Mictonorm Uno 45 Mg
sp.zn.sukls38775/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mictonorm Uno 45 mg
tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje propiverini hydrochloridum 45 mg (odpovídá 40,92 mg propiverinu).
Pomocné látky: monohydrát laktózy (8,5 mg)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním
Popis přípravku: oranžové tobolky o velikosti 2 obsahující bílé až téměř bílé pelety
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba močové inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a imperativního nutkání k močení u pacientů s příznaky hyperaktivního močového měchýře anebo s neurogenní hyperaktivitou detrusoru (hyperreflexie detrusoru) v důsledku poranění míchy
4.2 Dávkování a způsob podání
Tvrdé tobolky pro perorální aplikaci.
Tobolky se nedrtí ani nežvýkají.
Doporučené denní dávky:
Dospělí: 1 tobolka (= 45 mg propiverin-hydrochloridu) jednou denně.
Při standardní léčbě se doporučuje 1 tobolka Mictonorm Uno 30 mg s řízeným uvolňováním (obsahující 30 mg propiverini hydrochloridum) jednou denně anebo 1 tableta Mictonorm (obsahující 15 mg propiverini hydrochloridum) dvakrát denně. Tato dávka může být zvýšena na jednu tabletu Mictonorm třikrát denně. Někteří pacienti mohou reagovat již na dávku 15 mg jednou denně.
U pacientů, kterým jsou předepsány 15mg tablety propiverini hydrochloridum třikrát denně, může být dávkování nahrazeno tobolkou s řízeným uvolňováním přípravku Mictonorm Uno 45 mg jednou denně.
Maximální denní dávka je 1 tobolka přípravku Mictonorm Uno 45 mg denně.
Starší pacienti: Pro starší pacienty není speciální režim dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace: Vzhledem k nedostatku údajů nemá být tento přípravek podáván dětem.
Je třeba zvýšené opatrnosti a pečlivé lékařské kontroly pro nežádoucí účinky u pacientů s některým z následujících onemocnění (viz body 4.4, 4.5, 5.2):
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
Tito pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je maximální denní dávka propiverini hydrochloridum 30 mg.
Proto se pacienty se závažným renálním selháním nedoporučuje léčit přípravkem Mictonorm Uno 45 mg.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Pacientům s mírnou poruchou funkce jater nemusí být dávkování upraveno, ale pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností. Nebyly provedeny žádné studie zkoumající použití propiverin-hydrochloridu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Léčba propiverin-hydrochloridem se u nich proto nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pacienti, kteří_jsou současně léčeni silnými inhibitory enzymu CYP3A4 a methimazolem.
Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory flavin obsahující monooxygenasy (FMO), (např. methimazol), a silnými inhibitory enzymu cytochromu CYP 3A4/5 má být na začátku léčby podávána dávka 15 mg. Dávka může být titrována na vyšší dávku. Nicméně, je třeba postupovat opatrně a lékaři mají sledovat u těchto pacientů pečlivě nežádoucí účinky. (viz body 4.5, 5.2).
Příjem potravy nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku propiverinu (viz bod 5.2). Proto není pro podávání propiverinu žádné zvláštní doporučení v souvislosti s jídlem.
4.3 Kontraindikace
Lék se nesmí používat u pacientů, kteří mají hypersenzitivitu na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku a u pacientů trpících jedním z následujících onemocnění:
- obstrukce střeva
- významný stupeň obstrukce v odtoku moči z močového měchýře, kdy lze očekávat retenci moči
- myasthenia gravis
- intestinální atonie
- těžká colitis ulcerosa
- toxické megakolon
- nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem
- středně těžká nebo těžká porucha funkce jater
- tachyarytmie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Lék se musí užívat s opatrností u pacientů s:
- autonomní neuropatií
- poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
- poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Po podání léku se mohou zhoršit symptomy následujících onemocnění:
- těžké kongestivní srdeční selhání (NYHA IV)
- zbytnění prostaty
- hiátová hernie s refluxní chorobou jícnu
- srdeční arytmie
- tachykardie
Propiverin, stejně jako ostatní anticholinergika, navozuje mydriázu. Může proto u jedinců s predispozicí úzkých úhlů přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Bylo hlášeno, že léky z této třídy, včetně propiverinu, mohou vyvolat akutní glaukom s uzavřeným úhlem.
Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie kardiálního nebo renálního původu i organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- Souběžné podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin), trankvilizérů (např. benzodiazepiny), celkově podávaných anticholinergik, amantadinu, neuroleptik (např. fenothiaziny) a agonistů beta adrenoceptoru (beta sympatomimetika) může účinky propiverinu zvýšit.
- Účinky se naopak snižují při současném podávání cholinergik.
- U pacientů léčených isoniazidem klesá krevní tlak.
- Účinek prokinetik, jako metoklopramidu, může být snížen.
- Jsou možné farmakokinetické interakce s jinými léky, metabolizovanými cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu P450 3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně silné inhibitory CYP 3A4 jako azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin) nebyly prováděny.
