SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metformin Sandoz 500 mg Metformin Sandoz 850 mg

Potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metformin Sandoz 500 mg

Jedna potahovaná tableta přípravku Metformin Sandoz 500 mg obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což odpovídá 390 mg báze metforminu.

Metformin Sandoz 850 mg

Jedna potahovaná tableta přípravku Metformin Sandoz 850 mg obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg, což odpovídá 662,9 mg báze metforminu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Metformin Sandoz 500 mg

Kulatá potahovaná tableta s dvojitým poloměrem, na jedné straně s vyraženým „M 500“.

Rozměry: 11 mm x 6 mm

Metformin Sandoz 850 mg

Oválná, bílá potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně a s vyraženým „M 850“ na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Rozměry: 19 mm x 6,5 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu, zvláště u pacientů s nadváhou tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nevedou k přiměřené glykemii.

•    Dospělí: přípravek Metformin Sandoz 500 mg/850 mg se může užívat v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

•    Děti starší 10 let a dospívající: přípravek Metformin Sandoz 500 mg/850 mg se může užívat v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u dospělých pacientů s nadváhou s diabetem 2. typu léčených metforminem jako lékem první volby po selhání dietních opatření (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Monoterapie a kombinace s _jinými _perorálními antidiabetikv

-    Obvyklá zahajovací dávka je buď 500 mg, nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2krát nebo 3krát denně v průběhu jídla či po jídle. Po 10 až 15 dnech je nutno dávku upravit podle hladiny glykemie. Pomalé zvyšování dávky může zvýšit gastrointestinální toleranci.

Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně, užívaná ve 3 dílčích dávkách.

-    Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika: je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách uvedených výše.

Kombinace s inzulínem

Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg, 2krát až 3krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykemie.

Starší pacienti

Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů je nutno dávkování metforminu upravit podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Monoterapie a kombinace s inzulínem

Metformin Sandoz 500 mg/850 mg mohou užívat děti starší 10 let a dospívající.

-    Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávána během jídla nebo po jídle.

-    Po 10 až 15 dnech je nutno dávku upravit podle hladiny glykemie. Pomalé zvyšování dávky může zvýšit gastrointestinální toleranci. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, rozdělena do dvou nebo tří dávek.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.

-    Selhání ledvin nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz bod 4.4).

-    Akutní stavy s možností narušení funkce ledvin, jako je:

-    dehydratace

-    závažná infekce

-    šok.

-    Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:

-    srdeční nebo respirační selhání

-    nedávný infarkt myokardu

-    šok.

-    Porucha funkce jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální funkce

Jelikož se metformin vylučuje ledvinami, je nutno stanovit clearance kreatininu (může se vypočítat z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice), a to před zahájením léčby a poté pravidelně:

*    minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin,

*    minimálně dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů, u kterých dosahuje clearance kreatininu dolního limitu normálních hodnot a u starších pacientů.

Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost je nutno věnovat stavům s možností poškození funkce ledvin, například v případě dehydratace nebo při zahájení antihypertenzní léčby, léčby diuretiky nebo při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID) (viz bod 4.3).

Podávání jodovaných kontrastních látek

Intravenózní podání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vyvolat nahromadění metforminu a může se tak zvýšit riziko vzniku laktátové acidózy. Užívání metforminu musí být přerušeno před vyšetřením nebo v době vyšetření a nesmí být znovu obnoveno dříve než 48 hodin poté, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a zjištění, že jsou normální (viz bod 4.5).

Chirurgický zákrok

Podávání metforminu musí být přerušeno 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem v celkové, spinální nebo peridurální anestezii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo obnovení perorální výživy, a to pouze pokud se zjistí normální renální funkce.

Další opatření

-    Všichni pacienti musí dál dodržovat svou dietu s pravidelným rozložením příjmu sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat v redukční dietě.

-    Je nutno pravidelně provádět obvyklé laboratorní testy sledující diabetes.

-    Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii, přesto se doporučuje opatrnost, pokud se podává v kombinaci s inzulínem nebo s jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy).

Pediatrická populace

Před zahájením léčby metforminem je nutno diagnózu diabetu mellitu 2. typu potvrdit.

