dávkovacího rozmezí je farmakokinetika mirtazapinu lineární.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin nebo jater může mít za následek snížení clearance mirtazapinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích zkoumajících reprodukční toxicitu u laboratorních potkanů a králíků, nebyly pozorovány teratogenní účinky. Při dvojnásobném systémovém vystavení v porovnání s maximálním terapeutickým vystavením u lidí, došlo u potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní váhy mláďat a ke snížení přežití mláďat potkanů během prvních tří dnů laktace.

Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a DNA. Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích na sledování kancerogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy ethylcelulosa mannitol (E421) sorbitol (E420) krospovidon

koloidní hydratovaný oxid křemičitý

pomerančové aroma (obsahující maltodextriny, oxidovaný kukuřičný škrob)

aspartam (E951)

magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení Odtrhovatelný jednodávkový (OPA/Al/PVC//Al) blistr.

Velikosti balení: 6, 10, 12, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 100x1, 180 tablet dispergovatelných v ústech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

10/11

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Mirzaten Oro Tab 15 mg: 30/757/07-C Mirzaten Oro Tab 30 mg: 30/758/07-C Mirzaten Oro Tab 45 mg: 30/759/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.12.2007/28.5.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.11.2015

11/11