Sp.zn. sukls80855/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexat Accord 100 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje methotrexatum 100 mg.

5 ml obsahuje methotrexatum 500 mg.

10 ml obsahuje methotrexatum 1000 mg.

50 ml obsahuje methotrexatum 5000 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, žlutý roztok s pH 7,0 až 9,0.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Akutní lymfoblastická leukemie, non-Hodgkinský lymfom, osteosarkom, adjuvantní léčba a léčba pokročilého onemocnění u karcinomu prsu, metastatický nebo rekurentní karcinom hlavy a krku, choriokarcinom a podobná trofoblastická onemocnění, pokročilý karcinom močového měchýře.

4.2    Dávkování a způsob podání

Způsob podání:

Léčba má být zahájena lékařem s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě cytostatiky nebo na základě konzultace s takovým lékařem.

Methotrexát lze podávat intramuskulárně, intravenózně nebo intraarteriálně. Methotrexate Accord 100 mg/ml je hypertonický a nesmí být podáván intratekálně. Dávkování se obvykle počítá na m² plochy tělesného povrchu nebo na základě tělesné hmotnosti. Dávky nad 100 mg methotrexátu vždy vyžadují následné podání kyseliny folinové (viz Záchranná léčba kalcium-folinátem).

Způsob podání a doporučené dávkování methotrexátu se u různých indikací výrazně liší. Některá dávkovací schémata často používaná u různých indikací jsou uvedena níže. Žádné z těchto schémat nelze v tuto chvíli považovat za standardní. Vzhledem k tomu, že se způsob podání a doporučené dávkování methotrexátu ve vysokých a nízkých dávkách liší, jsou uvedena pouze nejčastěji používaná doporučení. Dávkování, způsob podání a sekvence podávání se řídí aktuálně publikovanými léčebnými protokoly.

Informace týkající se ředění léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

Dávkování:

Methotrexát lze podat jako konvenční nízkodávkovou terapii, terapii ve středně vysokých dávkách a vysokodávkovou terapii.

Konvenční terapie nízkými dávkami: 15 - 50 mg/m² povrchu těla za týden intravenózně nebo intramuskulárně v jedné nebo více dávkách. 40 - 60 mg/m² povrchu těla (u karcinomu hlavy a krku) jednou týdně jako intravenózní bolusová injekce.

Terapie středně vysokými dávkami: Mezi 100 mg/m² až 1000 mg/m² povrchu těla v jednorázové dávce. U pokročilého spinocelulárního karcinomu a karcinomu močového měchýře lze použít středně vysoké dávky methotrexátu až do 100 - 200 mg/m². (Viz Záchranná léčba kalcium-folinátem)

Vysokodávková terapie: U několika maligních onemocnění, včetně maligního lymfomu, akutní lymfoblastické leukemie, osteosarkomu a metastatického choriokarcinomu lze během 24 hodin podat dávku 1000 mg methotrexátu nebo více na m² tělesného povrchu. Vysoké dávky methotrexátu musí být následovány podáním záchranné léčby kalcium-folinátem (dále postupujte podle léčebných protokolů, viz Záchranná léčba kalcium-folinátem).

Záchranná léčba kalcium-folinátem

Režim záchranné léčby kalcium-folinátem je diktován dávkovacím protokolem methotrexátu, protože dávkovací režimy záchranné léčby kalcium-folinátem do značné míry závisí na dávkování a způsobu podávání středně vysokých nebo vysokých dávek methotrexátu. Pro určení dávky a způsobu podání kalcium-folinátu je proto nejlepší odkázat se na použitý léčebný protokol pro středně vysoké nebo vysoké dávky methotrexátu.

Kromě podání kalcium-folinátu jsou nedílnou součástí záchranné léčby kalcium-folinátem opatření zajišťující rychlé vyloučení methotrexátu (udržování vysokého výdeje moči a alkalizace moči). Pomocí denního měření sérového kreatininu je třeba monitorovat renální funkce.

Dospělí

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL)

V nízkých dávkách je methotrexát aplikován v rámci komplexních léčebných protokolů k udržení remise u dospělých s akutní lymfoblastickou leukemií. Jednorázové dávky se obvykle pohybují v rozmezí 20 - 40 mg/m² methotrexátu. Udržovací dávka u ALL je 15 - 30 mg/m² jednou nebo dvakrát týdně.

Další příklady:

•    3,3 mg/m² v kombinaci s jiným cytostatikem jednou denně po dobu 4 - 6 týdnů.

•    2,5 mg/kg každý týden.

•    Vysokodávkový režim v rozmezí 1 - 12 g/m² (i.v. 1 - 6 hod.) opakovaně každé 1 - 3 týdny.

•    20 mg/m² v kombinaci s j inými cytostatiky j ednou týdně.

Karcinom prsu

Opakované podávání kombinace cyklofosfamidu, methotrexátu a fluoruracilu se používá jako adjuvantní léčba po radikální mastektomii u primárního karcinomu prsu s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami. Methotrexát se podává intravenózně v dávce 40 mg/m² první a osmý den cyklu. Léčba se opakuje v 3týdenních intervalech. K léčbě pokročilého karcinomu prsu lze methotrexát v intravenózních dávkách 10 - 60 mg/m² přidat do cyklicky podávaných kombinací s jinými cytotoxickými přípravky.