V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, nicméně dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických účinků k dispozici nejsou. Proto se tedy u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě, doporučuje pečlivé sledování vlivu metforminu na tyto parametry.

Děti ve věku 10 až 12 let

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 subjektů ve věku 10 až 12 let. Ačkoli účinnost a bezpečnost metforminu u dětí tohoto věku se neliší od účinnosti a bezpečnosti metforminu u starších dětí a dospívajících, při předepisování metforminu dětem ve věku mezi 10 a 12 lety se doporučuje zvláštní opatrnost.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání se nedoporučuje:

Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě:

-    hladovění nebo malnutrice

-    poruše funkce jater.

Zamezte konzumaci alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Jodované kontrastní látky

Intravenózní podání jodovaných kontrastních látek může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Užívání metforminu musí být přerušeno před vyšetřením nebo v době vyšetření a nesmí být znovu obnoveno dříve než 48 hodin poté, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a zjištění, že jsou normální (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost

•    Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou,jako jsou glukokortikoidy (systémové nebo lokální) a sympatomimetika. Může být nutné častěj ší sledování glykemie, zvláště

v úvodu léčby. V případě nutnosti je třeba dávkování metforminu během léčby příslušnými léčivými přípravky upravit.

•    ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy. V případě nutnosti je třeba dávkování antidiabetika během léčby jiným léčivým přípravkem a při jeho vysazování upravit.

•    Diuretika, zvláště kličková diuretika mohou v důsledku svého potenciálu snižovat renální funkce zvýšit riziko laktátové acidózy.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) je spojen se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o používání metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Pokud má pacientka v úmyslu otěhotnět, metformin není doporučen k léčbě diabetu v těhotenství, ale k udržení hladiny krevního cukru co nejblíže normálu se má používat inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu související s abnormálními hladinami glukózy.

Kojení

Metformin se vylučuje do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však jsou k dispozici pouze omezené údaje, během léčby metforminem se

4

kojení nedoporučuje. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, má být provedeno po zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.

Fertilita

Fertilita samců a samic potkanů nebyla metforminem, který byl podáván v dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek doporučované maximální denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla, ovlivněna.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin v monoterapii nezpůsobuje hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však nutno upozornit na riziko hypoglykemie v případě užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny, inzulín nebo meglitinidy).

4.8    Nežádoucí účinky

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Četnost výskytu je definována následovně:

velmi časté > 1/10;

časté > 1/100 až < 1/10;

méně časté > 1/1 000 až < 1/100;

vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000;

velmi vzácné < 1/10 000;

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné:

-    snížení absorpce vitamínu B_J2 a snížení jeho hladiny v séru během dlouhodobého užívání metforminu. Zvážení této etiologie se doporučuje v případech, kdy se u pacienta objeví megaloblastická anemie.

-    laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému Časté:

-    poruchy chuti

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

-    gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti

k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách během jídla nebo po jídle. Zlepšit gastrointestinální toleranci může také pomalé zvyšování dávek.

Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné:

-    ojedinělá hlášení abnormalit testů jaterních funkcí nebo hepatitidy, které se upraví po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné:

-    kožní reakce jako erytém, svědění, kopřivka.

Pediatrická populace

Ve zveřejněných a postmarketingových údajích a v kontrolovaných klinických studiích u omezené pediatrické populace ve věku 10 až 16 let léčené po dobu jednoho roku, odpovídaly nežádoucí příhody svojí povahou a závažností těm, které byly pozorovány i u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Hypoglykemie nebyla při dávkách metformin-hydrochloridu do 85 g pozorována, ačkoliv laktátová acidóza se za takových okolností vyskytla. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý zdravotní stav, který se musí léčit v nemocnici. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, kromě inzulínů, biguanidy ATC kód: A10BA02

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykemii.

Metformin může působit třemi způsoby:

1.    snížení tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy

2.    ve svalu, zvýšením citlivosti na inzulín, zvýšením absorpce a utilizace glukózy v periferních tkáních

3.    opoždění intestinální absorpce glukózy.

Metformin svým působením na glykogen-syntázu stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových glukózových transportérů (GLUTs).

U člověka, nezávisle na svém účinku na glykemii, má metformin přínosné účinky na metabolismus lipidů. Při terapeutických dávkách bylo v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích prokázáno následující: metformin snižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triacylglycerolů.

