Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls203663/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje methotrexatum 10 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 10,97 mg).

Pomocné látky se známým účinkem:

Léčivý přípravek obsahuje 3,8 mg/ml sodíku (0,16 mmol/ml sodíku).

1 předplněná injekční stříkačka s objemem 0,75 ml obsahuje methotrexatum 7,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1 ml obsahuje methotrexatum 10 mg.

1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1,5 ml obsahuje methotrexatum 15 mg.

1 předplněná injekční stříkačka s objemem 2 ml obsahuje methotrexatum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka.

Čirý, žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    Aktivní revmatoidní artritida u dospělých nemocných

-    Polyartritické formy těžké aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na léčbu nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs).

-    Těžká, nereagující, invalidizující psoriáza, která neadekvátně odpovídá na jiné způsoby léčby jako fototerapie, PUVA a léčba retinoidy a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Methotrexat Ebewe smí předepsat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s různorodými vlastnostmi léčivého přípravku a se způsobem jeho účinku. Methotrexat Ebewe se podává formou injekce jednou týdně. Pacientovi je třeba výslovně zdůraznit, že Methotrexat Ebewe se podává pouze jednou týdně.

Doporučuje se určit konkrétní den v týdnu jako “injekční den”.

Přípravek by měli běžně podávat zdravotníci. Jestliže to klinická situace dovoluje, může ošetřující lékař ve vybraných případech svěřit aplikaci injekce do rukou samotnému pacientovi. V takových případech je nezbytné, aby lékař nemocnému poskytl podrobný návod k podání injekce.

Dávkování u nemocných s revmatoidní artritidou:

Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky.

Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě nemoci a na toleranci ze strany pacienta lze úvodní dávku postupně zvyšovat v krocích po 2,5 mg za týden. Dávka 25 mg methotrexatu týdně nesmí být překročena. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 4 - 8 týdnů. Po dosažení terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu (body surface area, BSA)/týden. Ve farmakorezistentních případech lze týdenní dávku zvýšit až na 20mg/m2 BSA/týden. Při zvýšení dávky jsou však nezbytné častější kontroly nemocného.

Parenterální podání methotrexatu dětem a dospívajícím je omezeno na subkutánní a intramuskulární injekce, jelikož není k dispozici dostatek informací o intravenózním podání přípravku u dětí a dospívajících.

Nemocní s JIA musí být v každém případě léčeni na revmatologickém pracovišti, které se specializuje na léčbu dětí a dospívajících.

Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii. (viz bod 4.4)

Dávkování u nemocných s těžkými formami psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy:

Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku 5 - 10 mg přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávku lze dle potřeby zvyšovat, avšak nesmí být překročena maximální týdenní dávka 30 mg methotrexatu. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 2 - 6 týdnů. Po dosažení kýženého terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Nemocní s poruchou funkce ledvin:

U nemocných s poruchou funkce ledvin musí být při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe postupováno s opatrností. Dávkování musí být upraveno takto:

% dávky, která by měla být podána Clearance kreatininu (ml/min)

>50_100 %

20 - 50_50 %

<20 Methotrexat Ebewe nesmí být podán.

Nemocní s poruchou funkce jater:

U nemocných s aktuálně přítomným jaterním onemocněním, jakož i s nemocí jater v anamnéze, je třeba při zvažování léčby methotrexatem postupovat s velkou opatrností, a to zejména u alkoholového poškození jater. Methotrexat je kontraindikován, pokud hladiny bilirubinu převyšují 5 mg/dl (85,5 pmol/l).

Starší pacienti

U starších pacientů je třeba uvážit redukci dávky z důvodu snížení funkcí jater a ledvin, jakož i kvůli nižším rezervám folátu, které s věkem klesají.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites):

Jelikož u pacientů s třetím distribučním objemem může dojít až ke 4násobnému prodloužení poločasu rozpadu methotrexatu v porovnání s normálním poločasem rozpadu, může být nutné snížení dávky nebo v některých případech i ukončení podávání methotrexatu (viz body 5.2 a 4.4).

Délka trvání léčby a způsob podání:

Léčivý přípravek je určen výhradně k jednotlivému podání.

Injekční roztok Methotrexat Ebewe lze aplikovat intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Intravenózní aplikace u dospělých se podává formou bolusové injekce.

Více viz bod 6.6.

Celkovou délku trvání léčby určuje lékař.

Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat.

Použít lze pouze čiré roztoky, neobsahující žádné nerozpustné částice.

Je nutné vyvarovat se jakéhokoliv styku methotrexatu s kůží nebo sliznicemi! V případě kontaminace je třeba postižené části ihned opláchnout velkým množstvím vody! Viz bod 6.6.