Osteosarkom

Efektivní adjuvantní chemoterapie vyžaduje podání několika cytotoxických chemoterapeutik. Kromě vysokých dávek methotrexátu se záchranou léčbou kalcium-folinátem lze podat doxorubicin, cisplatinu a kombinaci bleomycinu, cyklofosfamidu a daktinomycinu (BCD). Methotrexát se používá ve vysokých dávkách (8000 - 12000 mg/m²) jednou týdně. Jestliže touto dávkou nelze na konci infuze dosáhnout skutečné sérové koncentrace 10^-3 mol/l, lze dávku při další léčbě zvýšit na 15 g/m². Je nezbytné podávat záchrannou léčbu kalcium-folinátem. Methotrexát se také používá v monoterapii v případech metastazujícího osteosarkomu.

Starší pacienti

S narůstajícím věkem dochází k poklesu funkce jater a ledvin a snižování zásob folinátu, a proto je u starších pacientů třeba zvážit snížení dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Methotrexát je u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba používat opatrně. Dávkovací režimy je nutné upravit podle clearance kreatininu a koncentrací methotrexátu v séru.

•    Je-li clearance kreatininu (v ml/min) > 50, lze podat 100 % dávky methotrexátu.

•    Je-li clearance kreatininu (v ml/min) 20 - 50, lze podat 50 % dávky methotrexátu.

•    Je-li clearance kreatininu (v ml/min) < 20, methotrexát nesmí být podán.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacientům s významným probíhajícím nebo předchozím onemocněním jater, zvláště bylo-li způsobeno alkoholem, má být methotrexát podáván s velkou opatrností, pokud vůbec. Jsou-li hodnoty bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 pmol/l), je methotrexát kontraindikován. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Pediatrická populace

Methotrexát má být používán s opatrností u pediatrických pacientů. Léčba by se měla řídit aktuálně zveřejněnými léčebnými protokoly pro děti (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Závažná porucha funkce j ater (viz bod 4.2).

•    Abusus alkoholu.

•    Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min, viz bod 4.2).

•    Stávající krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie.

•    Závažné, akutní nebo chronické infekce jako je tuberkulóza a HIV.

•    Vředy v dutině ústní a známá aktivní gastrointestinální vředová choroba.

•    Těhotenství, kojení (viz bod 4.6).

•    Souběžná vakcinace živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ve spojení s intravenózním podáním byla hlášena fatální toxicita z důvodu chybného výpočtu dávky. Při výpočtu dávky je třeba postupovat obzvlášť opatrně (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Vzhledem k riziku závažných toxických reakcí (které mohou být fatální) musí být methotrexát používán pouze u život ohrožujících neoplastických onemocnění. V průběhu léčby maligních chorob methotrexátem byly hlášeny případy úmrtí. Je třeba, aby lékař informoval pacienta o rizicích spojených s léčbou a aby byl pacient lékařem nepřetržitě monitorován.

Dle předložených hlášení může methotrexát způsobovat úmrtí nenarozeného plodu a/nebo vrozené vady. Léčba neoplastických onemocnění se u žen ve fertilním věku nedoporučuje, s výjimkou situací, kdy lze na základě jasné klinické situace předpokládat, že přínosy léčby převáží možná rizika (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi, během období, ve kterém je podáván, což může vést ke snížení fertility. Tyto účinky mohou být po ukončení léčby reverzibilní.

Syndrom nádorového rozpadu

Podobně jako jiné cytotoxické látky, může methotrexát u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat syndrom nádorového rozpadu. Vhodná podpůrná léčba a farmakologická opatření mohou pomoci takovým komplikacím předejít nebo je zmírnit.

Methotrexát a NSAID

V souvislosti se souběžnou léčbou methotrexátem (obvykle ve vysoké dávce) a nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAID) byla hlášena neočekávaná závažná (včetně fatální) myelosuprese, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Souběžná léčba methotrexátem a aplikace radioterapie může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.

Intravenózní podání methotrexátu může vést k akutní encefalitidě a akutní encefalopatii, které mohou být fatální.

Methotrexát a pleurální efuze/ascites

Methotrexát je z nahromaděných tekutin (např. pleurální efuze, ascites) eliminován pomalu. To vede k prodloužení terminálního eliminačního poločasu a neočekávané toxicitě. U pacientů s významným městnáním tekutin se před zahájením léčby doporučuje drenáž tekutin a sledování plazmatické hladiny methotrexátu.

Pokud dojde k rozvoji stomatitidy, průjmu, hematemeze nebo k vylučování černé stolice, je třeba léčbu methotrexátem ukončit z důvodu nebezpečí hemoragické enteritidy nebo úmrtí pro intestinální perforaci nebo dehydrataci (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové mohou zvyšovat nebezpečí toxicity methotrexátu.

Při podávání vysokých dávek nesmí být methotrexát mísen s roztoky, které obsahují konzervační látky (viz také bod 6.6).

U malých dětí se nedoporučuje používat roztoky methotrexátu, které obsahují konzervační látku benzylalkohol. Po intravenózní léčbě malých dětí roztoky obsahujícími konzervační látku benzylalkohol byl hlášen rozvoj syndromu lapavého dechu (gasping syndrome) vedoucí k úmrtí. Mezi příznaky patří rychlý nástup dýchacích obtíží, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps.

