Metformin Vita Longa 1000 Mg Tablety S Prodlouženým Uvolňováním
Sp. zn. sukls203870/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Metformin Vita Longa1000 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"
1000 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 1 000 mg, což odpovídá metforminum 780 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s prodlouženým uvolňováním.
1000 mg: Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky o velikosti 21,10 mm x 10,10 mm, nepotahované, s vyraženým potiskem „XR1000“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba diabetu mellitu 2. typu u dospělých, zejména u pacientů s nadváhou, jestliže samotná dietní
opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykemii.
Metformin Vita Longa lze užívat v monoterapii nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky
nebo s inzulínem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky:
• Léčba se zahajuje obvyklou úvodní dávkou 500 mg metformin-hydrochloridu jednou denně.
• Po 10 až 15 dnech má být dávka upravena na základě měření hladiny glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální toleranci. Maximální doporučená dávka
je 2 000 mg metformin-hydrochloridu denně.
• Zvyšování dávky má být prováděno v dávkových intervalech 500 mg každých 10 -15 dní, až do maximální dávky 2 000 mg jednou denně večer při jídle. V případě, že kontroly glykemie není dosaženo při podávání dávky 2 000 mg metformin-hydrochloridu jednou denně, má být zváženo podání metformin-hydrochloridu 1 000 mg dvakrát denně, obě dávky mají být podány spolu s jídlem. Pokud není ani po tomto opatření dosaženo správné kontroly glykemie, pacienti mají být převedeni na standardní tablety metforminu s maximální dávkou 3000 mg denně.
• U pacientů, kteří jsou již léčeni metforminem ve formě tablet, má úvodní dávka metformin-hydrochloridu odpovídat denní dávce metforminu s okamžitým uvolňováním. U pacientů léčených metforminem v dávce vyšší než 2 000 mg denně se převedení na přípravek Metformin Vita Longa nedoporučuje.
• Pokud bude pacient převeden z jiného antidiabetického přípravku, je nutné přerušit užívání tohoto přípravku a zahájit léčbu metformin-hydrochloridem podle výše uvedeného doporučení pro dávkování.
• metformin-hydrochlorid 1 000 mg je určen pro pacienty, kteřá byli doposud léčeni metforminem v tabletách (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním).
• Dávka metformin-hydrochloridu má odpovídat dávce metforminu v tabletách (s prodlouženým nebo okamžitým uvolňováním), až do maximální dávky 1 500 mg nebo 2 000 mg podávané večer při jídle
V případě, že není možné dosáhnout dávkování dostupnými dávkami tohoto léčivého přípravku, je třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující stejnou léčivou látku ve vhodných dávkách.
Kombinace s inzulínem:
Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je jedna 500mg tableta jednou denně, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykemie.
U pacientů, kteří jsou již léčeni metforminem a inzulínem v kombinaci, má dávka metformin-hydrochloridu 750 mg nebo 1 000 mg odpovídat denní dávce metforminu v tabletách s maximální dávkou 1 500 mg nebo 2 000 mg, která se užívá s večerním jídlem, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykemie.
Starší pacienti: vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů, dávkování metforminu má být upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz. 4.4).
Pediatrická populace: Protože nejsou k dispozici dostatečné údaje, není používání přípravku Metformin Vita Longa u dětí doporučeno.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.
• Selhání nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).
• Akutní stav s možností narušení funkce ledvin, například:
- dehydratace,
- těžká infekce,
- šok,
• Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii, například:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok,
• Jaterní insuficience, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laktátová acidóza:
Laktátová acidóza je vzácná, avšak vážná metabolická komplikace (s vysokou mortalitou pokud není okamžitě léčena), ke které může dojít v důsledku kumulace metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se objevily především u diabetických pacientů s významným renálním selháním. Incidenci laktátové acidózy lze a je žádoucí snížit vyhodnocením dalších souvisejících rizikových faktorů, jako je například nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobé hladovění, nadměrný příjem alkoholu, jaterní insuficience a jakékoliv stavy související s hypoxií.
Diagnóza:
Riziko laktátové acidózy se musí zvažovat v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče se zažívacími potížemi, bolest břicha a těžká astenie.
Může následovat acidotická dušnost, bolest břicha, hypotermie a kóma.
Mezi laboratorní diagnostické nálezy patří snížené pH krve, plasmatická hladina laktátu nad 5 mmol/l, zvýšený anion gap a poměr laktátu/pyruvátu. Při podezření na metabolickou acidózu má být podávání metforminu přerušeno a pacient má být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9).
Renální funkce:
Jelikož je metformin vylučován ledvinami, je doporučeno stanovení clearence kreatininu (může být vypočtena z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice) před zahájením léčby a dále během pravidelných kontrol:
• minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin
• minimálně dva až čtyřikrát ročně u pacientů, u kterých dosahuje clearence kreatininu dolního limitu normálních hodnot a u starších pacientů.