Léčba revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobou terapií.

Revmatoidní artritida

Odpověď na léčbu lze u revmatoidní artritidy očekávat po 4-8 týdnech léčby. Po přerušení terapie se mohou příznaky znovu objevit.

Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatická artritida

Odpověď na léčbu lze obvykle očekávat po 2-6 týdnech léčby. V léčbě lze pak v závislosti na klinickém obraze a laboratorních nálezech pokračovat nebo lze terapii ukončit.

Poznámka:

V    případě přechodu od perorálního na parenterální podání může být potřebná redukce dávky, protože biologická dostupnost methotrexatu po perorálním podání je odlišná.

V    závislosti na aktuálních doporučených léčebných postupech lze uvážit suplementaci kyseliny listové nebo kyseliny folinové.

4.3    Kontraindikace

Methotrexat Ebewe je kontraindikován v těchto případech:

-    Přecitlivělost na účinnou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1,

-    Porucha funkce jater (viz rovněž bod 4.2),

-    Alkoholismus,

-    Porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min, viz rovněž bod 4.2),

-    Preexistující hematologická porucha, například hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie,

-    Imunodeficience,

-    Závažné akutní nebo chronické infekce, například tuberkulóza nebo HIV,

-    Stomatitida, vředy v dutině ústní a aktivní gastrointestinální vředová choroba,

-    Těhotenství, laktace (viz rovněž bod 4.6),

-    Současná vakcinace živými očkovacími látkami.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pacienti musí být srozumitelně poučeni, že léčbu je nutno podávat jednou týdně, a ne každý den.

Nesprávné používání methotrexatu může vést k závažným nežádoucím účinkům, které potenciálně mohou být i smrtelné. Zdravotnický personál a pacienti musí být náležitě poučeni.

Léčené nemocné je třeba patřičně sledovat, protože příznaky případných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí je třeba co nejdříve rozeznat a neprodleně řešit. Proto smí methotrexat podat (nebo dohlížet na jeho podání) pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou antimetabolity.

Jelikož toxické reakce mohou být těžké až fatální, pacienti musí být lékařem podrobně informován o všech rizicích (včetně raných projevů a symptomů toxicity) a o doporučených bezpečnostních opatřeních. Pacienty je třeba poučit o nezbytnosti okamžité porady s lékařem v případě, že se vyskytnou symptomy intoxikace, a o nutnosti následného sledování symptomů intoxikace (včetně pravidelných laboratorních testů).

Dávky převyšující 20 mg týdně mohou však být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí.

Methotrexat může u lidí v průběhu léčby a krátce po jejím ukončení způsobit snížení fertility, oligospermii, poruchy menstruace a amenoreu. Methotrexat je navíc embryotoxický, způsobuje potraty a defekty lidských plodů. S nemocnými pacienty ve fertilním věku mužského i ženského pohlaví je proto třeba prodiskutovat možná rizika a účinky na reprodukci (viz bod 4.6). Mužům léčeným methotrexatem se nedoporučuje počít dítě v průběhu léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jelikož léčba methotrexatem může vyvolat závažné a možná i nevratné poruchy spermatogeneze, muži by se před zahájením léčby měli poradit ohledně možnosti uchování spermatu.

Encefalopatie / leukoencefalopatie byly hlášeny u onkologických pacientů léčených methotrexatem a nelze je vyloučit při léčbě methotrexatem u neonkologických indikací.

Je třeba zabránit kontaktu kůže a sliznic s methotrexatem. V případě kontaminace je nutno zasažené části těla opláchnout velkým množstvím vody.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření:

Před zahájením léčby nebo při obnovení terapie po přestávce:

Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a ledvinové funkce. V případě klinické indikace též vyšetření k vyloučení tuberkulózy a hepatitidy.

V průběhu léčby (každý týden během prvních dvou týdnů, poté každý druhý týden během dalšího měsíce, a dále v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta), minimálně jednou měsíčně v průběhu dalších šesti měsíců terapie a poté minimálně jednou za tři měsíce):

Zvýšení frekvence kontrolních vyšetření je třeba uvážit rovněž při zvyšování dávky. Zejména u starších pacientů je třeba často kontrolovat rané projevy toxicity.