Infekce a imunologická onemocnění

Methotrexát musí být používán s velkou opatrností při aktivní infekci a je obvykle kontraindikován u pacientů s manifestní supresí imunitní odpovědi nebo u kterých je imunodeficit prokázán laboratorními testy.

Může se objevit pneumonie (která může v některých případech vést k respiračnímu selhání). V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (viz bod 4.8).

Imunizace

Methotrexát může narušovat výsledky imunologických testů. Imunizace po očkování může být při léčbě methotrexátem méně účinná. V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) je vzhledem k možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně. Imunizace živými viry se obvykle nedoporučuje.

Kožní toxicita: Vzhledem k riziku fototoxicity se pacient musí vyhnout přímému slunečnímu záření a soláriu.

Monitorování léčby

Pacienti léčení methotrexátem musí být pečlivě sledováni, aby bylo možné okamžitě odhalit případné toxické účinky. Analýzy před léčbou musí zahrnovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu a počtu trombocytů, hladiny jaterních enzymů, vyšetření hepatitidy B a C a provedení testů renálních funkcí a rentgenu plic. Toxické účinky methotrexátu se mohou vyskytnout i při nízkých dávkách a je proto důležité léčené pacienty pečlivě sledovat. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní.

Pacienta je třeba sledovat po zahájení léčby nebo při změně dávky, nebo během období, ve kterém existuje zvýšené riziko zvýšení hladin methotrexátu (např. při dehydrataci).

Podle potřeby se musí provádět biopsie kostní dřeně.

Sledování sérových hladin methotrexátu může významně snížit toxicitu methotrexátu a je proto nezbytné pravidelně monitorovat sérové hladiny methotrexátu v závislosti na dávkování a léčebném protokolu.

Leukopenie a trombocytopenie se obvykle objevují 4 - 14 dní po podání methotrexátu. Ve vzácných případech může dojít k relapsu leukopenie 12-21 dní po podání methotrexátu. Terapie methotrexátem má pokračovat pouze pokud přínosy převáží rizika závažné myelosuprese (viz bod 4.2).

Útlum krvetvorby: Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem se může objevit náhle a při zdánlivě bezpečných dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba okamžitě ukončena a zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny příznaky svědčící o infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxickou léčbu (např. leflunomid), je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a trombocyty.

Testy jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat vzniku jaterní toxicity. Pokud se objeví jakékoli abnormality testů jaterních funkcí nebo jaterní biopsie nebo pokud takové abnormality vzniknou během léčby, nemá být léčba zahájena nebo má být ukončena. Tyto abnormality by se měly během dvou týdnů vrátit k normálu; poté lze v léčbě pokračovat, pokud to ošetřující lékař uzná za vhodné. K tomu, zda opakované testy biochemie jaterních funkcí nebo propeptid kolagenu typu III mohou dostatečně detekovat hepatotoxicitu, je zapotřebí dalšího výzkumu. Takové vyšetření by mělo odlišit pacienty, kteří nemají žádné rizikové faktory a pacienty, u nichž jsou rizikové faktory přítomny, např. nadměrná konzumace alkoholu v anamnéze, trvalé zvýšení hladin jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezita nebo kontakt s hepatotoxickými léčivými přípravky či chemikáliemi v anamnéze a dlouhodobá léčba methotrexátem či kumulativními dávkami 1,5 g nebo vyššími.

Screening jaterních enzymů v séru: u 13 - 20 % pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin transamináz na dvojnásobek nebo trojnásobek horní hranice normálu. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů má být zváženo snížení dávky nebo ukončení terapie.

Inzulin-dependentní diabetes

Pacienti trpící inzulin dependentním diabetem mají být pečlivě monitorováni z důvodu možného výskytu cirhózy nebo zvýšení hladin transamináz.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být, vzhledem k potenciálně toxickým účinkům na játra, během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, a pacienti by se měli vyhnout konzumaci alkoholu nebo by ji měli významně omezit (viz bod 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních enzymů. Totéž je třeba zvážit, je-li souběžně podávána hematotoxická léčba.

U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy; v takovém případě musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolnému ústupu lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Funkce ledvin: Léčba methotrexátem má být u pacientů s poruchou funkce ledvin monitorována pomocí vyšetření renálních funkcí a analýzy moči, neboť eliminace methotrexátu je při porušené funkci ledvin nižší, což může vést k závažným nežádoucím účinkům.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. starší pacienti) je nutné funkci ledvin pečlivě sledovat. To platí především při souběžném podání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci methotrexátu a mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé látky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby. Dehydratace může toxicitu methotrexátu rovněž zvyšovat. Doporučuje se alkalizace moči a zvýšení diurézy.

Dýchací systém: Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Příznaky typicky zahrnují dyspnoi, kašel (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) a horečku, jejíž výskyt by měl být monitorován při každé kontrolní návštěvě. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonitidy a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a provést důkladné vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Pneumonitida se může objevit při jakékoli dávce.

Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snížit účinnost methotrexátu.

Děti

Methotrexát má být u dětských pacientů používán s opatrností. Léčba se má řídit aktuálně publikovanými léčebnými protokoly pro děti. Byla hlášena závažná neurotoxicita, často manifestující se jako generalizované nebo fokální záchvaty, přičemž jejich frekvence je nečekaně vyšší u dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, kteří byli léčeni středně vysokými dávkami intravenózního methotrexátu (1 g/m²). U symptomatických pacientů byly na diagnostických zobrazovacích vyšetřeních často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické kalcifikace.