Klinická, účinnost

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kontroly krevní glukózy u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou, léčených metforminem po selhání samotné diety, prokázala:

-    výrazné snížení absolutního rizika vzniku komplikací ve spojitosti s diabetem ve skupině léčené metforminem (29,8 případů/1 000 pacientů za rok) proti samotné dietě (43,3 případů/1 000 pacientů za rok), p=0,0023, a proti spojeným skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny a inzulínem (40,1 případů/1 000 pacientů za rok), p=0,0034;

-    výrazné snížení absolutního rizika úmrtí souvisejícího s diabetem: metformin 7,5 případů/1 000 pacientů za rok, samotná dieta 12,7 případů/1 000 pacientů za rok, p = 0,017;

-    výrazné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 případů/1 000 pacientů za rok proti samotné dietě 20,6 případů/1 000 pacientů za rok (p =0,011) a proti spojeným

skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny a inzulínem 18,9 případů/1 000 pacientů za rok (p=0,021);

- výrazné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů/1 000 pacientů za rok, samotná dieta 18 případů/1 000 pacientů za rok (p=0,01).

U metforminu podávaného jako léku druhé volby v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, nebyl pozorován přínos z hlediska klinických výsledků.

U diabetů 1. typu byl vybraným pacientům podáván metformin v kombinaci s inzulínem, klinický přínos této kombinace však nebyl formálně prokázán.

Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace s diabetem 2. typu ve věku 10 až 16 let léčené po dobu jednoho roku prokázaly podobnou odpověď ohledně kontroly glykemie jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání metforminu se tmax dosáhne za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500mg a 850mg tablety s metformin-hydrochloridem činí u zdravých subjektů přibližně 50 až 60 %. Po perorálním podání představuje neabsorbovaná část, která se vylučuje ve stolici, 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární.

Při obvyklých dávkách a dávkovacích schématech metforminu se ustálených rovnovážných koncentrací v plazmě dosáhne během 24 až 48 hodin, tyto koncentrace jsou všeobecně nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly hladiny metforminu v plazmě (C max ) 4 mikrogramy/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlo rozsah absorpce metforminu snižuje a mírně oddaluje. Po perorálním podání 850mg dávky byla zjištěna o 40 % nižší maximální koncentrace v plazmě, 25% zmenšení plochy pod křivkou (area under the curve) a prodloužení doby pro dosažení vrcholové koncentrace v plazmě o 35 minut. Klinická relevance těchto zjištění není známa.

Distribuce:

Vazba na proteiny krevní plazmy j e zanedbatelná. Metformin proniká do erytrocytů. Krevní vrchol j e nižší než vrchol v plazmě a objevuje se přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty s největší pravděpodobností představují sekundární kompartment distribuce. Střední hodnota distribučního objemu se pohybuje v rozsahu 63 až 276 litrů.

Metabolismus:

Metformin se vylučuje do moči v nezměněné formě. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace:

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což poukazuje na to, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

Při poruše funkce ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu a poločas eliminace je tedy prodloužen, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

Pediatrická populace

Studie jednorázové dávky: po podání jednorázové dávky 500 mg metformin-hydrochloridu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.

Studie opakované dávky: údaje jsou omezeny na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní byla ve srovnání s dospělými diabetiky, kterým byla opakovaně podána dávka 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní, u pediatrických pacientů snížena maximální plazmatická koncentrace (Cmax) přibližně o 33 % a systémová expozice (AUC0-t) o 40 %. Protože dávka je titrována individuálně podle kontroly glykemie, je klinický význam tohoto zjištění omezený.

7

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: povidon K 90 magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety: hypromelosa makrogol 4000 oxid titaničitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Metformin Sandoz 500 mg:

HDPE obal na tablety s LDPE uzávěrem obsahující 30, 60, 100, 250, 330, 400, 500 potahovaných tablet.

Blistr PVDC/Al obsahující 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 250, 270 potahovaných tablet. Metformin Sandoz 850 mg:

HDPE obal na tablety s LDPE uzávěrem obsahující 30, 60, 100, 200, 250, 500 potahovaných tablet. