sp.zn. sukls204433/2014

SOUHRN UDAJU O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mictonorm

15 mg obalené tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje propiverini hydrochloridum 15 mg, ekvivalentní propiverinum 13,64 mg.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 63 mg monohydrátu laktózy, 0,6 mg monohydrátu glukózy, 49 mg sacharózy a 0,15 mg hlinitého laku Ponceau 4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Obalená tableta

Popis přípravku: lesklá růžová obalená tableta čočkovitého tvaru a jednotného vzhledu s průměrem 7.8 ± 0.3 mm a výškou 3.7 - 4.6 mm

4. klinické Údaje

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba močové inkontinence, nutkání k močení a zvýšené frekvence močení u pacientů, kteří trpí buď idiopatickou hyperaktivitou detrusoru (hyperaktivní močový měchýř) nebo neurogenní hyperaktivitou detrusoru (hyperreflexie detrusoru) v důsledku poranění míchy, např. paraparézy či meningeální léze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Obalená tableta pro perorální podání.

Tablety se nedrtí ani nerozkousávají.

Doporučené denní dávky:

Dospělí:

Při idiopatické hyperaktivitě detrusoru je doporučená standardní dávka 1 obalená tableta (=

15 mg propiverin-hydrochloridu) dvakrát denně; může se zvýšit na třikrát denně 15 mg. Někteří pacienti mohou reagovat již na dávku 15 mg/ den.

Při neurogenní hyperaktivitě detrusoru se doporučuje 1 obalená tableta (15 mg) třikrát denně. Maximální doporučená denní dávka propiverin-hydrochloridu je 45 mg.

Starší pacienti: Pro starší pacienty není určen speciální režim dávkování (viz bod 5.2).

K léčbě dospělých s nízkou tělesnou hmotností (méně než 35 kg) není Mictonorm vzhledem k vyššímu obsahu léčivé látky vhodný. U těchto pacientů se doporučuje podávat Mictonetten (1 obalená tableta obsahuje 5 mg propiverin-hydrochloridu). Podávání přípravků Mictonorm a Mictonetten se může kombinovat.

Léčba pacientů s poruchou funkce ledvin: u pacientů s lehkými a středně těžkými poruchami funkce ledvin není nutné dávkování upravovat (tito pacienti by však měli být léčeni s větší opatrností). Pro pacienty s těžkými poruchami ledvinových funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je stanovena maximální denní dávka 30 mg propiverin-hydrochloridu.

Léčba pacientů s poruchou funkce jater: pacientům s lehkými poruchami jaterních funkcí nemusí být dávkování upraveno (tito pacienti by však měli být léčeni s opatrností). Studie u pacientů se středně těžkými a těžkými poruchami jaterních funkcí nebyly prováděny - proto se je u nich léčba propiverinem kontraindikována (viz bod 4.3).

Pediatrická populace: přípravek není určen pro děti do 12 let (viz bod 4.4.)

Pacienti, kteří jsou současně léčeni potentními inhibitory enzymu CYP3A4 a methimazolem: Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy (FMO), obsahující flavin (např. methimazol), a potentními inhibitory enzymu cytochromu CYP 3A4/5 (např. ketoconazol) by měla být na začátku léčby propiverinem podávána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována (viz bod 4.5 a 5.2).

Současné podávání propiverinu a tučného jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu, proto by měli pacienti užívat Mictonorm před jídlem. To je důležité především u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater - viz bod 5.2.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. Pacienti trpící některým z následujících onemocnění:

-    obstrukce střeva

-    významný stupeň obstrukce v odtoku moči z měchýře, kdy lze očekávat retenci moči

-    myasthenia gravis

-    intestinální atonie

-    těžká colitis ulcerosa

-    toxické megacolon

-    nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem

-    střední nebo těžké poruchy funkce jater

-    tachyarytmie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčivý přípravek se musí užívat s opatrností u pacientů s autonomní neuropatií, poruchami funkce ledvin (viz bod 4.2) a poruchami funkce jater (viz bod 4.2).

Po podání léku se mohou zhoršit symptomy následujících onemocnění:

- těžká nekompenzovaná srdeční nedostatečnost (NYHA IV)

-    hyperplazie prostaty

-    hiátová hernie s refluxní esofagitidou

-    srdeční arytmie

-    tachykardie

Propiverin, stejně jako ostatní anticholinergika, navozuje mydriázu. Může proto u jedinců s predispozicí úzkých úhlů přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Je hlášeno, že léky této třídy mohou vyvolat anebo zhoršit akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Při déletrvající léčbě jsou nutné kontroly nitroočního tlaku.

Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie kardiálního nebo renálního původu i organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).