1.    Vyšetření dutiny ústní a krku se zaměřením na slizniční změny.

2.    Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů. Methotrexat může indukovat supresi hematopoezy náhle a zjevně i při podávání bezpečných dávek. V případě závažného poklesu počtu leukocytů a trombocytů je třeba léčbu neprodleně přerušit a nasadit příslušnou podpůrnou léčbu. Pacienta je třeba poučit, aby hlásil jakékoliv příznaky možné infekce. Krevní obraz a počet trombocytů je třeba obzvlášť pečlivě monitorovat u nemocných, kteří současně užívají hematotoxickou medikaci (např. leflunomid). Během dlouhodobé léčby methotrexatem je třeba provádět biopsie kostní dřeně.

Vyšetření jaterních funkcí:

Velkou pozornost je třeba věnovat případné jaterní toxicitě. V případě jakýchkoliv abnormalit v jaterních testech nebo v jaterní biopsii nelze léčbu zahajovat a probíhající terapie musí být přerušena. Tyto abnormality mizí obvykle do dvou týdnů - léčba může poté dle rozhodnutí lékaře pokračovat.

Přechodné zvýšení transamináz na dvojnásobek až trojnásobek normálních hodnot se uvádí s četností 13 - 20 % pacientů. Trvalé abnormality jaterních enzymů a/nebo pokles sérového albuminu mohou nasvědčovat závažné hepatotoxicitě.

Diagnostika enzymů neumožnuje spolehlivou predikci rozvoje morfologicky detekovatelné hepatotoxicity, tj. i v případě normálních hladin transamináz může být přítomna jaterní fibróza identifikovatelná pouze histologicky, nebo vzácněji také jaterní cirhóza.

U revmatologických pacientů nebyl prokázán přínos jaterních biopsií k monitoraci hepatotoxicity. U nemocných s psoriázou je přínos jaterních biopsií před zahájením terapie a v jejím průběhu kontroverzní. Význam pravidelného biochemického vyšetření jaterních testů nebo propeptidu kolagenu IlI.typu k detekci hepatotoxicity musí být ještě ověřen dalšími výzkumy. Tímto vyšetřením by mělo být možno odlišit nemocné bez jakéhokoliv rizika od pacientů s možným rizikem. Jde například o nemocné s nadměrnou konzumací alkoholu v anamnéze, pacienty s přetrvávající elevací jaterních testů, s onemocněním jater v anamnéze, s vrozenými nemocemi jater v rodinné anamnéze, o nemocné s diabetem mellitem, obezitou a s předchozím užíváním hepatotoxických látek nebo kontaktem s hepatotoxickými chemikáliemi, jakož i o nemocné s dlouhodobou léčbou methotrexatem nebo s kumulativními dávkami 1,5 g či více.

V    případě trvalé elevace jaterních testů je třeba uvážit redukci dávky nebo přerušení léčby.

Z důvodu potenciální hepatotoxicity methotrexatu nesmí být současně s ním podávány další hepatotoxické přípravky, pokud to není nezbytně nutné. Je třeba přerušit nebo značně snížit konzumaci alkoholických nápojů (viz bod 4.5). Pečlivá monitorace jaterních enzymů je nutná u nemocných, kteří současně užívají jiné hepatotoxické přípravky (např. leflunomid). Stejný postup je třeba zvážit i u současně podávaných hematotoxických léčivých látek.

Zvýšená opatrnost je obecně zapotřebí u pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitus, jelikož v ojedinělých případech se během léčby methotrexatem rozvinula jaterní cirhóza bez současného vzestupu transamináz.

3.    Ledvinové funkce musí být monitorovány pomocí vyšetření renálních funkcí a vyšetřením moči.

Při zvýšení sérového kreatininu je nutno snížit dávku. Jsou-li hodnoty sérového kreatininu vyšší než 2 mg/dl, léčba methotrexatem není možná.

Jelikož je methotrexat vylučován především ledvinami, v případě poruchy funkce ledvin lze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace léčivé látky, což může vést k závažným nežádoucím účinkům.

V    případě možné poruchy funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nezbytné pečlivé sledování. Týká se to rovněž případů souběžného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci methotrexatu a poškozují ledviny (například nesteroidní protizánětlivé léčivé látky) nebo které mohou vyvolávat onemocnění krvetvorby. V přítomnosti rizikových faktorů, jako je např. porucha funkce ledvin - byť hraniční - se nedoporučuje souběžné podávání nesteroidních antiflogistik.

K zesílení toxicity methotrexatumůže přispět též dehydratace.

4.    Dýchací systém: Pohovor s pacientem zaměřený na možnost plicní dysfunkce, v nutném případě vyšetření funkce plic.

Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, která je často provázena krevní eozinofilií a v souvislosti se kterou byla hlášena úmrtí. K typickým příznakům patří dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, kterou je třeba zkontrolovat při každém kontrolním vyšetření návštěvě pacienta. Pacienty je třeba o riziku pneumonitidy informovat a instruovat je, aby se v případě přetrvávajícího kašle nebo dušnosti neprodleně spojili se svým lékařem.

