Sp.zn.sukls228019/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metypred 125 mg prášek pro injekční roztok Metypred 250 mg prášek pro injekční roztok Metypred 500 mg prášek pro injekční roztok Metypred 1000 mg prášek pro injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje methylprednisoloni natrii succinas v množství ekvivalentním methylprednisolum 125 mg, 250mg, 500 mg, 1000 mg. Koncentrace rekonstituovaného roztoku po zředění vodou na injekci je 62,5 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem: sodík, viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční roztok.

Prášek pro injekční roztok: bílá až téměř bílá, amorfní, pevná látka Rekonstituovaný roztok: čirý, bez viditelných částic.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace

Endokrinní poruchy:

Primární a sekundární adrenokortikální insuficience (lékem volby je hydrokortison nebo kortison; syntetických analogů lze v případě potřeby používat spolu s mineralokortikoidy, u kojenců je suplementace mineralokortikoidů obzvláště důležitá).

Akutní adrenokortikální insuficience (hydrokortison nebo kortison jsou léky volby, může být nutná suplementace mineralokortikoidů, zvláště při použití syntetických analogů).

Před operací a v případě těžkého poranění nebo onemocnění, u pacientů se známou adrenální insuficiencí.

Vrozená adrenální hyperplazie.

Nehnisavá tyreoiditida.

Hyperkalcemická krize, např.spojená s onkologickým onemocněním.

Onemocnění revmatického původu (jako intravenózní nebo intramuskulární doplňková terapie pro krátkodobou aplikaci kpřeklenutí akutní exacerbace):

Akutní a subakutní bursitida.

Akutní dnavá artritida.

Akutní nespecifická tendosynovitida.

Ankylózující spondylitida.

Epikondylitida.

Posttraumatická osteoartritida.

Psoriatická artritida.

Revmatoidní artritida, včetně juvenilní revmatoidní artritidy (vybrané případy mohou vyžadovat udržovací léčbu nízkými dávkami).

Synovitida při osteoartritidě.

Poruchy tvorby kolagenu (během exacerbace nebo jako udržovací terapie ve vybraných případech): Akutní revmatická karditida.

Goodpastureův syndrom.

Polyarteritis nodosa.

Systémová dermatomyositida (polymyositida).

Systémový lupus erythematodes včetně lupoidní nefritidy.

Kožní onemocnění:

Pemfigus (vyrážka s puchýřky).

Těžké erythema multiforme (Stevens-Johnsonův syndrom).

Alergické stavy:

Nezvládnutelné alergické stavy jako astma bronchiale, akutní neinfekční laryngeální edém (adrenalin je lékem volby), reakce přecitlivělosti na léčivé přípravky, sérová nemoc, urtikariální posttransfúzní reakce.

Oční onemocnění:

Systémová léčba závažných akutních a chronických alergických a zánětlivých procesů postihující oko. Zánět předního segmentu. Herpes zoster ophthalmicus při kombinované léčbě kortikoidu s vhodným antivirotikem. Keratitida, neuritida optiku, uveitida, iritida, iridocyklitida, chorioretinitida, sympatická uveitida.

Gastrointestinální onemocnění:

Systémová léčba akutní exacerbace Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Respirační onemocnění:

Aspirační pneumonie, berylióza, Loefflerův syndrom nezvládnutelný jinými prostředky, symptomatická sarkoidóza, fulminantní nebo diseminovaná tuberkulóza plic současně s příslušnou antituberkulózní léčbou.

Pneumonia Pneumocystis carinii (jako doplňková léčba u středně závažných a závažných infekcí) u nemocných s AIDS:

Bylo dosaženo dobrých výsledků při léčbě pneumocystové pneumonie v kombinaci s doplňkovou kortikosteroidovou léčbou v průběhu prvních 72 hodin léčby středně závažné a závažné infekce Pneumocystis carinii u nemocných s AIDS. Při zvýšené reaktivaci tuberkulózy u nemocných s AIDS může být uvažována antimykobakteriální léčba, pokud jsou u těchto rizikových pacientů používány kortikosteroidy. Pacienty je třeba také monitorovat kvůli reaktivaci dalších latentních infekcí.

Hematologická onemocnění:

Získaná (autoimunitní) hemolytická anémie, vrozená hypoplastická anémie, erytroblastopénie reagující na léčbu kortikosteroidy, jako Blackfan-Diamond syndrom, idiopatická trombocytopenická purpura u dospělých (pouze i.v.; i.m. aplikace je kontraindikována), sekundární trombocytopénie u dospělých.

Neoplasmatická onemocnění

Paliativní léčba lymfomů a leukémií u dospělých, akutní leukémie dětského věku.

Onemocnění ledvin:

Nefrotický syndrom (způsobený idiopatickým nebo sekundárním systémovým lupus erythematosus). Indukce remise onemocnění ledvin u neuremických pacientů.

Neurologická onemocnění:

Např. akutní exacerbace sclerosis multiplex, mozkový edém (v souvislosti s radiační terapií nebo chirurgickou léčbou mozkového nádoru), akutní poranění míchy (léčbu je nutno zahájit do osmi hodin od úrazu).

Kardiovaskulární onemocnění:

Např. adrenokortikální insuficience nebo šok neodpovídající na konvenční terapii, pokud je adrenální insuficience možná. (Lékem volby je obvykle hydrokortison. Pokud není mineralokortikoidní účinek žádoucí, methylprednisolon má lepší účinek).

Ačkoli tyto indikace nebyly studovány v kontrolovaných (dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných) klinických studiích, studie na zvířatech prokázaly přínos přípravku Metypred při hemoragickém, traumatickém nebo pooperačním šoku, který nedopovídá na standardní léčbu (např. podání roztoků). Viz také bod 4.4.

Transplantace orgánů:

Profylaxe nebo léčba rejekcí transplantovaných orgánů.

Ostatní onemocnění:

Závažná tuberkulózní meningitida, pokud se kortikosteroid použije současně s příslušnou antituberkulózní léčbou. Akutní závažná trichinóza s neurologickými nebo myokardiálními symptomy. Profylaxe nevolnosti a zvracení při protinádorové chemoterapii.

4.2. Dávkování a způsob podávání

Tento přípravek se podává ve formě intravenózní injekce nebo infuze nebo ve formě intramuskulární injekce. Při léčbě akutních stavů se dává přednost podání ve formě intravenózní injekce.

Doplňující léčba při život ohrožujících stavech:

30 mg/kg přípravku Metypred (methylprednisolon natrii succinas) aplikovaného i.v. po dobu alespoň 30 minut. Tuto dávku lze opakovat každých 4-6 hodin až po dobu 48 hodin.

Intermitentní léčba:

Následující dávkování je doporučeno při exacerbacích stavů odpovídajících na kortikosteroidy a/nebo u stavů neodpovídajících na standardní léčbu (např. lupusová nefritis, revmatoidní artritida): Revmatická onemocnění: 1 g/den i.v. po dobu 1, 2, 3 nebo 4 dnů nebo 1 g/měsíc i.v. po dobu 6 měsíců.

Lupus erythematosus disseminatus (LED): 1 g/den i.v. po dobu 3 dnů.

Sclerosis multiplex: 1 g/den i.v. po dobu 3 dnů nebo 1 g/den i.v. po dobu 5 dnů.

Edémy, např. glomerulonefritida, lupusová nephritis: 30 mg/kg i.v. každý den po dobu 4 dnů nebo 1 g/den i.v. po dobu 3, 5 nebo 7 dnů.

Uvedené léčebné režimy se podávají ve formě pulzní intravenózní léčby v průběhu nejméně 30 minut. Léčba se může v průběhu týdne opakovat v případě, že nedojde ke zlepšení nebo dle potřeb zdravotního stavu nemocného.

Prevence cytostatiky vyvolané nevolnosti:

Cytostatická léčba vyvolávající mírnou až středně těžkou nevolnost: 250 mg přípravku Metypred i.v. aplikovat po dobu alespoň 5 minut jednu hodinu před zahájením chemoterapie, na začátku chemoterapie a při ukončení. Ke zvýšení účinku lze použít spolu s první dávkou přípravku Metypred injekce chloridové soli fenothiazinu.

Cytostatická léčba vyvolávající těžkou nevolnost: 250 mg přípravku Metypred i.v. aplikovat alespoň po dobu 5 minut s příslušnými dávkami metoklopramidu nebo butyrofenonu jednu hodinu před zahájením chemoterapie. Potom Metypred 250 mg i.v. na začátku a při ukončení chemoterapie.

Akutní poranění míchy: Terapie musí být zahájena do 8 hodin od úrazu.

Při zahájení léčby do 3 hodin od úrazu: Zahajuje se dávkou 30 mg/kg tělesné hmotnosti methylprednisolonu i.v. ve formě bolusu během 15 minut za pečlivé lékařské kontroly. Po 45minutové přestávce následuje kontinuální infuze 5,4 mg/kg/hodinu po dobu 23 hodin.

Při zahájení léčby v průběhu 3 - 8 hodin od úrazu: Zahajuje se dávkou 30 mg/kg tělesné hmotnosti methylprednisolonu i.v. ve formě bolusu během 15 minut za pečlivé lékařské kontroly. Po 45minutové přestávce následuje kontinuální infuze 5,4 mg/kg/hodinu po dobu 47 hodin.

Přípravek by měl být podáván odděleně od ostatní infuzní léčby.

Pneumonie způsobená Pneumocystis carinii u nemocných s AIDS:

Je doporučeno podávat 40 mg i.v. každých 6 až 12 hodin s postupným snižováním po dobu maximálně 21 dní nebo do ukončení léčby pneumocystové infekce. Léčba by měla být zahájena v průběhu prvních 72 hodin antibiotické léčby.

Další indikace:

Počáteční dávka se pohybuje mezi 10 až 500 mg podle klinických potíží, které se léčí. Těžké akutní stavy si mohou vyžádat po krátké období vyšší dávky. Počáteční dávku, až 250 mg, je nutno aplikovat i.v. po dobu alespoň 5 minut; dávka vyšší než 250 mg se aplikuje nejméně 30 minut. Následné dávky lze podávat i.v. nebo i.m. v intervalech podle odpovědi pacienta a klinického stavu. Léčba kortikosteroidy představuje doplněk a ne náhradu běžné léčby.

Pediatrická populace

Dávky používané u dětí jsou zpravidla nižší, avšak měly by být voleny spíše na základě závažnosti zdravotního stavu a odpovědi na léčbu než podle věku a tělesné hmotnosti. Dávky užívané v pediatrii by neměly být nižší než 0,5 mg/kg/den.

4.3    Kontraindikace

Natrium-methylprednisolon-sukcinát je kontraindikován:

-    u pacientů se systémovými mykózami

-    u pacientů s neznámou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    pro intratekální podání

Očkování živými nebo živými oslabenými vakcínami je u nemocných užívajících imunosupresívní dávky kortikosteroidů kontraindikováno.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunosupresivní účinek/zvýšená náchylnost k infekcím

Kortikosteroidy mohou zvýšit náchylnost k infekci, mohou maskovat některé známky infekce a během jejich podávání se mohou objevit nové infekce. Při používání kortikosteroidů lze pozorovat sníženou rezistenci a neschopnost lokalizovat infekci. U nemocných léčených kortikosteroidy samotnými nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy, které ovlivňují buněčnou nebo humorální imunitu nebo funkce neutrofilů, se může v kterékoliv lokalizaci vyskytnout jakákoliv virová, bakteriální, mykotická, protozoární nebo parazitární infekce. Tyto infekce mohou být mírné, avšak mohou být i závažné s fatálním průběhem. Výskyt infekčních komplikací vzrůstá se zvyšující se dávkou kortikosteroidů.