Tento přípravek obsahuje monohydrát glukózy, monohydrát laktózy a sacharózu.

Glukóza: pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

Laktóza: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. Sacharóza: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy by neměli tento přípravek užívat.

Alergickou reakci může vyvolat hlinitý lak Ponceau 4R (E 124).

Kvůli vyššímu obsahu léčivé látky by neměl být Mictonorm podáván dětem mladším 12 let (a s tělesnou hmotností nižší než 35 kg). Tito pacienti mohou být léčeni přípravkem Mictonetten (1 obalená tableta obsahuje 5 mg propiverin-hydrochloridu).

Podávání přípravků Mictonorm a Mictonetten se může kombinovat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin), trankvilizérů (např. benzodiazepiny), anticholinergik, amantadinu, neuroleptik (např. fenothiazinů) a agonistů beta-adrenoceptoru (beta-sympatomimetik) může účinky propiverinu zesílit.

Účinky se naopak snižují při současném podávání cholinergik. U pacientů léčených isoniazidem klesá krevní tlak. Účinek prokinetik jako metoclopramidu se může snížit.

Jsou možné farmakokinetické interakce Mictonormu s jinými léky, metabolizovanými cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketoconazol nebo grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu P450 3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně potentní inhibitory CYP 3A4 jako azolová antimykotika (např. ketoconazol, itraconazol) nebo makrolidová antibiotika (např. erythromycin, clarithromycin) nebyly prováděny.

Protože se propiverin metabolizuje převážně monooxygenasou (FMO) obsahující flavin, může dojít při současném podávání inhibitorů enzymů CYP 3A4 (např. ketoconazol) a FMO (např. methimazol) ke klinicky významnému zvýšení jeho hladiny v plasmě. Léčba by v těchto případech měla probíhat s opatrností (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Klinická data o použití propiverinu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie, prováděné na zvířatech, ukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Propiverin se vylučoval do mléka kojících savců. Možná rizika pro člověka nejsou známa.

Propiverin-hydrochlorid by proto neměl být podáván těhotným nebo kojícím ženám, pokud to není nezbytně nutné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Propiverin-hydrochlorid může vyvolat malátnost a zamlžené vidění. To může zhoršit schopnost pacienta léčeného Mictonormem vykonávat činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla a jiných strojů, resp. provádění jiných nebezpečných prací. Malátnost způsobenou propiverin-hydrochloridem mohou zvýšit sedativa.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou členěny dle četnosti výskytu do následujících skupin:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1 000, <1/100)

Vzácné (>1/10 000, <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Psychiatrické poruchy

velmi vzácné:    neklid, zmatenost

není známo:    halucinace

Poruchy nervového systému

časté:    bolesti hlavy

méně časté:    tremor, závrať, poruchy chuti

Poruchy oka

časté:    abnormální akomodace, poruchy akomodace,    abnormální vidění

Srdeční poruchy:

velmi vzácné:    palpitace

Cévní poruchy

méně časté:    snížený krevní tlak s malátností, zrudnutí

Gastrointestinální poruchy

velmi časté:    sucho v ústech

časté:    obstipace, bolest břicha, dyspepsie

méně časté:    nevolnost/zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vzácné:    vyrážka způsobená idiosynkrazií (propiverin) nebo hypersenzitivitou (pomocné

látky)

Poruchy ledvin a močových cest

méně časté:    retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté:    únava

Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie nejdéle za 1 - 4 dny.

Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat jaterní testy (vzácně může dojít k jejich reverzibilním změnám). U pacientů s rizikem výskytu glaukomu se doporučuje kontrola nitroočního tlaku.

V případě infekce močových cest je nutné věnovat zvláštní pozornost objemu zbytkové moči.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování propiverin-hydrochloridem, antagonistou cholinergního muskarinového receptoru, může mít v některých případech za následek centrální anticholinergní účinky, např. neklid, točení hlavy, nevolnost, poruchy řeči a vidění a svalovou slabost. Kromě toho se může vyskytnout výrazná suchost sliznic, tachykardie a retence moči.

Léčení intoxikace musí být symptomatické a podpůrné. Zvládnutí předávkování může zahrnovat vyvolání zvracení nebo výplach žaludku s použitím naolejované sondy (pozor na suchost sliznic!) a následnou symptomatickou a podpůrnou léčbou jako při předávkování atropinem (např. fysostigmin) v dávce 1,0 až 2,0 mg (u dospělých) pomalou intravenózní injekcí (podle potřeby je možné dávku opakovat až do celkové dávky 5 mg).

U 14leté dívky, která požila 450 mg propiverin-hydrochloridu, se projevila konfabulace. Dívka se zcela zotavila.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: močová spasmolytika Kód ATC: G04B D06

• Mechanismus působení

Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového měchýře způsobuje muskulotropní smasmolýzu.