Methotrexat musí být u nemocných s respiračními příznaky vysazen a k vyloučení infekce a nádorů je třeba provést pečlivá vyšetření (včetně rentgenu hrudníku). Jestliže je vysloveno podezření na methotrexatem indukované poškození plic, musí být zahájena léčba kortikosteroidy a terapii methotrexatem již nelze obnovit.

Plicní onemocnění vyvolaná methotrexatem nebyla vždy plně reverzibilní.

Respirační příznaky je třeba co nejrychleji diagnostikovat a co nejrychleji přerušit léčbu methotrexatem. Plicní onemocnění vyvolaná methotrexatem, např. pneumonitida, se mohou vyskytnout akutně během léčby a nebyla vždy plně reverzibilní. Hlášena byla při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden).

V    průběhu léčby methotrexatem se mohou vyskytnout oportunní infekce včetně pneumonie vyvolané pneumocystis carinii, jejichž průběh může být fatální. Pokud má pacient plicní symptomy, je třeba uvažovat o možnosti pneumonie vyvolané pneumocystis carinii.

Zvláštní opatrnost je zapotřebí u pacientů s poruchou plicní funkce.

Zvláštní opatrnost je zapotřebí v přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace.

5.    Methotrexat může prostřednictvím svého vlivu na imunitní systém ovlivnit účinnost očkování a interferovat s výsledky imunologických laboratorních vyšetření. Nemocní nesmí být současně s léčbou methotrexatem očkováni živými očkovacími látkami.

6.    U nemocných léčených malými dávkami methotrexatu mohou vznikat maligní lymfomy.

V    takových případech musí být methotrexat vysazen. Jestliže poté nedojde ke spontánní regresi lymfomu, je nezbytné zahájit cytotoxickou léčbu. U pacientů s patologickou kumulací tekutiny v tělesných dutinách (“třetí prostor”), např. ascites nebo pleurální výpotky, se plazmatický poločas eliminace methotrexatu prodlužuje.

Před zahájením léčby methotrexatem musí být drénovány případné pleurální výpotky nebo ascites. Stavy vyvolávající dehydrataci, např. zvracení, průjem, stomatitida, mohou zvýšit toxicitu methotrexatu v důsledku zvýšení jeho hladiny. V takových případech je nutno užívání metotrexátu přerušit, dokud příznaky nevymizí.

Je důležité identifikovat pacienty s možným zvýšením hladiny methotrexatu do 48 hodin po léčbě, jelikož v opačném případě může být toxicita methotrexatu ireverzibilní.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky methotrexatu a při jejich výskytu musí být léčba přerušena. V opačném případě může dojít k hemoragické enteritidě až k úmrtí na perforaci střev. Při výskytu hematemézy, černého zbarvení stolice nebo krve ve stolici je nutno léčbu přerušit.

Vitaminové přípravky či výrobky s obsahem kyseliny listové nebo folinové nebo jejich derivátů mohou snížit účinnost methotrexatu.

7.    Pediatrická populace

Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii (viz bod 4.2).

Při léčbě methotrexatem se může znovu objevit postradiační dermatitida nebo solární spáleniny (“recall” reakce). Při současné léčbě psoriázy UV zářením a methotrexatem může dojít k exacerbaci psoriatických lézí.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce a je tudíž absolutně bez obsahu sodíku („sodium-free“).

Před podáním přípravku Methotrexat Ebewe je třeba vyloučit těhotenství. Methotrexat u lidí vyvolává embryotoxicitu. potraty a defekty plodu. Methotrexat během podávání narušuje spermatogenezi a oogenezi, což může vést ke snížení fertility. Tyto účinky jsou zřejmě po vysazení léčby reverzibilní. Během léčby a ještě alespoň 6 měsíců po jejím ukončení by ženy i muži měli používat spolehlivou antikoncepci. S pacienty ve fertilním věku je třeba probrat možná rizika a dopady na reprodukci a jejich partneři by měli být náležitě poučeni (viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V pokusech na zvířatech způsobovaly nesteroidní protizánětlivé léčivé látky (NSAIDs) včetně kyseliny salicylové pokles tubulární sekrece methotrexatu a následně zvýšení jeho toxických účinků. V klinických studiích, ve kterých byly NSAIDs a kyselina salicylová podávány současně s methotrexatem pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo pozorováno zvýšení frekvence nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito přípravky může za pečlivé lékařské supervize probíhat i současně s léčbou nízkými dávkami methotrexatu methotrexatem.