Starší pacienti

Vzhledem ke zhoršení funkce jater a ledvin i snížení zásob kyseliny listové, má být u starších pacientů zváženo podávání relativně nízkých dávek. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni pro výskyt časných příznaků toxicity.

Sodík

Injekce methotrexátu 100 mg/ml obsahuje 193,98 mg (8,436 mmol) sodíku na maximální denní dávku. To je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným přísunem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ciprofloxacin

Vylučování methotrexátu může být sníženo (zvýšené riziko toxicity).

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID).

Nesteroidní protizánětlivá léčiva nesmí být podávána před nebo souběžně s vysokými dávkami methotrexátu, které se používají k léčbě onemocnění jako je osteosarkom. Souběžné podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv a methotrexátu ve vysokých dávkách vedlo dle hlášení ke zvýšení hladin methotrexátu, které se také déle udržely, což vedlo k úmrtí z důvodu závažné hematologické a gastrointestinální toxicity. Po podání nesteroidních protizánětlivých léčiv a salicylátů u zvířecích modelů bylo hlášeno snížení tabulární sekrece methotrexátu, což může v důsledku vyšších hladin methotrexátu zvyšovat jeho toxicitu. Souběžná léčba nesteroidními protizánětlivými léčivy a nízkými dávkami methotrexátu musí být proto podávána s opatrností.

Leflunomid

Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie.

Probenecid

Probenecid snižuje renální tubulární transport a jeho použití společně s methotrexátem je proto nutné se vyhnout.

Peniciliny

Peniciliny mohou snižovat renální clearance methotrexátu. V kombinaci s vysokými a nízkými dávkami methotrexátu byla pozorována hematologická a gastrointestinální toxicita.

Perorální antibiotika

Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika, mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací inhibicí střevní mikroflóry, a tak ovlivňovat metabolismus methotrexátu zprostředkovaný bakteriemi. Trimethoprim/sulfamethoxazol v ojedinělých případech zvyšoval u pacientů léčených methotrexátem myelosupresi, pravděpodobně kvůli snížené tubulární sekreci a/nebo aditivnímu antifolátovému účinku.

Chemoterapeutika

Při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení renální toxicity.

Radioterapie

Souběžná léčba methotrexátem a radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.

Cytarabin

Souběžná léčba cytarabinem a methotrexátem může zvyšovat riziko závažných neurologických nežádoucích účinků od bolesti hlavy po paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě.

Hepatotoxické přípravky

Riziko zvýšené hepatotoxicity při podávání methotrexátu souběžně s jinými hepatotoxickými přípravky nebylo dosud zkoumáno. Hepatotoxicita však byla v těchto případech hlášena. U pacientů, kterým je podávána souběžná léčba léčivy se známým hepatotoxickým účinkem (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin, retinoidy), musí být pečlivě monitorovány příznaky zvýšení hepatotoxicity.

Theofylin

Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Hladiny theofylinu musí být proto během souběžné léčby s methotrexátem monitorovány.

Merkaptopurin

Methotrexát zvyšuje plazmatické koncentrace merkaptopurinu. Při kombinaci methotrexátu a merkaptopurinu proto může být nutné upravit dávku.

Léčiva se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny

Methotrexát se částečně váže na sérový albumin. Jiné, silně se vážící léčivé přípravky, jako jsou salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy, mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu jeho vyvázáním.

Furosemid

Vzhledem ke kompetitivní inhibici tubulární sekrece může souběžné podávání furosemidu a methotrexátu vést ke zvýšení hladin methotrexátu.

Vitaminy

Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou způsobovat sníženou odpověď na systémově podávaný methotrexát. Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové však mohou zvyšovat riziko toxicity methotrexátu.

Inhibitory protonové pumpy

Literární údáje ukazují, že současné podávání inhibitorů protonové pumpy a methotrexátu, zejména při vysokých dávkách, může vést ke zvýšeným a déle trvajícím plazmatickým hladinám methotrexátu a/nebo jeho metabolitů, což může vést k toxicitě methotrexátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Methotrexát je v průběhu těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Methotrexát podávaný těhotným ženám může způsobit úmrtí plodu, embryotoxicitu, vyvolat potrat nebo může mít teratogenní účinky (viz bod 5.3). Během těhotenství, obzvlášť v prvním trimestru, smí být cytotoxické přípravky podány pouze, pokud jsou jasně indikovány, po zvážení potřeb matky oproti rizikům pro plod. Léčba methotrexátem během prvního trimestru má za následek vysoké riziko malformací (obzvláště malformací v oblasti hlavy a malformací končetin).