Osoby užívající léky, které potlačují imunitní systém, jsou náchylnější k infekcím než zdraví jedinci. Například plané neštovice a spalničky, mohou mít vážnější, nebo dokonce fatální průběh u dětí

Podobně je třeba veliké opatrnosti při použití kortikosteroidů u pacientů se známou nebo předpokládanou parazitární infekcí, jako je infekce Strongyloides (nematoda). U těchto pacientů může imunosuprese kortikoidy vést k superinfekci Strongyloides a k jejímu rozšíření, s rozsáhlou migrací larev. Často může dojít k závažné enterokolitidě a možné fatální Gram negativní septikémii.

Role kortikosteroidů u septického šoku byla sporná, časné studie uváděly jak prospěšné, tak i škodlivé účinky. V nedávné době byla doplňková léčba kortikosteroidy navrhnuta jako prospěšná u pacientů se septickým šokem, kteří trpí nedostatečností nadledvin. Nicméně jejich rutinní použití při septickém šoku se nedoporučuje. Systematické přezkoumání nepodpořilo podávání kortikoidů ve vysokých dávkách po krátkou dobu. Meta-analýzy a revize nicméně ukazují, že delší podávání (5-11 dní) nízkých dávek kortikosteroidů může vést ke snížení mortality.

Očkování živými nebo živými oslabenými vakcínami je u nemocných užívajících imunosupresívní dávky kortikosteroidů kontraindikováno. Vakcíny obsahující mrtvé či inaktivované mikroorganizmy mohou být nemocným léčeným imunosupresívními dávkami kortikosteroidů podávány, avšak odpověď na tyto vakcíny může být oslabena. Indikovaná imunizace může být prováděna u nemocných na neimunosupresívních dávkách kortikosteroidů.

Použití kortikosteroidů při aktivní tuberkulóze je nutno omezit na případy fulminantní nebo diseminované tuberkulózy, kdy se kortikosteroid podává při léčbě onemocnění ve spojení s příslušnou antituberkulózní léčbou. Jsou-li kortikosteroidy indikovány u pacientů s latentní tuberkulózou nebo tuberkulinovou reaktivitou, je nutné tyto pacienty pozorně sledovat, protože může dojít k reaktivaci onemocnění. Během dlouhodobé léčby kortikosteroidy by měli tito pacienti dostávat chemoprofylaxi.

Kaposiho sarkom byl hlášen u pacientů léčených kortikosteroidy. Vysazení kortikosteroidů může mít za následek klinickou remisi.

Krev a lymfatický systém

Kyselinu acetylsalicylovou a nesteroidní protizánětlivé léky je nutno používat s opatrností v kombinaci s kortikosteroidy.

Účinky na imunitní systém

Mohou se vyskytnout alergické reakce. Protože u pacientů léčených kortikosteroidy došlo ojediněle ke vzniku kožních reakcí a anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, je třeba před podáním učinit řádná bezpečnostní opatření, zvláště má-li pacient v anamnéze alergii na jakýkoliv lék.

Účinky na endokrinní systém

Farmakologické dávky kortikosteroidů podávaných po delší dobu mohou vést k supresi osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) (sekundární nedostatečnost kůry nadledvin). Stupeň a trvání vzniklé adrenokortikální nedostatečnosti jsou u pacientů rozdílné a závisí na dávce, frekvenci, čase podání a délce léčby glukokortikoidy. Tento účinek lze minimalizovat pomocí podávání přípravku obden.

Kromě toho může dojít k akutní nedostatečnosti nadledvin vedoucí k fatálnímu konci, pokud jsou glukokortikoidy vysazeny náhle.

Lékem vyvolaná sekundární nedostatečnost nadledvin může být tedy minimalizována postupným snižováním dávky. Tento typ relativní nedostatečnosti může přetrvávat i několik měsíců po ukončení léčby, proto by měla být v každé stresové situaci vzniklé v tomto období, obnovena hormonální terapie. Protože sekrece mineralokortikoidů může být snížena, může být nutné podávat souběžně sůl a/nebo mineralokortikoidy.

U pacientů léčených kortikosteroidy, kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu, je indikována zvýšená dávka rychle účinkujících steroidů před, během a po stresující situaci.

Steroid "abstinenční syndrom", zdánlivě nesouvisející s adrenokortikální nedostatečností, se může také vyskytnout po náhlém vysazení glukokortikoidů. Tento syndrom zahrnuje příznaky, jako jsou: nechutenství, nevolnost, zvracení, letargie, bolesti hlavy, horečka, bolesti kloubů, deskvamace, bolesti svalů, ztráta hmotnosti a/nebo hypotenze. Tyto účinky jsou vyvolány spíše náhlou změnou koncentrace glukokortikoidů než nízkou hladinou kortikosteroidů.

Vzhledem k tomu, že glukokortikoidy mohou vyvolat nebo zhoršit Cushingův syndrom, nesmí se podávat pacientům s Cushingovou nemocí.

U pacientů s hypotyreózou je účinek kortikosteroidů větší.

Poruchy metabolismu a výživy

Kortikosteroidy, včetně methylprednisolonu, mohou zvýšit hladinu glukózy v krvi, zhoršit již existující diabetes a učinit náchylným na diabetes mellitus pacienty dlouhodobě léčené kortikosteroidy.

Psychiatrické účinky

V průběhu léčby kortikoidy se mohou vyskytnout psychické poruchy včetně euforie, insomnie, změn nálady, změn osobnosti, závažných depresívních a psychotických stavů. Rovněž může dojít ke zhoršení stávající emoční nestability nebo psychotických tendencí.

U systémových steroidů se mohou vyskytnout potenciálně závažné psychiatrické nežádoucí účinky. Příznaky se zpravidla objeví během několika dní nebo týdnů po zahájení léčby. Většina reakcí se obnoví buď po snížení dávky, nebo vysazení, i když specifická léčba může být nezbytná. Po vysazení kortikoidů byly hlášeny psychologické účinky, frekvence není známa. Pacienti/pečovatelé by měli být podporováni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacienta vyskytnou psychické příznaky, zejména pokud je podezření na depresivní náladu nebo sebevražedné myšlenky. Pacienti/pečovatelé by měli dávat pozor na možné duševní poruchy, které se mohou objevit buď během nebo bezprostředně po snižování dávky/vysazení systémových steroidů.