Pravidelné požívání alkoholu a podání hepatotoxických léčivých látek zvyšuje pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexatu.

Nemocní užívající v průběhu terapie methotrexatem jiné potenciálně hepatotoxické léčivé látky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin nebo retinoidy) musí být pečlivě sledováni se zaměřením na možnou hepatotoxicitu. V průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe je třeba vyvarovat se konzumace alkoholu.

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost závažných hematotoxických účinků methotrexatu.

Věnujte pozornost farmakokinetickým interakcím mezi methotrexatem a antikonvulzivy (snížené hladiny methotrexatu v krvi) a 5- fluorouracilem (zvýšení poločasu 5-fluorouracilu).

Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracyklíny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexat z vazby na sérový albumin a tím zvyšují biologickou dostupnost methotrexatu (nepřímo zvyšují dávku).

Probenecid a slabé organické kyseliny mohou též snižovat tubulární sekreci methotrexatu a tím nepřímo zvyšovat jeho dávky.

Antibiotika, například peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v individuálních případech snižovat renální clearance methotrexatu, tím zvyšovat jeho sérové koncentrace a současně vést ke vzniku hematologických a gastrointestinálních toxických komplikací.

Perorální antibiotika, jako například tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebávající se širokospektrá antibiotika mohou prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo potlačením metabolizmu bakterií snižovat vstřebávání methotrexatu ve střevě nebo interferovat s enterohepatální cirkulací.

Při léčbě (jak souběžné, tak i předchozí) léčivými přípravky, které mohou mít nežádoucí vliv na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba myslet na možnost závažného postižení krvetvorby.

Současné podávání léčivých přípravků způsobujících deficit folátu (například sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoxazol) může vést ke zvýšení toxicity methotrexatu. Zvláštní pozornost je tudíž třeba věnovat možné přítomnosti deficience kyseliny listové.

Na druhou stranu, souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu folinovou nebo léků či vitaminových přípravků obsahujících kyselinu listovu a její deriváty, může snižovat účinnost methotrexatu.

Pokud se Methotrexat Ebewe podává současně s jinými antirevmatiky (např. se solemi zlata, penicilaminem, hydrochlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem nebo cyklosporinem), obvykle se neočekává nárůst toxicity methotrexatu.

Kombinovaná léčba methotrexatem a sulfasalazinem může zvyšovat účinnost methotrexatu díky sulfasalazinem zprostředkované inhibici syntézy kyseliny listové, což může mít za následek zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Tyto stavy byly popsány u ojedinělých pacientů v několika klinických hodnoceních léčivé látky.

Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: Souběžné podávání methotrexatu a omeprazolu vedlo ke zpoždění renální eliminace

methotrexatu. Při kombinaci s pantoprazolem byla u jednoho případu zaznamenána inhibice renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexatu s myalgií a třesem.

Methotrexat může snižovat clearance theofylinu. Při současném podávání methotrexatu je proto třeba sledovat hladiny theofylinu v krvi.

Nadměrný příjem nápojů s obsahem kofeinu nebo theofylinu (káva, nealko nápoje s obsahem kofeinu, černý čaj) není při terapii methotrexatem žádoucí, protože z důvodu možné interakce mezi methotrexatem a methylxantiny na adenosinových receptorech může docházet k poklesu účinnosti methotrexatu. Kombinovaná léčba methotrexatem a leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie. Methotrexat zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Při kombinovaném podávání těchto látek může být proto nezbytná úprava jejich dávkování.

Zejména v případech ortopedických operací, při kterých je náchylnost k infekcím vysoká, musí být léčba methotrexatem, kombinovaná s jinými imunomodulačními léčivými látkami, zvažována obzvlášť pečlivě.

Anestetika na bázi oxidu dusnatého zesilují účinek methotrexatu na metabolismus kyseliny listové, což může vést k závažné, nepředvídatelné myelosupresi a stomatitidě. Tuto interakci lze omezit podávání kalcium-folinátu.

Kolestyramin může zvýšit nerenální eliminaci methotrexatu přerušením enterohepatálního oběhu.

Při kombinované léčbě s jinými cytostatiky je třeba počítat s prodlouženou clearance methotrexatu. Radioterapie během léčby methotrexatem může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí.