Kojení

Methotrexát přechází do mateřského mléka v množstvích, která i v terapeutických dávkách představují riziko pro kojence. Kojení musí být proto během léčby methotrexátem přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Methotrexát může být genotoxický. Ženy ve fertilním věku nesmí být léčeny methotrexátem dříve, než dojde k vyloučení těhotenství. Vzhledem k tomu, že methotrexát může ovlivňovat spermatogenezi, je třeba se těhotenství vyhnout, jestliže je kterémukoli z partnerů podáván methotrexát. Optimální doba mezi ukončením léčby kteréhokoli z partnerů methotrexátem a těhotenstvím nebyla dosud určena. Doporučený interval publikovaný v literatuře se pohybuje mezi třemi měsíci a jedním rokem. Jak muži, tak ženy, kteří jsou léčeni methotrexátem, by měli být informováni o potenciálním riziku nežádoucích účinků na reprodukci. Ženy ve fertilním věku by měly být plně informovány o možném riziku pro plod, pokud během léčby methotrexátem otěhotní. Muži by se měli poradit o možnosti uchování spermií před zahájením léčby.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že se jako nežádoucí účinek může objevit únava a závratě, může být schopnost reagovat a posoudit situaci narušena, což je třeba vzít v úvahu např. při řízení dopravních prostředků nebo vykonávání činností vyžadujících vysoký stupeň přesnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Konvenční a vysokodávková terapie

Frekvence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na podané dávce, délce expozice a způsobu podávání, přičemž nežádoucí účinky byly pozorovány při všech dávkách a mohou se objevit kdykoli během léčby. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny v počátečním stadiu, je většina z nich reverzibilní. Pokud se objeví závažné reakce, je dávku třeba snížit nebo přerušit léčbu a zahájit příslušná opatření (viz bod 4.9). Znovuzahájení léčby methotrexátem by mělo být provedeno opatrně a po pečlivém zvážení, zda je další léčba nutná. Je nutné pečlivě sledovat případný opětovný výskyt toxicity.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří ulcerativní stomatitida, leukopenie, nauzea a nadýmání. Dalšími často hlášenými nežádoucími účinky jsou pocit nemoci (pacient se necítí dobře), neobvyklá únava, zimnice a horečka, závrať, snížená odolnost proti infekcím. Léčba kyselinou folinovou v průběhu terapie vysokými dávkami může řadu nežádoucích účinků zmírňovat nebo zabraňovat jejich vzniku. Pokud má pacient příznaky leukopenie, doporučuje se dočasně přerušit léčbu.

Třída orgánových systémů	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)	Velmi vzácné (< 1/10 000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace		Herpes zoster			Sepse, oportunní infekce (v některých případech mohou být fatální), infekce způsobené cytomegalo- virem

Srdeční poruchy				Perikarditida perikardiální efuze, perikardiální tamponáda
Poruchy krve a lymfatického systému		Leukocyto-penie, trombo-cytopenie a anémie	Pancytopenie, agranulocytóza , poruchy krvetvorby	Megalo- blastická anémie	Závažné případy útlumu kostní dřeně, aplastická anémie lymfadeno- patie, lymfoproli- ferativní poruchy (částečně reverzibilní) eozinofilie a neutropenie	Hemoragie, hematom
Poruchy imunitního systému			Anafylaktoidní reakce, alergická vaskulitida		Imunosuprese , hypogama-globulinémie
Poruchy metabolismu a výživy				Diabetes Mellitus
Psychiatrické poruchy					Nespavost, kognitivní dysfunkce	Psychóza
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, únava, ospalost	Vertigo, zmatenost, deprese, záchvaty, křeče, encefalopatie	Závažné poruchy vidění, změny nálady, paréza, poruchy řeči včetně dysartrie a afázie, myelopatie	Bolest, svalová slabost nebo parestezie končetin, myastenie, změny vnímání chutí (kovová pachuť), meningismus (paralýza, zvracení) akutní aseptická meningitida
Poruchy oka				Poruchy vidění, rozmazané	Konjunkti- vitida, retinopatie, přechodná

				vidění	slepota/ztráta zraku, periorbitální otok, blefaritida, epifora, fotofobie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Jednotlivé případy lymfomu, který v mnoha případech po ukončení léčby methotrexátem ustoupil. V nedávno provedené studii se nepodařilo potvrdit, že by terapie methotrexátem zvyšovala výskyt lymfomů.		Syndrom nádorového rozpadu
Cévní poruchy			Vaskulitida	Hypotenze, trombo- embolické příhody (včetně arteriální a cerebrální trombózy, trombo- flebitidy, hluboké žilní trombózy, trombózy retinální žíly, plicní embolie)		Edém mozku, petechie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Plicní komplikace v důsledku intersticiální alveolitidy/ pneumonitidy a s tím spojená úmrtí (nezávislé na dávce a délce léčby metho-trexátem)	Plicní fibróza	Faryngitida, apnoe, bronchiální astma	Pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci, dušnost, chronická obstrukční plicní nemoc. Byly rovněž pozorovány infekce včetně	Akutní plicní edém

		Typickými příznaky mohou být: pocit nemoci suchý, dráždivý kašel; dušnost progredující do klidové dyspnoe, bolest na hrudi, horečka. Pokud existuje podezření na takové komplikace, je nutné okamžitě přerušit léčbu metho- trexátem a vyloučit infekce (včetně pneumonie).			pneumonie. Pleurální výpotek
Gastrointestinální poruchy	Ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, bolest břicha, zánět a ulcerace sliznice v ústech a hrdle (obzvlášť během prvních 2448 hodin po podání metho-trexátu). Stomatitida, dyspepsie	Průjem (obzvlášť během prvních 24 - 48 hodin po podání methotrexátu).	Gastro-intestinální krvácení a vředy, pankreatitida	Gingivitida, enteritida, meléna (krev ve stolici), malabsorpce	Hematemeze (zvracení krve), toxické megakolon
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická		Rozvoj jaterní steatózy, fibrózy a cirhózy (objevuje se často i přes	Akutní hepatitida a hepato-toxicita	Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater.	Poruchy metabolismu

