Sp.zn.sukls85985/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mictonorm Uno 30 mg

tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje propiverini hydrochloridum 30 mg (odpovídá 27,28 mg propiverinu).

Pomocné látky: monohydrát laktózy (5,7 mg)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním

Popis přípravku: tobolky o velikosti 3, s oranžovým víčkem a bílým tělem, obsahující bílé až téměř bílé pelety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba močové inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a imperativního nutkání k močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tvrdé tobolky pro perorální aplikaci.

Tobolky se nerozkousávají ani nežvýkají.

Doporučené denní dávky:

Dospělí: Doporučená standardní dávka je 1 tobolka (= 30 mg propiverin-hydrochloridu) jednou denně.

Starší: Pro starší pacienty není speciální režim dávkování (viz 5.2).

Pediatrická populace: Vzhledem k nedostatku údajů by neměl být tento přípravek podáván dětem.

Mictonorm Uno 30 mg by měl být podáván pacientům s některým z následujích onemocnění se zvýšenou opatrností za důkladné lékařské kontroly nežádoucích účinků (viz body 4.4, 4.5, 5.2):

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin: U pacientů s lehkými a středně těžkými poruchami funkce ledvin není nutné dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s _poruchou _ funkce _jater: Pacientům s lehkými poruchami jaterních funkcí nemusí být dávkování měněno, ale je třeba opatrnosti. Studie u pacientů se středně těžkými a těžkými poruchami

jaterních funkcí nebyly prováděny - proto se u nich léčba propiverinem nedoporučuje (viz 5.2).

Pacienti, kteří _jsou současně léčeni _potentními inhibitory enzymu CYP3A4 a methimazolem. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy (FMO), obsahující flavin (např. methimazol), a potentními inhibitory enzymu cytochromu CYP 3A4/5 (např. ketokonazol) by měla být na začátku léčby propiverinem podávána dávka 15 mg. Dávka může být titrována na vyšší dávku. Nicméně, je třeba postupovat opatrně a lékaři by měli sledovat u těchto pacientů pečlivě nežádoucí účinky. (viz body 4.4, 4.5, 5.2).

Příjem potravy nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku propiverinu (viz bod 5.2). Proto může být Mictonorm Uno 30 mg podáván nezávisle na jídle.

4.3    Kontraindikace

Lék se nesmí používat u pacientů, kteří j sou přecitlivělí na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku a u pacientů trpících jedním z následujících onemocnění:

-    obstrukce střeva

-    významný stupeň obstrukce v odtoku moči z měchýře, kdy lze očekávat retenci moči

-    myasthenia gravis

-    intestinální atonie

-    těžká colitis ulcerosa

-    toxické megacolon

-    nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem

-    střední nebo těžké poruchy funkce jater

-    tachyarytmie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lék se musí užívat s opatrností u pacientů s autonomní neuropatií a těžkými poruchami funkce ledvin.

Po podání léku se mohou zhoršit symptomy následujících onemocnění:

-    těžká srdeční nedostatečnost (NYHA IV)

-    hypertrofie prostaty

-    hiatová hernie s refluxní esofagitidou

-    srdeční arytmie

-    tachykardie

Propiverin, stejně jako ostatní anticholinergika, navozuje mydriázu. Může proto u jedinců s predispozicí úzkých úhlů přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Je hlášeno, že léky této třídy mohou vyvolat anebo zesílit akutní glaukom s uzavřeným úhlem.

Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie kardiálního nebo renálního původu i organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).

Mictonorm Uno 30 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin), trankvilizérů (např. benzodiazepiny), celkově podávaných anticholinergik, amantadinu, neuroleptik (např. fenothiazinů) a agonistů beta-adrenoceptoru (beta-sympatomimetik) může účinky propiverinu zvýšit.

2

Účinky se naopak snižují při současném podávání cholinergik. U pacientů léčených isoniazidem klesá krevní tlak. Účinek prokinetik jako metoklopramidu může být snížen.

Jsou možné farmakokinetické interakce Mictonormu Uno 30 mg s jinými léky, metabolizovanými cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu P450 3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně potentní inhibitory CYP 3A4 jako azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin) nebyly prováděny.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Klinická data o použití propiverin-hydrochloridu u těhotných žen nejsou k dispozici.

Studie, prováděné na zvířatech, prokázaly reprodukční toxicitu (viz 5.3). Možná rizika pro člověka nejsou známa.