Účinky na nervový systém

Kortikosteroidy používat s opatrností u pacientů trpících záchvaty.

Kortikosteroidy používat s opatrností u pacientů s myasthenia gravis. (viz také myopatie v Muskuloskeletálních účincích).

Účinky na. oči

U nemocných s očním postižením při infekci herpes simplex by měly být kortikosteroidy podávány s opatrností vzhledem k hrozbě perforace rohovky.

Dlouhodobé užívání kortikosteroidů může způsobit posteriorní subkapsulární kataraktu a nukleární kataraktu (zejména u dětí), exoftalmus, nebo zvýšený nitrooční tlak, což může vést ke glaukomu s možným poškozením optického nervu. Vznik sekundární plísňové a virové infekce oka může být vyšší u pacientů léčených glukokortikoidy

Účinky na kardiovaskulární systém

Nežádoucí účinky glukokortikoidů na kardiovaskulární systém, jako je dyslipidémie a hypertenze, mohou léčené pacienty s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory učinit náchylnými pro další kardiovaskulární účinky, pokud jsou podávány vysoké dávky a dlouhodobě. Proto u těchto pacientů používat kortikosteroidy uváženě a věnovat pozornost riziku změny a v případě potřeby dalšímu monitorování srdeční činnosti. Nízká dávka a střídavé podávání může snížit výskyt

Po rychlém intravenózním podání velkých dávek methylprednisolonu (více než 0,5 g podaného za méně než 10 minut) byly hlášeny poruchy srdečního rytmu a/nebo cirkulační kolaps a/nebo srdeční zástava. Po podání velké dávky methylprednisolonu byl hlášen výskyt bradykardie, jejíž výskyt nemusí být závislý na rychlosti podání nebo délky trvání infuze.

Systémové kortikosteroidy používat v případě srdečního selhání s opatrností a pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Účinky na cévní systém

Steroidy používat s opatrností u pacientů s hypertenzí.

Při podávání kortikosteroidů byl hlášen výskyt trombózy, včetně venózní tromboembolie. Proto se kortikosteroidy musí používat s opatrností u pacientů, kteří trpí tromboembolickými poruchami nebo k nim mohou mít predispozici.

Účinky na gastrointestinální systém

Neexistuje obecná shoda, zda kortikosteroidy jsou samy o sobě zodpovědné za žaludeční vředy, které se vyskytly v průběhu léčby, nicméně léčba glukokortikoidy může maskovat příznaky žaludečního vředu, takže k perforaci nebo krvácení může dojít bez výrazných bolestí.

U nemocných s nespecifickou ulcerózní kolitidou by měly být kortikosteroidy podávány s opatrností v případě hrozby perforace, abscesu nebo jiných hnisavých infekcí, u nemocných s divertikulitidou, čerstvými střevními anastomózami, nebo aktivními nebo latentními peptickými vředy.

Účinky na játra a žlučové cesty

Poškození jater vyvolané lékem včetně akutní hepatitidy nebo zvýšení hodnot jaterních enzymů může být následkem cyklického pulzního intravenózního podávání methylprednisolonu (obvykle při počáteční dávce > 1 g/den). Byly hlášeny vzácné případy hepatotoxicity. Doba do vzniku může být několik týdnů nebo delší. Ve většině hlášených případů nežádoucí účinky ustoupily po vysazení léčby. Proto je nutné pacienta vhodným způsobem sledovat.

Vysoké dávky kortikosteroidů mohou způsobit akutní zánět slinivky břišní.

Účinky na muskuloskeletální systém

Po podání vysokých dávek kortikosteroidů byly hlášeny případy akutní myopatie; nejčastěji tyto případy zahrnovaly nemocné s poruchami nervosvalového přenosu (myashenia gravis) nebo nemocné souběžně užívající anticholinergika, jakou jsou přípravky ovlivňující nervosvalový přenos (pankuronium). Tyto formy akutní myopatie mají generalizovanou formu, mohou postihovat oční a dýchací svalstvo a mohou vyústit v kvadruparézu. Může dojít ke zvýšení hladiny kreatinkinázy. Po vysazení kortikosteroidů může klinické zlepšení a zotavení vyžadovat týdny až měsíce.

Osteoporóza je běžný, ale vzácně rozpoznaný nežádoucí účinek spojený s dlouhodobým užíváním vysokých dávek glukokortikoidů.

Poruchy ledvin a močových cest

Kortikosteroidy musí být používány s opatrností u pacientů s nedostatečností ledvin.

Vyšetření

Průměrné a vysoké dávky hydrokortizonu nebo kortizonu mohou způsobit zvýšení krevního tlaku, retenci sodíku a vody a zvýšené vylučování draslíku. Je méně pravděpodobné, že se tyto účinky vyskytnou u syntetických derivátů, s výjimkou jejich použití ve vysokých dávkách. Dietní omezení soli a doplnění draslíku může být nezbytné. Všechny kortikoidy zvyšují vylučování vápníku.

Poranění, otravy a komplikace

Výsledky multicentrické studie dokazují. že natrium-methylprednisolon-sukcinát by se neměl používat rutinně k léčbě poranění hlavy. Výsledky studie odhalily zvýšenou mortalitu za 2 týdny nebo 6 měsíců. po zranění u pacientů. kterým byl podáván natrium-methylprednisolon-sukcinát v porovnání s pacienty léčenými placebem. Nebyla stanovena příčinná souvislost s léčbou natrium-methylprednisolon-sukcinátem.

Jiné nežádoucí účinky

Opatrnosti je třeba při dlouhodobé kortikoidové léčbě starších pacientů. jelikož léčba může být spojena se zvýšeným rizikem osteoporózy a zvýšeným rizikem retence tekutin. která může způsobit hypertenzi.