Z důvodu možného vlivu na imunitní systém může methotrexat způsobit zkreslení výsledků očkování a imunologických vyšetření (imunologických metod sledování imunitních funkcí). V průběhu léčby methotrexatem nesmí být současně prováděno očkování živými očkovacími látkami (viz bod 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Methotrexat Ebewe je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla u methotrexatu prokázána reprodukční toxicita, a to zejména v průběhu prvního trimestru (viz bod 5.3). Methotrexat má u lidí teratogenní účinky, způsobuje úmrtí plodu a/nebo kongenitální abnormity. U omezeného počtu žen, vystavených účinku methotrexatu (42), byla zjištěna zvýšená incidence (1:14) malformací (kraniálních, kardiovaskulárních a končetinových). Jestliže se methotrexat vysadil před koncepcí, gravidita probíhala normálně. U žen v plodném věku musí být před zahájením terapie s jistotou a vhodným vyšetřením, např. provedením těhotenského testu, vyloučena gravidita. V průběhu léčby methotrexatem nesmí ženy otěhotnět a pohlavně zralé ženy i muži musí v průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Jestliže přesto dojde v tomto období k otěhotnění, je třeba pacientku/pacienta informovat o rizicích poškození plodu následkem léčby.

Kojení

Methotrexat proniká do mateřského mléka a může být pro kojence toxický. Proto je léčba při laktaci kontraindikovaná (viz bod 4.3). Jestliže je užívání léku v období laktace nezbytné, před zahájením léčby je třeba ukončit laktaci.

Fertilita

Methotrexat může být genotoxický, proto by měly všechny ženy plánující těhotenství konzultovat genetiku nejlépe ještě před zahájením terapie. Muži by měli před zahájením léčby zvážit kryokonzervaci spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V    průběhu léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, například únava a zmatenost. Methotrexat Ebewe má jen slabý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt a intenzita nežádoucích účinků jsou závislé na dávce a na frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe. Jelikož však i při nízkých dávkách mohou vznikat závažné nežádoucí reakce, je nezbytné, aby lékař pravidelně a v krátkých intervalech pacienta sledoval.

Nejvíce nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou zjištěny včas. Jestliže se objeví nežádoucí reakce, je třeba snížit dávku nebo léčbu přerušit a přijmout příslušná léčebná protiopatření (viz bod 4.9). Znovunasazení léčby methotrexatem musí být opatrné: je třeba pečlivě uvážit nezbytnost léčby a zvýšeně sledovat možnost opětovného vzniku toxicity.

Frekvence výskytu je v této tabulce definována dle následujícího pravidla:

Velmi časté (> 1/10) časté (> 1/100 < 1/10), méně časté (> 1/1000 < 1/100), vzácné (> 1/10000 < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit).

V    následující tabulce jsou uvedeny další podrobnosti. V každé skupině dle frekvence výskytu jsou jednotlivé nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle jejich závažnosti.

Mohou se objevit tyto nežádoucí reakce:

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není znám
Infekce a infestace*					Sepse, oportunní infekce (v některých případech až fatální), cytomegalovirov é infekce Dále byla zaznamenána nokardióza, histoplasmóza a kryptokoková mykóza a diseminovaný herpes simplex
Srdeční poruchy*				Perikarditida, perikardiální výpotek, tamponáda perikardu
Poruchy krve a lymfatického systému*		Leukopenie, trombocytopenie , anémie	Pancytopenie, agranulocytóza, poruchy krvetvorby.	Megaloblastová anémie.	Závažný průběh dřeňového útlumu, aplastická anémie. Lymfadenopatie, lymfoproliferativ ní poruchy (částečně reverzibilní), eozinofilie a neutropenie

					Prvními projevy této život ohrožující komplikace mohou být: horečka, bolest v krku, ulcerace na sliznici v dutině ústní, příznaky připomínající chřipku, silné vyčerpání, epistaxe a krvácení do kůže. Pokud počet krevních buněk významně poklesne, je nutno ihned přerušit léčbu methotrexatem.
Poruchy imunitního systému*			Alergické reakce, anafylaktický šok		Imunosuprese, hypogamaglobul inémie, alergický zánět cév
Poruchy metabolismu a výživy			Diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy			Deprese	Výkyvy nálady	nespavost
Poruchy nervového systému*		Bolesti hlavy, únava, ospalost	Vertigo, zmatenost, , záchvaty		Bolesti, svalová slabost nebo končetinové parestezie, změny chuťových vjemů (kovová pachuť), akutní aseptická meningitida s meningismem (paralýza, zvracení).	Leukoenc tie
Poruchy oka				Závažné poruchy vidění	Konjunktivitida, retinopatie
Poruchy ucha a labyrintu
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Individuální případy lymfomů, které v řadě případů po vysazení methotrexatu vymizely. Nedávná studie nepotvrdila