	fosfatáza a bilirubin)		pravidelně sledované normální hladiny jaterních enzymů); diabetické komplikace; pokles sérového albuminu.		Dále byla pozorována hepatitida způsobená herpes simplex a jaterní insuficience (viz také poznámky týkající se biopsie jater v bodě 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Exantém, erytém, svědění	Urtikárie, fotosenzitivita, zvýšená pigmentace kůže, vypadávání vlasů zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster, bolestivé léze psoriatických ložisek, závažné toxické reakce: vaskulitida, herpetiformní kožní erupce, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom).	Zvýšené pigmentové změny na nehtech, akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, kožní erytematózní výsevy.	Furunkulóza, teleangiektázie , akutní paronychium. Dále byly hlášeny nokardióza, histoplazmóza a kryptokoková mykóza a diseminovaný herpes simplex. Alergická vaskulitida, hidradenitida	Exfoliativní dermatitida , kožní nekróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Osteoporóza, artralgie, myalgie	Únavová zlomenina
Poruchy ledvin a močových cest			Zánět a ulcerace močového měchýře (případně s hematurií), dysurie.	Renální selhání, oligurie, anurie, azotémie. hyper- urikémie, zvýšené sérové hladiny	Proteinurie

				kreatininu a urey
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Zánět a ulcerace vagíny		Ztráta libida, impotence, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok, infertilita, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Závažné alergické reakce progredující do anafylak-tického šoku;		Horečka, porucha hojení ran

Hlášeny byly rovněž následující nežádoucí účinky, ale jejich frekvence nebyla dosud stanovena: pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (včetně reverzibilních případů), úmrtí plodu, poškození plodu, potrat.

Systémová orgánová toxicita

Lymfom

U pacientů podstupujících terapii nízkými dávkami může dojít k rozvoji maligního lymfomu, který však může po skončení terapie methotrexátem ustoupit a nemusí být proto nutné zahajovat cytotoxickou léčbu. Pokud lymfom neustoupí, je třeba nejprve ukončit terapii methotrexátem a zahájit vhodnou léčbu.

Hematologická

Methotrexát může potlačovat krvetvorbu a způsobovat anémii, aplastickou anémii, pancytopenii, leukopenii, neutropenii a/nebo trombocytopenii. Methotrexát je nutné podávat opatrně pacientům s malignitami a dalšími faktory, které ovlivňují krvetvorbu. Nádorová onemocnění by methotrexátem měla být léčena pouze, pokud potenciální přínosy převáží riziko myelosuprese.

Plíce

Plicní onemocnění způsobené methotrexátem, včetně akutní a chronické intersticiální pneumonitidy, je potenciálně nebezpečnou komplikací, která se může objevit kdykoli během léčby. Tento nežádoucí účinek byl hlášen při nízkých dávkách a není vždy zcela reverzibilní. Byly hlášeny případy úmrtí. Příznaky plicního postižení nebo příznaky jako je suchý a neproduktivní kašel, horečka, bolest na hrudi, dyspnoe, hypoxémie a infiltráty patrné na rentgenovém snímku plic, nebo nespecifická pneumonitida, objevující se v souvislosti s léčbou methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně závažné poškození a vyžadují ukončení léčby a pečlivé vyšetření. Změny na plicích se mohou objevit při jakékoli dávce. Je nutné vyloučit možnost infekce (včetně pneumonie).

Gastrointestinální

Pokud se objeví zvracení, průjem nebo stomatitida s následnou dehydratací, musí být terapie methotrexátem ukončena do doby, než se pacient zotaví. Může se objevit hemorrhagická enteritida a úmrtí z důvodu perforace střeva. Methotrexát musí být používán s velkou opatrností u pacientů s peptickými vředy nebo ulcerativní kolitidou. Stomatitidě lze předcházet nebo ji zmírňovat používáním ústní vody s obsahem kyseliny folinové.

Játra

K methotrexátu se váže potenciální riziko akutní hepatitidy a chronické hepatotoxicity (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je potenciálně fatální a objevuje se často po dlouhodobém podávání (obecně po 2 a více letech) a po celkové kumulativní dávce vyšší než 1,5 g. Ve studiích s pacienty s psoriázou byla hepatotoxicita úměrná kumulativní dávce a byla potencována alkoholismem, nadváhou, diabetem a věkem.

Po léčbě methotrexátem se často objevuje přechodné zhoršení hladin jaterních enzymů, které obvykle nevyžaduje úpravu léčby. Existující abnormální hladiny jaterních enzymů a/nebo snížení sérového albuminu můžou naznačovat významnou hepatotoxicitu.

Methotrexát způsobil reaktivaci hepatitidy B a exacerbaci hepatitidy C, v některých případech fatální. Některé případy reaktivace hepatitidy B se objevily až po ukončení léčby methotrexátem. U pacientů s hepatitidou B nebo C v anamnéze by měly být provedeny klinické a laboratorní testy k zjištění výskytu jaterního onemocnění. Na základě těchto vyšetření může být léčba methotrexátem pro některé pacienty nevhodná.

V případě poruchy funkce jater může docházet ke zhoršení nežádoucích účinků methotrexátu (obzvláště stomatitidy).