Současné podávání methylprednisolonu a fluorochinonů zvyšuje riziko ruptury šlachy. zvláště u starších pacientů.

Protože komplikace léčby glukokortikoidy závisí na velikosti dávky a délce léčby. je nutno v každém jednotlivém případě zvážit riziko/přínos ve vztahu k dávce a trvání léčby. zda použít denní nebo přerušovanou léčbu.

Pro kontrolu stavu by měla být použita nejnižší možná dávka kortikosteroidu. a pokud je možné snížení dávky. mělo by být postupné.

Pediatrická populace

Je nutné pečlivě sledovat růst a vývoj kojenců a dětí dlouhodobě léčených kortikosteroidy. Růst může být potlačen u dětí. kterým jsou glukokortikoidy podávány dlouhodobě. denně v rozdělených dávkách a použití takového režimu by mělo být omezeno na nejnutnější případy. Střídavé podávání glukokortikoidů obvykle zabrání vzniku nebo minimalizuje tyto nežádoucí účinky.

Kojenci a děti dlouhodobě léčené kortikosteroidy jsou více ohroženy výskytem zvýšeného nitrolebního tlaku.

Vysoké dávky kortikosteroidů můžou u dětí vyvolat zánět slinivky břišní.

Každá lahvička obsahuje sodík

125 mg: méně než 1 mmol (23 mg). prakticky bez sodíku 250 mg: 1,15 mmol (26,58 mg)

500 mg: 2,31 mmol (53,18 mg)

1 000 mg: 7,29 mmol (167,59 mg)

Obsah sodíku musí být brán v úvahu u pacientů dodržujících dietu kontrolující přísun sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylprednisolon je substrátem pro cytochrom P450 (CYP) a je metabolizován především enzymem CYP3A4. CYP3A4 je dominantní enzym z nejpočetnější CYP podskupiny v játrech dospělých lidí. Katalyzuje 6p-hydroxylaci steroidů. hlavní fázi I metabolického kroku pro endogenní a syntetické kortikoidy. Mnoho dalších sloučenin jsou také substrátem CYP3A4. některé z nich (stejně jako jiné léky) prokázaly. že mění metabolismus glukokortikoidů indukcí (exprese) nebo inhibicí enzymu CYP3A4.

CYP3A4 inhibitory: Léky. které inhibují aktivitu CYP3A4 obecně snižují jaterní clearance a zvyšují plazmatické koncentrace CYP3A4 léků. jako je methylprednisolon. V přítomnosti inhibitoru CYP3A4 může být potřeba titrovat dávku methylprednisolonu. aby se zabránilo vzniku steroidní toxicity.

Léky patřící do této skupiny zahrnují např. erytromycin, klaritromycin, troleandomycin, ketokonazol, itrakonazol, isoniazid, diltiazem, aprepitant, fosaprepitant, inhibitory HIV proteázy (např. indinavir a ritonavir), cyklosporin a ethinylestradiol/norethisteron. Grapefruitový džus je také CYP3A4 inhibitor.

Induktory CYP3A4: Léky, které indukují aktivitu CYP3A4 obecně zvyšují jaterní clearance, což vede ke snížení plazmatické koncentrace léků, které jsou substrátem pro CYP3A4. Současné podávání může k dosažení požadovaného výsledku vyžadovat zvýšení dávky methylprednisolonu.

Léky patřící do této skupiny zahrnují např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Substráty CYP3A: V přítomnosti jiného substrátu proCYP3A4 může být jaterní clearance methylprednisolonu buď inhibována, nebo indukována, s odpovídajícími úpravami dávkování. Je možné, že nežádoucí účinky spojené s užíváním léku samotného se mohou pravděpodobněji vyskytnout při souběžném podávání.

Současné užívání methylprednisolonu a takrolimu může snížit koncentrace takrolimu.

Současné užívání cyklosporinu a methylprednisolonu vzájemně inhibuje jejich metabolismus, to může vést k vzestupu plazmatické koncentrace jednoho nebo obou léků. Proto se nežádoucí účinky vyskytující se v monoterapii mohou zvýraznit při kombinovaném použití. Při současném užívání cyklosporinu a methylprednisolonu byly hlášeny křeče.

Kortikosteroidy mohou urychlit metabolismus inhibitorů HIC proteázy a tak snížit jejich plazmatickou koncentraci.

Methylprednisolon může ovlivnit rychlost acetylace a clearance isoniazidu.

Jiné než CYP3A4-zprostředkované účinky: Další interakce a účinky, které se objevují u methylprednisolonu, jsou popsány v tabulce 1 níže.

Tabulka 1. Významné další lékové nebo látkové interakce/účinky s methylprednisolonu

Třída nebo typ léku - lék nebo látka	Interakce/Účinek
Antibakteriální léky - fluorochinony	Současné podávání methylprednisolonu a fluorochinonů zvyšuje riziko ruptury šlachy, zvláště u starších pacientů.
Antikoagulancia (perorální)	Vliv methylprednisolonu na perorální antikoagulancia je variabilní. Existují údaje jak o zvýšení i o snížení účinku antikoagulancií, pokud jsou podávány současně s kortikosteroidy. Proto by se k udržení požadovaného antikoagulačního účinku měly monitorovat indexy.
Anticholinergika - neuromuskulární blokátory	Kortikosteroidy mohou ovlivnit účinek anticholinergik: 1)    při současném podávání vysokých dávek kortikosteroidů a anticholinergik, jako jsou neuromuskulární blokátory, byla hlášena akutní myopatie (pro další informace viz bod 4.4 Účinky na muskuloskeletální systém). 2)    antagonismus neuromuskulární blokády vyvolané pankuroniem a vekuroniem byl hlášen u pacientů užívajících kortikosteroidy. Tuto interakci lze očekávat u všech kompetitivních neuromuskulárních blokátorů.
Antidiabetika	Vzhledem k tomu, že kortikosteroidy mohou zvýšit koncentrace glukózy v krvi, může být nutná úprava dávkování antidiabetik.
Inhibitory aromatázy - aminoglutethimid	Aminoglutethimidem vyvolané potlačení funkce nadledvin může způsobit exacerbaci endokrinních poruch vyvolaných