			zvýšení incidence lymfomů v souvislosti s léčbou methotrexatem.
Cévní poruchy			Vaskulitida (jako závažný toxický symptom)	Hypotenze, tromboembolick é příhody (včetně tepenných a cerebrálních trombóz, tromboflebitid, hluboké žilní trombózy, trombózy retinálních žil, plicní embolizace).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Plicní komplikace v souvislosti s intersticiální alveolitidou/ pneumonitidou a s tím související úmrtí (nezávisle na dávce a délce trvání léčby methotrexatem). K typickým příznakům patří: celková schvácenost, suchý dráždivý kašel, dýchací obtíže progredující až ke klidové dušnosti, bolesti na hrudi, horečka. Při podezření na tyto příznaky musí být léčba přípravkem Methotrexat Ebewe okamžitě přerušena a je nezbytné vyloučit infekci (včetně pneumonie).	Plicní fibróza	Faryngitida, apnoe, bronchiální astma-reakce jako kašel, dušnost a patologické nálezy při zkoušce funkčnosti plic	Pneumonie a další plicní infekce , chronická obstrukční plicní nemoc. Pleurální výpotek.
Gastrointestináln í poruchy*	Nechutenství, nauzea, zvracení,	Průjem (zejména v prvních 24 -	Gastrointestináln í ulcerace a	Enteritida, meléna.	Hemateméza, toxické

	bolesti břicha, slizniční záněty a ulcerace v ústech a krku (zejména v prvních 24 -48 hodinách podávání přípravku Methotrexat Ebewe). Stomatitida, dyspeptické obtíže.	48 hodinách podávání přípravku Methotrexat Ebewe).	krvácení.	Gingivitida, malabsorpce.	megakolon
Poruchy jater a žlučových cest	Elevace jaterních enzymů (ALT [GPT], AST [GOT], alkalická fosfatáza a bilirubin).		Rozvoj steatózy jater, jaterní fibrózy a cirhózy (vyskytuje se často navzdory pravidelně sledovaným normálním hodnotám jaterních enzymů); pokles sérového albuminu.	Akutní hepatitida a hepatotoxicita	Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater, jaterní selhání. Vyskytla se rovněž hepatitida vyvolaná virem herpes simplex a jaterní insuficience (viz rovněž poznámky ohledně jaterní biopsie v bodě 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Exantém, erytém, svědění	Kopřivka, fotosenzitivita, zvýšená kožní pigmentace, padání vlasů, porucha hojení ran zvýšený výskyt revmatických uzlů, herpes zoster, bolestivé léze psoriatických plaků (UV záření může při souběžné léčbě methotrexatem vyvolat exacerbaci ložisek psoriázy (viz také bod 4.4); závažné toxické reakce: vaskulitida, herpetiformní kožní erupce,	Zvýšený výskyt pigmentací nehtů, onycholýza akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, výsev kožního erythematodu.	Akutní paronychium, furunkulóza, telangiectasie. hidradenitida.

			Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Artralgie, myalgie, osteoporóza	Námahové zlomeniny.
Poruchy ledvin a močových cest			Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie.	Renální selhání, oligurie, anurie, azotémie	Proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Po intramuskulární m podání methotrexatu se mohou v místě vpichu injekce vyskytnout lokální nežádoucí reakce (pocit pálení) nebo poškození (tvorba sterilního abscesu, poškození tukové tkáně)		Horečka, Subkutánní podání methotrexatu vykazuje dobrou lokální snášenlivost. Dosud byly zaznamenány pouze mírné lokální kožní reakce, jejichž počet se v průběhu léčby snižoval.
Vyšetření
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Vaginální záněty a ulcerace.	Oligospermie, menstruační poruchy	Ztráta libida, impotence, vaginální výtok, neplodnost, gynekomastie

Povaha a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na výši dávky a četnosti podávání. Jelikož se však nežádoucí účinky mohou vyskytnout i při nižších dávkách, je nezbytné, aby pacienti byli pravidelně a v častých intervalech monitorováni lékařem.

Při intramuskulárním podání methotrexatu se mohou často vyskytnout lokální nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (tvorba sterilních abscesů, poškození tukové tkáně) v místě vpichu injekce. Subkutánní podání methotrexatu je lokálně dobře tolerováno. Zaznamenány byly pouze mírné kožní reakce, které ustupovaly během léčby.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Nežádoucí toxické účinky methotrexatu postihují zejména krvetvorbu a zažívací ústrojí.

K příznakům patří leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, dřeňový útlum, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a krvácení ze zažívacího ústrojí. U některých pacientů se neprojeví žádné příznaky předávkování.

Byly hlášeny případy úmrtí na sepsi, septický šok, renální selhání a aplastickou anémii.