Snížení renálních funkcí u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost má být věnována stavům s možností poškození funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID).
Podávání jódových kontrastních látek
Intravenózní podání jódových kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vyvolat nahromadění metforminu a může tak vzniknout laktátová acidóza. Užívání metforminu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a nesmí být znovu obnoveno do 48 hodin po ukončení vyšetření a pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce (viz body 4.3 a 4.5).
Chirurgický výkon
Podávání metforminu musí být přerušeno 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo obnovení perorální výživy, a to pouze v případě obnovení normální renální funkce.
Další upozornění:
Všichni pacienti mají pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou mají pokračovat v dietě omezující příjem energie.
Pravidelně má být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu mellitu.
Samotný metformin nikdy nevyvolává hypoglykemii, je však doporučována opatrnost při používání v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).
Zbytky tablet se mohou objevit ve stolici. Pacienti by měli být informováni, že je to normální.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinace, které nejsou doporučené
Alkohol
Akutní intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě:
• hladovění nebo při špatné výživě
• insuficience jater.
Je nutné vyvarovat se konzumace alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.
Kontrastní látky s obsahem jódu:
Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Užívání metformin-hydrochloridu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a smí být znovu obnoveno 48 hodin po vyšetření a to pouze poté, co funkce ledvin byla opět vyhodnocena jako normální (viz. bod 4.4).
Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost
Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální), a sympatomimetika). Může být nutné častější sledování hladiny glykemie, zvláště v úvodu léčby.
V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.
Diuretika, zvláště kličková diuretika:
Mohou zvýšit riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciálu snižovat renální funkce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) souvisel se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.
Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Metformin se nedoporučuje pro léčbu diabetu, pokud má pacientka v úmyslu otěhotnět a v průběhu těhotenství. Pro udržení hladiny krevního cukru co nejblíže normálu se má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu.
Kojení
Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Nicméně vzhledem k omezenému množství dat se používání metforminu během kojení nedoporučuje. Rozhodnutí, zda přerušit kojení má být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.
Fertilita
Fertilita samců nebo samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, když byl podáván v dávkách 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Metformin při samostatném užívání nezpůsobuje hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie v případě užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).
4.8 Nežádoucí účinky
V postmarketingových údajích a v kontrolovaných klinických studiích byly zaznamenané nežádoucí účinky u pacientů léčených metformin-hydrochloridem podobné povahy a závažnosti jako u pacientů léčených metformin-hydrochloridem s okamžitým uvolňováním.
Nejčastější nežádoucí účinky během zahájení léčby jsou nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně vymizí.
Při léčbě metformin-hydrochloridem s prodlouženým uvolňováním se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.
Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté >1/10; časté > 1/100 až <1/10; méně časté >1/1 000 až <1/100; vzácné >1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné <1/10 000.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: Laktátová acidóza (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Snížení absorpce vitamínu B12 a snížení jeho hladiny v séru během dlouhodobého užívání metforminu. Zohlednění takové etiologie se doporučuje v případech, kdy pacient trpí megaloblastickou anemií.
Poruchy nervového systému Časté: Poruchy chuti
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Gastrointestinální poruchy jako nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta
chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Pomalé navyšování dávek může také zvýšit gastrointestinální toleranci.
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: Ojedinělý výskyt abnormalit jaterních testů nebo hepatitidy, které se upraví po
vysazení metforminu.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Kožní reakce jako zarudnutí, svědění a kopřivka.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Hypoglykemie nebyla při dávkách metforminu do 85 g pozorována, ačkoliv laktátová acidóza se za takových okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje rychlou lékařskou pomoc a hospitalizaci. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kromě inzulínů, biguanidy ATC kód: A10BA02
Metformin patří mezi biguanidy s antihyperglykemickými účinky, snižuje bazální i postprandiální hladinu cukru v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykemii.
Metformin může působit třemi způsoby:
(1) snížení jaterní produkce glukózy potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy
(2) ve svalu, zvýšením citlivosti na inzulín, zvýšením absorpce a utilizace glukózy v periferních tkáních
(3) a opožděnou intestinální absorpci glukózy.
Metformin svým působením na glykogen-syntázu stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů membránových glukózových transportérů (GLUTs).
Klinické studie prokázaly, že hlavní neglykemický efekt metforminu spočívá ve váhové stabilitě nebo v mírném váhovém úbytku.
U lidí, nezávisle na jeho působení na glykemii, má metformin příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů. To bylo u léčebných dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů. Podobný účinek nebyl prokázán u metforminu s prodlouženým uvolňováním, pravděpodobně v důsledku podání dávky večer. Může se vyskytnout vzestup hladiny triacylglycerolů.