Třída nebo typ léku - lék nebo látka	Interakce/Účinek
	dlouhodobou léčbou glukokortikoidy.
Imunosupresiva	Při současném používání s imunosupresivy má methylprednisolon aditivní imunosupresivní účinek, který může zvýšit terapeutické i nežádoucí účinky.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) - aspirin ve vysokých dávkách (kyselina acetylsalicylová)	1)    Může být zvýšený výskyt gastrointestinálního krvácení a ulcerace, pokud jsou kortikosteroidy podávány s NSA. 2)    Methylprednisolon může zvyšovat clearance vysokých dávek kyseliny acetylsalicylové, což může vést ke sníženým hladinám salicylátů v séru. Ukončení léčby methylprednisolonem může vést ke zvýšeným hladinám salicylátů v séru, což by mohlo mít za následek zvýšené riziko toxicity salicylátů.
Látky snižující hladinu draslíku	Pokud jsou kortikosteroidy podávány současně s látkami snižující hladinu draslíku (např. diuretika, amfotericin B, laxativa), měli by být pacienti pečlivě sledováni pro rozvoj hypokalémie. Zvýšené riziko hypokalémie existuje také při současném užívání kortikosteroidů a xantenů nebo beta2- agonistů.

Inkompatibility

Aby se předešlo problémům s kompatibilitou a stabilitou, doporučuje se, aby se natrium-methylprednisolon-sukcinát podával odděleně od ostatních látek, které jsou podávány prostřednictvím i.v. podání. Léky, které jsou v roztoku fyzikálně nekompatibilní s natrium-methylprednisolon-sukcinátem, zahrnují alopurinol sodný, doxapram-hydrochlorid, tigecyklin, diltiazem-hydrochlorid, dále glukonát vápenatý, vekuronium-bromid, rokuronium-bromid, cisatrakurium-besylát, glykopyrolát, propofol (pro další informace viz bod 6.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Některé studie se zvířaty ukázaly, že kortikosteroidy, pokud se v graviditě aplikují ve vysokých dávkách, mohou způsobit malformaci plodu. Avšak nezdá se, že by podání kortikosteroidů těhotným ženám vedlo ke vzniku kongenitálních abnormalit. Nicméně vzhledem k tomu, že dle výsledků studií při léčbě u lidí nelze zcela vyloučit poškození plodu, měl by být methylprednisolon v průběhu těhotenství užíván pouze v případech jednoznačné indikace.

Některé kortikosteroidy snadno prostupují placentou. V jedné retrospektivní studii byl zjištěn zvýšený výskyt nižší porodní hmotnosti u dětí narozených ženám užívajících kortikosteroidy. Děti narozené matkám, jimž byly během těhotenství podány vyšší dávky kortikosteroidů, je nutno pozorně sledovat a co nejdříve odhalit případné známky adrenální nedostatečnosti, přestože pravděpodobnost jejího výskytu u novorozenců, kteří byli nitroděložně vystaveni působení kortikosteroidů, se jeví být velmi malá.

Nejsou známy žádné účinky kortikosteroidů na porodní stahy a samotný porod.

U dětí narozených ženám léčeným dlouhodobě kortikoidy během těhotenství, byl pozorován šedý zákal.

Kojení

Kortikosteroidy se vylučují do mateřského mléka.

Kortikosteroidy procházející do mateřského mléka mohou potlačit růst a ovlivňovat endogenní produkci glukokortikoidů u kojenců. Odpovídající reprodukční studie nebyly u lidí užívající

10

glukokortikoidy provedeny, proto by se tyto léky měly kojícím matkám podávat pouze tehdy, pokud výhody léčby převáží možná rizika pro kojence.

Užívání tohoto léku v těhotenství, kojícími ženami nebo ženami ve fertilním věku vyžaduje, aby byl přínos léčby zvážen vzhledem k případnému riziku pro matku a embryo nebo plod.

Fertilita

Neexistuje žádný důkaz, že kortikosteroidy poškozují reprodukční schopnost.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek kortikosteroidů na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl soustavně zkoumán. Možné nežádoucí účinky po léčbě kortikoidy jsou závratě, vertigo, poruchy vidění a únava. V případě výskytu těchto potíží by pacienti neměli řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V následující Tabulce 2 jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000, až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (není možné z dostupných dat určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti

Třídy orgánových systém ůMedDRA	Četnost	Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Není známo	Syndrom z rozpadu nádoru.
Infekce a infestace	Časté	Infekce.
	Není známo	Oportunitní infekce.
Poruchy krve a lymfatického systému	Není známo	Leukocytóza
Poruchy imunitního systému	Není známo	Přecitlivělost na lék (včetně anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce s cirkulačním kolapsem, srdeční zástavou, bronchospasmem nebo bez nich).
Endokrinní poruchy	Časté	Inhibice sekrece vlastního ACTH a kortizolu (při dlouhodobé léčbě), Cushingoidní syndrom.
	Není známo	Hypopituitarismus, steroidní abstinenční syndrom.
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Retence sodíku; retence tekutin.
	Není známo	Porucha tolerance glukózy, hypokalemická alkalóza, dyslipidémie, metabolická acidóza, zvýšená potřeba insulinu (nebo perorálních antidiabetik), záporná dusíková bilance (vzhledem ke katabolismu bílkovin), zvýšení močoviny v krvi, zvýšená chuť k jídlu (což může mít za následek zvýšení hmotnosti), lipomatóza, epidurální lipomatóza.
Psychiatrické poruchy	Časté	Depresivní nálada, euforie. Následující příhody byly nejčastější u dětí: prudké změny nálad, abnormální chování, nespavost, podrážděnost.