Ledviny

Methotrexát může způsobovat poškození ledvin, což může vést k akutnímu selhání ledvin.

Renální funkce mohou být po vysokodávkové terapii zhoršeny do té míry, že je inhibována exkrece methotrexátu, což může vést k systémové toxicitě methotrexátu. Aby se předešlo selhání ledvin, doporučuje se alkalizace moči a adekvátní přísun tekutin (alespoň 3 l/den). Doporučuje se měření hladiny methotrexátu v séru a funkce ledvin.

Kůže

Během několika dnů po perorálním, intramuskulárním nebo intravenózním podání jedné nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme. Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu zhoršit.

CNS

Po intravenózní léčbě methotrexátem u pacientů po kraniospinální radioterapii byly hlášeny případy leukoencefalopatie. Závažná neurotoxicita, často se manifestující jako generalizované nebo fokální záchvaty, byla hlášena s neočekávaným nárůstem frekvence u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií, léčených středně vysokými dávkami intravenózního methotrexátu (1 g/m²). U symptomatických pacientů byly na rentgenových snímcích často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické kalcifikace.

Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů léčených opakovanými vysokými dávkami methotrexátu společně s kyselinou folinovou, a to i bez souběžné kraniální radioterapie Ukončení léčby methotrexátem nevedlo vždy k úplné úzdravě. Leukoencefalopatie byla také hlášena i u pacientů léčených tabletami methotrexátu.

U pacientů podstupujících léčbu vysokými dávkami byl hlášen výskyt jednoho přechodného akutního neurologického syndromu. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormální chování, fokální senzomotorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormálních reflexů. Přesná příčina je nejasná.

Případy neurologických nežádoucích účinků od bolesti hlavy až po paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě, byly hlášeny především u dětí a dospívajících léčených souběžně cytarabinem.

Intratekální terapie

Subakutní neurotoxicita je po ukončení léčby methotrexátem obvykle reverzibilní.

Třída orgánových systémů	Časté (>1/100)
Poruchy centrálního a periferního nervového systému	Bolest hlavy, chemická arachnoiditida, subakutní neurotoxicita, nekrotizující demyelinizační leukoencefalopatie
Gastrointestinální poruchy	Nauzea a zvracení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Horečka

Chemická arachnoiditida, která se může objevit několik hodin po intratekálním podání methotrexátu, je charakterizovaná bolestí hlavy, bolestí zad, ztuhnutím šíje, zvracením, horečkou, meningismem a pleocytózou v mozkomíšním moku podobným jako u bakteriální meningitidy. Arachnoiditida obvykle během několika dní odezní.

Subakutní neurotoxicita, běžná po často opakovaném intratekálním podání, postihuje především motorické funkce v mozku nebo míše. Může se objevit paraparéza/paraplegie s postižením jednoho nebo více míšních nervových kořenů, tetraplegie, cerebelární dysfunkce, paralýza kraniálních nervů a epileptické záchvaty.

Nekrotizující demyelinizační leukoencefalopatie se může objevit několik měsíců nebo let po zahájení intratekální terapie. Tento stav je charakterizován progresivním neurologickým zhoršením s pozvolným nástupem, zmateností, podrážděností a ospalostí. V konečném důsledku se může rozvinout těžká demence, dysartrie, ataxie, spasticita, záchvaty a koma. Tento stav může být fatální. Leukoencefalopatie se objevuje především u pacientů, kterým byla podávána velká množství methotrexátu intratekálně v kombinaci s kraniální radioterapií a/nebo systémově podávaným methotrexátem.

Po intratekálním podání methotrexátu je nutné u pacienta sledovat příznaky neurotoxicity (meningeální zánět, přechodná nebo trvalá paréza, encefalopatie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Případy předávkování tímto přípravkem se obvykle týkaly perorálního a intratekálního podání, avšak hlášeno bylo i předávkování v souvislosti s intravenózním a intramuskulárním podáním.

Hlášení předávkování při perorálním podání byla často spojena s neúmyslným denním podáním namísto týdenního. Mezi příznaky často hlášené po perorálním předávkování patří příznaky, které se objevují i při farmakologických dávkách, obzvláště hematologické a gastrointestinální reakce jako je leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, myelosuprese, mukozitida, stomatitida, ulcerace v ústní dutině, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace, gastrointestinální krvácení. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. V souvislosti s předávkováním byla hlášena i úmrtí. V těchto případech byly hlášeny i stavy jako je sepse nebo septický šok, selhání ledvin a aplastická anémie.

Nejčastějšími příznaky intratekálního předávkování jsou CNS příznaky včetně bolesti hlavy, nauzey a zvracení, záchvatů nebo křečí a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Po intratekálním předávkování byly hlášeny i případy úmrtí. U těchto pacientů byla hlášena také cerebelární herniace doprovázející zvýšený intrakraniální tlak a toxická encefalopatie.

Doporučená léčba

Léčba antidotem: Měla by být podána parenterálně kyselina folinová v dávce minimálně se rovnající dávce methotrexátu a to, pokud je to jen trochu možné, do hodiny. Kyselina folinová je indikována k minimalizaci toxicity a k odvrácení účinků předávkování methotrexátem. Léčba kyselinou folinovou by měla být zahájena co možná nejdříve. Čím delší je interval mezi podáním methotrexátu a zahájením léčby kyselinou folinovou, tím nižší je účinek kyseliny folinové na potlačení toxicity. Monitorování sérových koncentrací methotrexátu je nezbytné k určení optimální dávky kyseliny folinové a délky léčby.