Propiverin se vylučoval do mléka kojících savců.

Propiverin-hydrochlorid by proto neměl být podáván těhotným nebo kojícím ženám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Propiverin-hydrochlorid může vyvolat malátnost a zamlžené vidění. To může zhoršit schopnost pacienta léčeného Mictonormem Uno 30 mg vykonávat činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla a jiných strojů, resp. provádění jiných nebezpečných prací.

Malátnost způsobenou propiverin-hydrochloridem mohou zvýšit sedativa.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou členěny dle četnosti výskytu do následujících skupin:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1 000, <1/100)

Vzácné (>1/10 000, <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Psychiatrické poruchy

velmi vzácné:    neklid, zmatenost

není známo:    halucinace

Poruchy nervového systému

časté:    bolesti hlavy

méně časté:    tremor, závrať, poruchy chuti

Poruchy oka

časté:    abnormální    akomodace,    poruchy    akomodace,    abnormální    vidění

Srdeční poruchy:

velmi vzácné:    palpitace

Cévní poruchy

méně časté:    snížený krevní tlak s    malátností,    zrudnutí

Gastrointestinální poruchy

velmi časté:    sucho v ústech

časté:    obstipace, bolest břicha, dyspepsie

méně časté:    nevolnost/zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vzácné:    vyrážka způsobená idiosynkrazií (propiverin-hydrochlorid) nebo hypersenzitivitou

(pomocné látky)

Poruchy ledvin a močových cest

méně časté:    retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté:    únava

Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie nejdéle za 1 - 4 dny.

Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat jaterní testy (vzácně může dojít k jejich reverzibilním změnám). U pacientů s rizikem výskytu glaukomu se doporučuje kontrola nitroočního tlaku.

V případě infekce močových cest je nutné věnovat zvláštní pozornost objemu zbytkové moči.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování propiverin-hydrochloridem, antagonistou cholinergního muskarinového receptoru, může mít v některých případech za následek centrální anticholinergní účinky, např. neklid, závratě, vertigo, poruchy řeči a vidění a svalovou slabost. Kromě toho se může vyskytnout výrazná suchost sliznic, tachykardie a retence moči.

Léčení intoxikace musí být symptomatické a podpůrné. Zvládnutí předávkování může zahrnovat vyvolání zvracení nebo výplach žaludku s použitím naolejované sondy (pozor na suchost sliznic!) a následnou symptomatickou a podpůrnou léčbu jako při předávkování atropinem (např. fysostigmin) v dávce 1,0 až 2,0 mg (u dospělých) pomalou intravenózní injekcí (podle potřeby je možné dávku opakovat až do celkové dávky 5 mg).

U 14leté dívky, která požila 450 mg propiverin-hydrochloridu, se projevila konfabulace. Dívka se zcela zotavila.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: močová spasmolytika Kód ATC: G04B D06

Mechanismus působení

Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového měchýře způsobuje muskulotropní spasmolýzu.

Inhibice efferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení.

Farmakodynamické účinky

V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře. Jak bylo prokázáno na izolovaných stripech detrusoru lidského a zvířecího původu, je účinek výsledkem farmakologických vlastností propiverinu a jeho tří urinálně aktivních metabolitů.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky

Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Mictonorm Uno 30 mg se propiverin absorbuje z gastrointestinálního traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 9,9 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost Mictonormu Uno 30 mg je 60,8 ± 17,3 % (aritmetická střední hodnota ± SD pro

^AUC0-ro (p.o.) ^{/ AUC}0-ro (i.v.)).

Požití jídla nemá vliv na farmakokinetiku propiverinu.

Biologická dostupnost propiverinu po požití jídla činí 99 % oproti hodnotám nalačno. Podávání tohoto léku vede k C_max-hodnotám cca 70 ng/ml, které jsou dosaženy během 9,5 hod. po podání dávky. C_max-hodnoty hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu, se přijímáním potravy mírně zvyšují (f=

1,26), ale rozsah absorpce zůstává nezměněn. N-oxid propiverin vykazoval ve všech farmakokinetických parametrech 90 %ní interval spolehlivosti uvnitř akceptovaných hranic.

Omezení podávání léku ve vztahu k příjmu potravy není proto nutné.

Distribuce

Po podávání Mictonormu Uno 30 mg se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (C_prům. = 71 ng/ml).

Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 -95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Farmakokinetické vlastnosti propiverinu (geometrický průměr; ± interval SD) u 10 zdravých dobrovolníků po jedné dávce Mictonormu Uno 30 mg a Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:

Dávka [mg]	30	45
AUC 0-» [ng-h/ml]	1378 (903; 2104)	1909 (1002;3639)

Cmax [ng/ml]	60,6 (41,5; 88,6)	80,0 (41,8; 152,1)
tl/2 [h]	14,2	16,3
	(10,8; 18,6)	(13,9; 19,2)
tmax [h]	9,9	9,9
	± 2,4	± 2,4

Koncentrace propiverinu v plasmě u 10 zdravých dobrovolníků po jedné dávce Mictonormu Uno 30 mg a propiverin-hydrochloridu 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:

Charakteristiky rovnovážného stavu u propiverinu po vícenásobné aplikaci propiverin-hydrochloridu 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):

	geometrický průměr	± Intervall SD
AUC 0-24h [ng-h/ml]	1711	1079;2713
PTF [%]	109,4	81,2; 147,5
Cav [ng/ml]	71	45,0; 113,0
Cmax [ng/ml]	105	71; 155
Cmin [ng/ml]	29	20; 42
41/2 [h]	20,4	12,8; 32,3
tmax [h]	7,3	± 2,5

PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)

Koncentrace propiverinu v plasmě v den 7 a minimální hodnoty po vícenásobné aplikaci propiverin-hydrochloridu 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):

Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jatemími enzymy. Primární metabolická cesta zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavinmonoxygenázou (FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti.

In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100 krát - viz bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Vylučování

Po perorálním podání 30 mg ¹⁴C- propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během 12 dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg dávky je 371 ml/min (191 - 870 ml/min).

Linearita/ nelinearita

Farmakokinetické parametry propiverinu po perorálním podání 10 - 45 mg propiverin-hydrochloridu jsou lineárně závislé na dávce.

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným AUC₀._a:

2000-

|

S¹ 1900 -«    .

O    ,

“ •10009    ■

o    .

u , 3    900 -

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným C_max:

Charakteristiky u pacientů

Poruchy funkce ledvin:

Vážné poruchy funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. Upravovat dávku není nutné.

Poruchy funkce jater:

U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s 12 zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy funkce jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:

Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 - 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverin, není závislá na věku a nelimituje celkovou exkreci. Jak ukázala studie provedená dle GCP, je bioekvivalence Mictonormu tbl. 15 mg (při dávkování 3krát denně 1 tableta) a propiverin-hydrochloridu 45 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním shodná. Stejný závěr může být učiněn pro Mictonorm Uno 30 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním.

Pacienti s glaukomem:

Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým) glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu Uno 30 mg nezvyšuje, jak bylo prokázáno dvěma placebem kontrolovanými studiemi s Mictonormem tbl. 15 mg třikrát denně po 7 dnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater - tato tuková degenerace byla po ukončení léčby reverzibilní.

Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím skeletální retardace plodu. Látka se vylučovala do mléka kojících savců.

Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Studie na karcinogenitu, provedená na myších, ukázala při vysokých dávkách zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců. Studie na karcinogenitu u potkanů odhalila při vysokých dávkách u samců hepatocelulární a ledvinové adenomy, jakož i papilomy močového měchýře, u samic polypy na slizniční vrstvě dělohy. Všechny uvedené tumory byly považovány za druhově specifické, a proto nejsou klinicky významné.

6.1    Seznam pomocných látek

Pelety

kyselina citrónová povidon

monohydrát laktózy

mastek

triethyl-citrát

magnesium-stearát

kopolymer MA/MMA 1:1

kopolymer MA/MMA 1:2

methakrylátový kopolymer typ RL PO

methakrylátový kopolymer typ RS PM

Složení tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu (ochrana před vlhkostí).

Lahvičky

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistry PVC/PVDC - Al v krabičkách s 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100,

112 či 280 tvrdými tobolkami.

PE lahvičky se šroubovacím PP uzávěrem obsahujícím vysoušedlo silikagel s 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98 či 100 tvrdými tobolkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

APOGEPHA Arzneimittel GmbH Kyffhauserstr. 27 01309 Drážďany

Německo

Tel.: +420-351-33633 Fax: +420-351-3363440 info@apogepha.de

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

73/948/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.12.2010 / 6.6.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

13.6.2014

10