Třídy orgánových systém ůMedDRA	Četnost	Nežádoucí účinky
	Není známo	Změny nálady, psychologická závislost, sebevražedné myšlenky, psychotické poruchy (včetně mánie, bludů, halucinací, schizofrenie nebo jejího zhoršení), stav zmatenosti, duševní poruchy, úzkost, změny osobnosti, abnormální chování, nespavost.
Poruchy nervového systému	Není známo	Zvýšený nitrolebeční tlak (s edémem papily [benigní intrakraniální hypertenze]), křeče, ztráta paměti, kognitivní poruchy, závratě, bolest hlavy.
Poruchy oka	Časté	Katarakta.
	Není známo	Exoftalmus, glaukom, chorioretinopatie.
Poruchy ucha a labyrintu	Není známo	Vertigo.
Srdeční poruchy	Není známo	Městnavé srdeční selhání (u disponovaných pacientů), arytmie.
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze.
	Není známo	Hypotenze, trombotické příhody.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Není známo	Skytání.
Gastrointestinální poruchy	Časté	Žaludeční vředy (s možností perforace a krvácení peptického vředu).
	Není známo	Krvácení do žaludku, perforace střev, pankreatitida, zánět pobřišnice, ulcerózní zánět jícnu, esofagitida, bolest břicha, nadýmání, průjem, dyspepsie, nauzea.
Poruchy jater a žlučových cest	Není známo	Hepatitida, zvýšené hodnoty jaterních enzymů.
Poruchy kůže a podkožní	Časté	Periferní edém, pohmožděniny, atrofie kůže, akné.
	Není známo	Angioedém, petechie, kožní strie, hypopigmentace kůže, hirsutismus, vyrážka, zarudnutí, svědění, kopřivka, zvýšená potivost.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Zpomalení růstu (u dětí), osteoporóza; svalová slabost.
	Není známo	Osteonekróza, patologické zlomeniny, svalová atrofie, myopatie, neuropatická artropatie, artralgie, myalgie.
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů	Není známo	Nepravidelná menstruace.
Celkové poruchy a lokální reakce po podání	Časté	Zhoršené hojení ran.
	Není známo	Reakce v místě vpichu, únava, malátnost.
Vyšetření	Časté	Snížení draslíku v krvi.
	Není známo	Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy(AST), krevní alkalické fosfatázy; zvýšení nitroočního tlaku, snížení tolerance sacharidů, zvýšení vápníku v moči, potlačení reakcí na kožní testy.
Poranění, otravy a komplikace lékařských výkonů	Není známo	Slachové ruptury (především ruptura Achillovy šlachy), kompresivní fraktury páteře.

Neexistuje klinický syndrom akutního předávkování kortikosteroidy. Zprávy o akutní toxicitě a/nebo úmrtí po předávkování kortikoidy jsou vzácné. V případě předávkování neexistuje specifické antidotum, léčba je podpůrná a symptomatická. Methylprednisolon je dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologická skupina: hormon, glukokortikoid ATC kód: H02AB04

Methylprednisolon je silný protizánětlivý steroid. Vykazuje vyšší protizánětlivou aktivitu než prednisolon a menší tendenci zadržovat sodík a vodu.

Natrium-methylprednisolon-sukcinát má stejný metabolický a protizánětlivý účinek jako methylprednisolon. Pokud je podáván parenterálně a v ekvimolárním množství, mají obě sloučeniny stejnou biologickou aktivitu.

Po intravenózním podání je relativní účinnost natrium-methylprednisolon-sukcinátu a natrium-hydrokortison-sukcinátu vyjádřená snížením počtu eozinofilů nejméně čtyři ku jedné. Podobný rozdíl v účinnosti je pozorován po perorálním podání obou přípravku.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil methylprednisolonu je lineární bez ohledu na způsob podání.

Koncentrace methylprednisolonu v plazmě byly měřeny za použití kapalinové chromatografie (HPLC). Ve studii intramuskulárního podání 40 mg methylprednisolonu 14 zdravým dospělým dobrovolníkům byla vrcholová plazmatická koncentrace 454 ng/ml dosažena za 1 hodinu. Po 12 hodinách poklesly plazmatické koncentrace methylprednisolonu na 31,9 ng/ml. Po 18 hodinách nebyl již methylprednisolon detekovatelný. Na základě hodnocení plochy pod křivkou, která indikuje celkové množství absorbované látky, bylo zjištěno, že intramuskulární podání methylprednisolonu bylo ekvivalentní stejnému množství podanému intravenózně.

Výsledky studie prokázaly, že ester natrium-methylprednisolon-sukcinát se po všech cestách podání rychle a významně přeměňuje na účinný methylprednisolon. Absorpce volného methylprednisolonu po intravenózním a intramuskulárním podání je ekvivalentní a signifikantně vyšší než po perorálním podání tablet nebo roztoku. Methylprednisolon je významně distribuován do tkání, prochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka. Vazba methylprednisolonu na plazmatické proteiny u lidí je přibližně 77%.

Methylprednisolon se u člověka metabolizuje v játrech na neaktivní metabolity, hlavní jsou 20a-hydroxymethylprednisolon a 20p-hydroxymethylprednisolon. Metabolismus v játrech se děje zejména prostřednictvím CYP3A4. (Pro seznam lékových interakcí založených na metabolismu zprostředkovaného CYP3A4, viz bod 4.5.)

Průměrný poločas eliminace pro celkový methylprednisolon je v rozmezí 1,8 až 5,2 hodiny. Jeho zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,4 l/kg. Celková clearance je přibližně 5 až 6 ml/min/kg.

Methylprednisolon, stejně jako mnoho CYP3A4 substrátů, může být také podkladem pro ATP-kazetové vázání (ABC) transportního proteinu P-glykoproteinu, který ovlivňuje tkáňovou distribuci a interakce s ostatními léčivými přípravky.

Při selhání ledvin nejsou úpravy dávkování nezbytné. Methylprednisolon je dialyzovatelný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Na základě běžných studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném nitrožilním, intraperitoneálním, subkutánním, intramuskulárním a perorálním podávání u myší, potkanů, králíků a psů, nebyly v preklinických studiích zjištěny žádné neočekávané účinky léku.

Methylprednisolon je silný steroid s farmakologickým účinkem srovnatelným s ostatními glukokortikoidy, včetně účinků na sacharidový metabolismus, rovnováhu elektrolytů a tekutiny, krevní buňky, lymfatickou tkáň a metabolismus bílkovin. Ty mohou vést k poklesu tělesné hmotnosti, lymfopénii, atrofii sleziny, brzlíku, lymfatických uzlin, kůry nadledvin, varlat, ke ztučnění jater a hyperplazii buněk ostrůvků pankreatu. 30-ti denní studie reverzibility u potkanů, kterým byl podáván methylprednisolon, prokázala, že vitální funkce byly obnoveny na normální hodnoty přibližně 1 měsíc po ukončení podávání. Následující 52-ti týdenní podávání suleptanátumethylprednisolonu potkanům prokázalo, že mnoho parametrů se navrátilo k normálu po 9 týdnech. Toxicita při opakovaných dávkách detekovaná ve studiích byla stejná jako toxicita očekávaná po kontinuální expozici exogenními adrenokortikálními steroidy.

Karcinogenní potenciál

Dlouhodobé studie se zvířaty pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu nebyly provedeny, protože lék je určen pouze pro krátkodobou léčbu a nebyly zjištěny žádné údaje, svědčící o kancerogenní aktivitě. Neexistují žádné důkazy o tom, že kortikosteroidy jsou kancerogenní.

Mutagenní potenciál

Neexistuje žádný důkaz o možnosti indukcí genetických a chromozomálních mutací při podávání methylprednisolonu (zkouška poškození DNA / alkalické eluce pomocí buněk V79 čínských křečků). Methylprednisolon nevyvolal poškození chromozomů při absenci systému jaterní aktivace.

Reprodukční toxicita

Ve studiích embryotoxických účinků methylprednisolonu na zvířatech nebyl u myší ani potkanů pozorován teratogenní účinek při denních intraperitoneálních dávkách 125 mg/kg/den nebo 100 mg/kg/den. U potkanů byl methylprednisolon teratogenní při subkutánním podání v dávce 20 mg/kg/den. Methylprednisolon-aceponát byl teratogenní, pokud je podáván subkutánně u potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1    Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný Hydroxid sodný.

6.2    Inkompatibility

Kompatibilita a stabilita intravenózních roztoků natrium-methylprednisolon-sukcinátu v intravenózních směsích s jinými léky závisí na pH směsi, koncentraci, času, teplotě a schopnosti methylprednisolonu se rozpouštět. Aby se předešlo problémům s kompatibilitou a stabilitou, doporučuje se vždy, kdy je to možné, podat roztok přípravku Metypred odděleně od jiných léčiv (pro další informace viz bod 4.5).

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po rekonstituci a naředění prokázala, že roztok musí být použit okamžitě po přípravě. Rekonstituované a naředěné roztoky nesmí být uchovávány v chladničce.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání, rekonstituce a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po naředění. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Skleněná injekční lahvička (typ I) s bromobutylovým pryžovým uzávěrem a flip-off víčkem:

125 mg: velikost balení 1 x 4 ml lahvička 250 mg: velikost balení 1 x 10 ml lahvička 500 mg: velikost balení 1 x 20 ml lahvička 1 000 mg: velikost balení 1 x 30 ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6.    Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Metypred 125 mg, 250 mg, 500 mg a 1 000 mg prášek pro injekční roztok se rekonstituuje vodou na injekci. Tento přípravek se aplikuje i.v. nebo i.m., při léčbě akutních stavů se dává přednost podání ve formě intravenózní injekce aplikované po potřebnou dobu. Při podávání přípravku ve vysokých dávkách i.v. je třeba doba aplikace nejméně 30 minut. Dávky do 250 mg je nutno aplikovat i.v. po dobu alespoň 5 minut.

Příprava injekčního roztoku (rekonstituce)

Rozpouštědlo	Metypred síla
Koncentrace	125 mg	250 mg	500 mg	1 000 mg
Voda na injekci	2,1 ml	4 ml	8 ml	16 ml
Koncentrace roztoku	62,5 mg/ml	62,5 mg/ml	62,5 mg/ml	62,5 mg/ml

Pro i.v. infuzi musí být připravený roztok naředěn 5% roztokem glukózy ve vodě, izotonickým solným roztokem nebo 5% roztokem glukózy v solném roztoku.

Příprava infuzního roztoku (ředění)

Glukóza 5%	Rozpustit 2ml rekonstituovaného roztoku o koncentraci 62,5mg/ml ve 100ml infuzního rozpouštědla
Koncentrace roztoku	1,25 mg/ml
NaCl 0.9%	Rozpustit 2ml rekonstituovaného roztoku o koncentraci 62,5 mg/ml ve 100 ml infuzního rozpouštědla

Koncentrace roztoku	1,25 mg/ml
Glukóza 5% v	Rozpustit 2ml rekonstituovaného roztoku o koncentraci
NaCl 0.9%	62,5 mg/ml ve 100 ml infuzního rozpouštědla
Koncentrace roztoku	1,25 mg/ml

Výsledné roztoky musí být použity okamžitě po přípravě.

Aby nedošlo k inkompabilitě s jinými léky, musí být tento přípravek podáván odděleně, pouze ve zmíněných roztocích.

Pokyny k likvidaci: veškery nepoužitý roztok zlikvidujte.

U parenterálně podávaných přípravků je nutno před aplikací, pokud to forma roztoku a způsob balení umožní, zkontrolovat zbarvení roztoku a zjistit, zda neobsahuje částečky. Přípravek nesmí být použit po uplynutí doby použitelnosti. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8.    ČÍSLO REGISTRACE

Metypred 125 mg prášek pro injekční roztok: 56/209/14-C Metypred 250 mg prášek pro injekční roztok: 56/210/14-C Metypred 500 mg prášek pro injekční roztok: 56/211/14-C Metypred 1000 mg prášek pro injekční roztok: 56/212/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.6.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

4.12.2015

16