- Pacienti, kteří jsou současně léčeni silnými inhibitory enzymu CYP3A4 a methimazolem. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy obsahující flavin (FMO) (např. methimazol), a silnými inhibitory enzymu cytochromu CYP 3A4/5 má být na začátku léčby podávána dávka 15 mg. Dávka může být titrována na vyšší dávku. Nicméně, je třeba postupovat opatrně a lékaři mají pečlivě sledovat tyto pacienty pro nežádoucí účinky (viz bod 4.2).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
V toxikologických studiích, prováděných na potkanech obojího pohlaví, nebyl pozorován žádný vliv na plodnost a reprodukci.
Žádné klinické údaje o použití propiverin-hydrochloridu u těhotných a kojících žen nejsou k dispozici. Studie, prováděné na zvířatech, prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možná rizika pro člověka nejsou známa.
Propiverin se vylučuje do mléka kojících savců. Riziko pro novorozence nemůže být vyloučeno. Propiverin-hydrochlorid proto nemá být podáván těhotným a kojícím ženám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Propiverin-hydrochlorid může vyvolat ospalost a rozmazané vidění. To může zhoršit schopnost pacienta léčeného tímto přípravkem vykonávat činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla nebo obsluha jiných strojů, resp. provádění jiných nebezpečných prací.
Ospalost způsobenou propiverin-hydrochloridem mohou zvýšit sedativa.
4.8 Nežádoucí účinky
V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti podle následující konvence:
Velmi časté (>1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1 000 až <1/100)
Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie nejdéle za 1 - 4 dny.
Poruchy imunitního systému
vzácné: hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy
velmi vzácné: neklid, zmatenost
není známo: halucinace
Poruchy nervového systému
časté: bolesti hlavy
méně časté: tremor, závrať, poruchy chuti
Poruchy oka
časté: abnormální akomodace, poruchy akomodace, abnormální vidění
Srdeční poruchy:
velmi vzácné: palpitace
Cévní poruchy
méně časté: snížený krevní tlak s ospalostí, zrudnutí
Gastrointestinální poruchy
velmi časté: sucho v ústech
časté: obstipace, bolest břicha, dyspepsie
méně časté: nauzea/zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
vzácné: vyrážka
Poruchy ledvin a močových cest
méně časté: retence moči
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: únava
Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat jaterní testy, protože vzácně může dojít k reverzibilním změnám jaterních enzymů.
U pacientů s rizikem výskytu glaukomu se doporučuje kontrola nitroočního tlaku.
V případě infekce močových cest je nutné věnovat zvláštní pozornost objemu zbytkové moči. Zkušenosti po registraci:
Následující spontánně hlášené události byly získány z celosvětového sledování po registraci přípravku, četnost výskytu - není známo (z dostupných údajů nelze zjistit): poruchy řeči, tachykardie, svědění, symptomy močového měchýře a močové trubice.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Symptomy:
Předávkování propiverinem, antagonistou muskarinového receptoru, může potenciálně vést k závažným anticholinergním účinkům, charakterizovaným periferními symptomy a poruchami centrální nervové soustavy, např.
- závažné sucho v ústech
- bradykardie, což může vest k tachykardii
- mydriáza a poruchy akomodace
- retence moči, inhibice intestinální motility
- neklid, zmatenost, halucinace, konfabulace
- závratě, nauzea, poruchy řeči, svalová slabost
5letý chlapec, který požil 330 mg propiverin-hydrochloridu (12,69 mg/kg tělesné hmotnosti), byl postižen neklidem, halucinacemi, poruchou zraku, mydriázou a nejistou chůzí. Pacient byl léčen aktivním uhlím a benzodiazepiny. Chlapec se úplně zotavil.
Léčba:
- V případě předávkování propiverin-hydrochloridem má být pacient léčen suspenzí aktivního uhlí a velkým množstvím vody.
- Výplach žaludku připadá v úvahu pouze s ochrannou intubací (kvůli suchosti sliznic) a je-li proveden do 1 hodiny po požití propiverinu. Zvracení nesmí být vyvoláno.
- Forsírovaná diuréza nebo hemodialýza nevedou ke zvýšení renální eliminace.
- V případě závažných centrálních anticholinergních účinků (halucinace, výrazná excitace) lze použít jako antidotum fysostigmin.
- Křeče či výrazná excitace: léčba benzodiazepiny.
- Dechová nedostatečnost: léčba umělým dýcháním.
- Retence moči: léčba katetrizací.
- Mydriáza: léčba očními kapkami pilokarpinu a/nebo zatemněním pacientova pokoje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: močová spasmolytika Kód ATC: G04B D06
Mechanismus účinku
Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového měchýře způsobuje muskulotropní spasmolýzu.
Inhibice eferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení. Farmakodynamické účinky
V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře.