Léčba předávkování

Specifickým antidotem je kalcium-folinát, který neutralizuje nežádoucí toxické účinky methotrexatu.

V    případě náhodného předávkování musí být do 1 hodiny intravenózně nebo intramuskulárně podán kalcium-folinát v dávce stejné nebo vyšší, než byla dávka nesprávně podaného methotrexatu, a v této dávce je třeba pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexatu neklesnou pod 10^-7 mol/l.

V    případě mohutného předávkování může být nezbytná hydratace a alkalizace moči, aby nedošlo k precipitaci methotrexatu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexatu nepodporuje hemodialýza ani peritoneální dialýza. Efektivní eliminace methotrexatu byla popsána při akutní intermitentní dialýze s high-flux dialyzační membránou.

U nemocných s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo s psoriasis vulgaris může podání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexatu (gastrointestinální příznaky, záněty ústní sliznice, padání vlasů a elevaci jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před podáním kyseliny listové se doporučuje vyšetřit hladinu vitaminu B₁₂, protože kyselina listová může zejména u lidí starších 50 let maskovat přítomnost deficience vitaminu B₁₂.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analoga kyseliny listové. ATC kód: L01BA01

Methotrexat, antagonista kyseliny listové, patří do skupiny cytotoxických látek zvaných antimetabolity. Působí kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Dosud nebylo objasněno, zda je účinek methotrexatu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a chronické polyartritidy dán jeho protizánětlivými nebo imunosupresivními vlastnostmi, ani do jaké míry se na těchto jeho účincích podílí methotrexatem indukovaná elevace koncentrace extracelulárního adenosinu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Methotrexat je při perorálním podání absorbován v zažívacím ústrojí. Při podání nízkých dávek (7,5 mg/m² až 80mg/m² tělesného povrchu) je průměrná biologická dostupnost methotrexatu přibližně 70 %, přičemž je možná inter- a intraindividuální variabilita (25 - 100 %). Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo během 1 -2 hodin. Biologická dostupnost po subkutánním, intravenózním a intramuskulárním podání je obdobná. Methotrexat v séru je asi z 50 % vázán na bílkoviny. Po distribuci se akumuluje zejména v játrech, ledvinách a slezině ve formě polyglutamátů, které mohou být deponovány po dobu týdnů až měsíců. Je-li methotrexat podáván v nízkých dávkách, proniká do mozkomíšního moku jen minimálně. Při vysokých dávkách (300mg/kg tělesné hmotnosti) byly v mozkomíšním moku naměřeny koncentrace 4 až 7 pg/ml. Průměrný terminální poločas je 6 - 7 hodin, vykazuje však značnou variabilitu (3 - 17 hodin). U nemocných se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites) může být poločas až čtyřikrát delší.

Přibližně 10 % podané dávky methotrexatu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexat.

Exkrece v nezměněné formě probíhá zejména v ledvinách glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálních tubulech.

Přibližně u 5 - 20 % methotrexatu a 1 - 5 % 7-hydroxymethotrexatu probíhá exkrece biliární cestou. Je přítomna značná enterohepatální cirkulace.

Při poruše funkce ledvin je eliminace značně prodloužená. Dosud není známo, zda je porušena exkrece i u nemocných s poruchou jaterních funkcí.

Methotrexat prochází placentární bariérou u potkanů a opic.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita

Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.

Mutagenní a karcinogenní potenciál

Dlouhodobé studie na potkanech, myších a křečcích nepřinesly žádný důkaz rakovinotvorného potenciálu methotrexatu. Methotrexat indukuje in vitro a in vivo genové a chromozomální mutace. Mutagenní efekt lze očekávat i u lidí.

Reprodukční toxicita

U čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky) byly potvrzeny teratogenní účinky. U rhesus makaků se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s lidskými.

6.    FARMACEUTICKÉ    ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný k úpravě pH Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Jelikož neexistují studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Přípravek musí být použit ihned po otevření. Viz bod 6.6.

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost    balení

Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z bezbarvého skla (typ I dle Ph. Eur.) o objemu 1,25 ml, 2,25 ml nebo 3,00 ml, s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou.

Krabička obsahuje 1, 4 nebo 5 předplněných stříkaček s 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml nebo 2,0 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a lihové mulové tampony.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Zacházení s výrobkem a jeho likvidace musí být v souladu se zacházením a likvidací jiných cytotoxických přípravků dle předpisů dané země. Gravidní zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat s přípravkem Methotrexat Ebewe ani j ej podávat.

K jednorázovému podání. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.:    44/652/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.9.2009/3.6.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

9.1.2013

16