Inhibice efferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení.

• Farmakodynamické účinky

V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře.

Účinek je založen na farmakologických vlastnostech propiverinu a jeho tří urinálně aktivních metabolitů, jak bylo prokázáno na izolovaných stripech detrusoru lidského a zvířecího původu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

•    Obecná charakteristika léčivé látky

Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

•    Absorpce

Po perorálním podání přípravku Mictonorm se propiverin rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 2,3 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost Mictonormu je 40.5 % (aritmetická střední hodnota pro

AUCo-o, (p.o.) ^/ AUCo-o, (i.v.)).

Požití jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu (střední nárůst 1,3 krát), ale významně neovlivňuje maximální koncentraci propiverinu nebo jeho hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu, v plasmě. Tento rozdíl v biologické dostupnosti pravděpodobně není klinicky významný, ale úpravu dávky je nutné zvážit u pacientů se sníženou funkcí jater a ledvin. Proto by měl být propiverin užíván před jídlem.

•    Distribuce

Po podávání Mictonormu třikrát denně se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (C_prům. = 61 ng/ml).

Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l),což ukazuje, že velké množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 - 95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Koncentrace propiverinu v plasmě u 16 zdravých dobrovolníků po jedné a opakovaných dávkách Mictonormu (třikrát denně po 6 dnů):

Charakteristiky rovnovážného stavu propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu 16 zdravým dobrovolníkům (třikrát denně po 6 dnů):

interval dávky [h]	AI [ng-h/m l]	C0-X CV [%]	PT [%]	F CV [%]	Cp [ng/ml]	rům. CV [%]
0 - 8	515	35	57	16	64	36
8 - 16	460	33	70	25	57	33
16 - 24	421	36	52	39	52	36
CV: coefficient of variation (variační koeficient) PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)

•    Biotransformace

Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavinmonoxygenázou (FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti Mictonormu.

In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100 krát -viz bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CyP 3A4 a CYP 2D6.

•    Vylučování

Po perorálním podání 30 mg ¹⁴C- propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během 12 dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg dávky je 371 ml/min (191 - 870 ml/min).

Ve třech studiích, zahrnujících celkem 37 zdravých dobrovolníků, byl průměrný poločas eliminace 14,1 hodin, resp. 20,1 a 22,1 hodin.

•    Linearita/ nelinearita

Farmakokinetické parametry propiverinu a N-oxidu propiverinu po perorálním podání 10 - 30 mg propiverin-hydrochloridu jsou lineárně závislé na dávce.

Při rovnovážném stavu nejsou ve srovnání s podáním jediné dávky žádné změny ve farmakokinetice.

•    Charakteristiky u pacientů Poruchy funkce ledvin:

Vážné poruchy funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. Upravovat dávku není nutné, pokud celková denní dávka propiverin-hydrochloridu nepřekročí 30 mg (tj. Mictonorm podávaný dvakrát denně). V případě, že se má podávat vyšší dávka (tj. 45 mg), doporučuje se pečlivá titrace dávky a anticholinergního účinku jako ukazatele snášenlivosti.

Nedostatečnost jater:

U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s 12 zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné

poruchy jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:

Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu (Mictonorm třikrát denně po 28 dní) nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 - 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverinu, není závislá na věku a nelimituje celkovou exkreci.

Pacienti s glaukomem:

Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým) glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu třikrát denně nezvyšuje, jak bylo prokázáno dvěma placebem kontrolovanými studiemi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater - tato tuková degenerace byla po ukončení léčby reverzibilní.

Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím skeletální retardace plodu. Látka se vylučovala do mléka kojících savců.

Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Studie na karcinogenitu, provedená na myších, ukázala při vysokých dávkách zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců. Studie na karcinogenitu u potkanů odhalila při vysokých dávkách u samců hepatocelulární a ledvinové adenomy, jakož i papilomy močového měchýře, u samic polypy na slizniční vrstvě dělohy. Všechny uvedené tumory byly považovány za druhově specifické, a proto nejsou klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát laktózy, celulozový prášek, magnesium-stearát Obalová vrstva:

sacharóza, mastek, kaolín, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý (E 171), arabská klovatina, koloidní bezvodý oxid křemičitý, makrogol 6000, monohydrát glukózy, hlinitý lak Ponceau 4R (E 124), montanglykolový vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistr (Al/bezbarvý PVC), krabička

Balení po 30, 50 nebo 100 obalených tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

APOGEPHA Arzneimittel GmbH Kyffháuserstra&e 27 01309 Dráždany Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

73/228/89-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.10.1989 / 19.12. 2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

15.1.2015

9