Jak bylo prokázáno na izolovaných stripech detrusoru lidského a zvířecího původu, je účinek výsledkem farmakologických vlastností propiverinu a jeho tří urinálně aktivních metabolitů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání přípravku Mictonorm Uno 45 mg se propiverin absorbuje z gastrointestinálního traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 9 až 10 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost přípravku Mictonorm Uno 45 mg je 59,5 ± 23,3 % (aritmetická střední hodnota ± SD pro
AUC0-«, (p.o.) / AUC0-«, (i.v.)).
Požití jídla nemá vliv na farmakokinetiku propiverinu.
Biologická dostupnost propiverinu po požití jídla činí 99 % oproti hodnotám nalačno. Podávání tobolek s řízeným uvolňováním vede ke středním Cmax-hodnotám cca 70 ng/ml propiverinu, které jsou dosaženy během 9,5 hod. po podání dávky.
Distribuce
Po podávání přípravku Mictonorm Uno 45 mg se rovnovážného stavu dosáhne po čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům. = 71 ng/ml).
Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 -95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.
Farmakokinetické vlastnosti propiverinu (geometrický průměr; ± interval SD) u 10 zdravých dobrovolníků po jedné dávce přípravku Mictonorm Uno 30 mg a přípravku Mictonorm Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným
uvolňováním:
|
Dávka [mg] |
30 |
45 |
|
AUC 0-» [ng-h/ml] |
1378 (903; 2104) |
1909 (1002; 3639) |
|
Cmax [ng/ml] |
60,6 (41,5; 88,6) |
80,0 (41,8; 152,1) |
|
ti/2 [h] |
14,2 (10,8; 18,6) |
16,3 (13,9; 19,2) |
|
tmax [h] |
9,9 ± 2,4 |
9,9 ± 2,4 |
Charakteristiky rovnovážného stavu u propiverinu po vícenásobné aplikaci přípravku Mictonorm Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):
|
geometrický průměr (rozmezí) | |
|
AUC 0-24h [ng-h/ml] |
1711 (1079;2713) |
|
PTF [%] |
109,4 (81,2; 147,5) |
|
Cav [ng/ml] |
71 (45,0; 113,0) |
|
Cmax [ng/ml] |
105 (71; 155) |
|
Cmin [ng/ml] |
29 (20; 42) |
|
t1/2 [h] |
20,4 (12,8; 32,3) |
|
tmax [h] |
7,3 (SD: ± 2,5) |
PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi maximální a minimální hladinou)
Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavin obsahující monoxygenázou (FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti.
In vitro byla při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100krát (viz bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.
Eliminace
Po perorálním podání 30 mg 14C- propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během 12 dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg dávky je 371 ml/min (191 - 870 ml/min).
Linearita/ nelinearita
Po perorálním podání 10 - 45 mg propiverin-hydrochloridu jsou hodnoty Cmax a ÁUC0.OT lineárně závislé na dávce.
Charakteristiky u pacientů
Porucha funkce ledvin:
Těžká porucha funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je však maximální denní dávka 30 mg. Proto se nedoporučuje léčit pacienty s těžkým selháním ledvin přípravkem Mictonorm Uno 45 mg.
Porucha funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (z důvodu steatózy jater) byla ve srovnání s 12 zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 - 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverin, není závislá na věku a nelimituje celkovou exkreci.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater - tato tuková degenerace byla po ukončení léčby reverzibilní.
Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím skeletální retardace plodu. Propiverin-hydrochlorid se vylučoval do mléka kojících savců.
Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Studie na karcinogenitu, provedená na myších, ukázala při vysokých dávkách zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců. Studie na karcinogenitu u potkanů odhalila při vysokých dávkách u samců hepatocelulární a ledvinové adenomy, jakož i papilomy močového měchýře, zatímco u samic byl při vysokých dávkách zvýšen výskyt stromálních polypů na slizniční vrstvě dělohy. Všechny uvedené tumory (u potkanů i myší) byly považovány za druhově specifické, a proto nejsou klinicky významné.
V toxikologických studiích, prováděných na potkanech obojího pohlaví, nebyl pozorován žádný vliv na plodnost a reprodukční chování.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pelety
kyselina citronová povidon
monohydrát laktózy
mastek
triethyl-citrát
magnesium-stearát
kopolymer MA/MMA 1:1
kopolymer MA/MMA 1:2
methakrylátový kopolymer typ RL PO
methakrylátový kopolymer typ RS PM
Tobolka
želatina
oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky Lahvičky:
stabilita po prvním otevření: 100 dnů
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Lahvičky
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry PVC/PVDC - Al v krabičkách s 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112, 168 či 280 tvrdými tobolkami.
PE lahvičky se šroubovacím PP uzávěrem obsahujícím vysoušedlo silikagel s 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98 či 100 tvrdými tobolkami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
APOGEPHA Arzneimittel GmbH Kyffhauserstr. 27 01309 Dresden Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
73/378/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6.6. 2012 / 22.6. 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.1.2016
9