Klinická účinnost
Výsledky prospektivní randomizované studie (UKPDS) potvrdily dlouhodobý účinek při kontrole hodnot glykemie u obézních pacientů s diabetem mellitem 2. typu při použití metforminu s okamžitým uvolňováním jako léku první volby kde pouze předepsaná dieta nestačí. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem, kde pouze předepsaná dieta nestačí udržet glykemii, prokázala:
• signifikantní snížení absolutního rizika vzniku komplikací souvisejících s diabetem mellitem ve skupině, které byl podáván metformin (29,8 případů/ 1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku) oproti skupině pouze s dietou (43,3 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku), p=0,0023, a oproti skupinám s podáváním kombinované terapie deriváty sulphonylurey a s podáváním inzulínu v monoterapii (40,1 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku), p=0,0034.
• signifikantní snížení absolutního rizika úmrtnosti spojené s diabetem mellitem: metformin 7,5 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku, pouze dieta: 12,7 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku, p=0,017;
• signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku oproti samostatné dietě 20,6 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku (p=0,011) a oproti skupinám s podáváním kombinované terapie deriváty sulphonylurey a
s podáváním inzulínu v monoterapii 18,9 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku
(p=0,021);
• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku, pouze dieta: 18 případů/1000 pacientů, léčených po dobu 1 roku, (p=0,01).
Při používání metforminu jako léku druhé volby v kombinaci se sulfonylureou nebyl prokázán příznivý účinek na klinické výstupy.
U diabetu prvního typu byla kombinace metforminu a inzulínu použita u vybraných pacientů, klinický význam této kombinace však dosud nebyl oficiálně stanoven.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání tablety s prodlouženým uvolňováním je absorpce metforminu významně prodloužena ve srovnání s tabletami s okamžitým uvolňováním. Tmax je dosaženo za 7 hodin (Tmax u tablety s okamžitým uvolňováním je 2,5 hodiny).
Při ustáleném stavu, podobně jako u tablety s okamžitým uvolňováním, nedochází k úměrnému zvýšení hodnoty Cmax a AUC v závislosti na podané dávce. AUC je po jednorázovém perorálním podání dávky 2000 mg metforminu u tablet s prodlouženým uvolňováním podobné jako při podání dávky 1000 mg metforminu u tablet s okamžitým uvolňováním dvakrát denně.
Individuální variabilita Cmax a AUC u tablet metforminu s prodlouženým uvolňováním je srovnatelná s variabilitou u tablet metforminu s okamžitým uvolňováním.
Při podání tablety s prodlouženým uvolňováním nalačno je AUC snížená o 30 % (nedochází k ovlivnění Cmax ani Tmax).
Absorpce metforminu z tablety s prodlouženým uvolňováním není téměř ovlivněna složením potravy.
Po opakovaném podávání dávky 2000 mg metforminu v tabletách s prodlouženým uvolňováním nebyla pozorována kumulace.
Po podání jednorázové perorální dávky 1500 mg metformin-hydrochloridu ve formě 750mg tablety s prodlouženým uvolňováním je maximální plasmatické koncentrace 1193 ng/ml dosaženo v průměru za 5 hodin s rozpětím od 4 do 12 hodin.
Bylo prokázáno, že metformin-hydrochlorid v síle750 mg ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je bioekvivalentní s metformin-hydrochloridem v síle 500 mg ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním při dávce 1500 mg s ohledem na Cmax a AUC u zdravých subjektů po jídle a nalačno.
Po jednorázovém perorálním podání 1 tablety přípravku s obsahem 1 000 mg metformin-hydrochloridu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním po jídle je maximální plasmatické koncentrace 1214 ng/ml dosaženo v průměru za 5 hodin s rozpětím od 4 do 10 hodin.
Bylo prokázáno, že metformin-hydrochlorid v síle 1000 mg ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je bioekvivalentní metformin-hydrochloridu v síle 500 mg ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním při dávce 1000 mg s ohledem na Cmax a AUC u zdravých subjektů po jídle a nalačno.
Při podání 1 tablety 1000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním po jídle se AUC zvýšila asi o 77 % (Cmax se zvýšila o 26 % a Tmax se mírně prodloužila asi o 1 hodinu).
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin přechází do erytrocytů. Maximální hladiny v krvi jsou nižší než maximální hladiny v plazmě a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s největší pravděpodobností sekundární distribuční kompartment. Střední distribuční objem Vd se pohybuje od 63 do 276 l.
Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě do moči. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zřejmý konečný eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.
Při poruše funkce ledvin je snížená renální clearance v poměru ke kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužený, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické bezpečnostní údaje vycházející z konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, opakované toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neukazují na žádné riziko pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, Povidon K30, hypromelosa.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou dodávány v průsvitných PVC/Al blistrech obsahujících 30 nebo 60 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vita Longa P.C
18, Euripidou Str, Athens, 10559, Řecko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
18/294/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29.7.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
29.7.2015
9