V případě velkého předávkování může být nutné zajistit hydrataci a alkalizaci moči k prevenci precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani standardní hemodialýza ani peritoneální dialýza nezvyšují eliminaci methotrexátu. U intoxikace methotrexátem může mít smysl vyzkoušet akutní intermitentní hemodialýzu s použitím vysoce permeabilního dialyzéru.

Intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémová podpůrná opatření, jako je systémové podání vysokých dávek kyseliny folinové, alkalická diuréza, akutní drenáž mozkomíšního moku a ventrikulární lumbální perfuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika: analogy kyseliny listové ATC kód: L01BA01

Mechanismus účinku:

Methotrexát je antagonista kyseliny listové s cytostatickým účinkem. Vzhledem k tomu, že má methotrexát vyšší afinitu k enzymu dihydrofolát reduktáze než přirozený substrát, tedy kyselina listová, inhibuje methotrexát konverzi kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou. Následně je inhibována syntéza DNA a tvorba nových buněk. Methotrexát je specifický pro s-fázi.

Klinická bezpečnost a účinnost:

Aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, epitel a bukální a střevní sliznice, jsou na působení methotrexátu obecně nejcitlivější.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po intravenózním podání je maximálních sérových koncentrací methotrexátu dosaženo přibližně po 0,5 - 1 hodině. Obzvláště při opakovaných dávkách se projevuje velká interindividuální i intraindividuální variabilita. K saturaci perorální absorpce dochází při dávkách nad 30 mg/m².

Distribuce:

Přibližně polovina absorbovaného methotrexátu je navázána na plazmatické bílkoviny, avšak vazba je reverzibilní a methotrexát snadno difunduje do buněk, přičemž nejvyšších koncentrací je dosaženo v játrech, slezině a ledvinách ve formě polyglutamátu, který zde může přetrvávat po dobu několika týdnů až měsíců. Methotrexát rovněž v menší míře přechází do mozkomíšního moku.

Biotransformace a eliminace:

Eliminační poločas je přibližně 3 až 10 hodin při terapii nízkými dávkami a přibližně 8 až 15 hodin při terapii vysokými dávkami. Eliminace z plazmy je třífázová a většina methotrexátu je vyloučena v nezměněné formě močí do 24 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát negativně ovlivňuje fertilitu a že je embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Methotrexát je mutagenní in vivo i in vitro, ale klinický význam není znám, jelikož studie karcinogenity na hlodavcích poskytly odlišné výsledky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mí sen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky: 2 roky

Lahvička po prvním otevření: použijte okamžitě po prvním otevření.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku byla prokázána v roztoku glukózy (5%) a roztoku chloridu sodného (0,9%), v koncentraci 5 mg/ml a 20 mg/ml po dobu 36 hodin při teplotě 20 až 25°C a 35 dnů při teplotě 2 -8°C. Zředěný přípravek je stabilní v obou rozpouštědlech při obou koncentracích po dobu 36 hodin při teplotě 20 až 25°C a 35 dnů při teplotě 2 až 8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Podmínky uchovávání po naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5 ml: 5 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a hliníkovým „flip-off“ modrým víčkem.

10 ml: 10 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a hliníkovým „flip-off“ červeným víčkem.

50 ml: 50 ml čirá, skleněná injekční lahvička (třída 1), uzavřená šedým pryžovým uzávěrem a hliníkovým „flip-off“ žlutým víčkem.

Velikost balení:

1 injekční lahvička v krabičce o velikosti 5 ml, 10 ml a 50 ml.

5 injekčních lahviček v krabičce o velikosti 5 ml, 10 ml a 50 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok se má před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít se může pouze čirý roztok bez viditelných částic.

Injekce methotrexátu se následně může naředit odpovídajícím množstvím roztoku, bez konzervačních látek, jako např. roztokem glukózy (5%) nebo roztokem chloridu sodného (0,9%).

S ohledem na zacházení s přípravkem by měla být brána v úvahu následující doporučení: přípravek by měl být používán a podáván pouze školenými pracovníky; mísení roztoku by mělo být prováděno pouze na vyhrazených místech, navrhovaných tak, aby chránily personál a životní prostředí (např. laminární boxy); mělo by se používat ochranné oblečení (včetně rukavic, ochrany očí, a pokud je třeba i masek).

Těhotné zdravotnické pracovnice by neměly s přípravkem Methotrexat Accord zacházet a/nebo jej podávat. Methotrexát by neměl přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být zasažená oblast okamžitě omývána hojným množstvím vody po dobu minimálně deseti minut.

Pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Odpad má být zlikvidován pečlivě ve vhodných samostatných kontejnerech, zřetelně označených dle svého obsahu (pacientovy tělesné tekutiny a exkrementy mohou také obsahovat značné množství antineoplastických látek a proto bylo doporučeno, že tyto výkaly a materiál jako například kontaminované ložní prádlo, by měly být považovány také za nebezpečný odpad). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky spalováním.

Měly by být zavedeny adekvátní postupy pro náhodnou kontaminaci při rozlití roztoku; expozice personálu antineoplastickým látkám má být zaznamenána a monitorována.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/359/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.10.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU 1.6.2015

Stránka 20 z 20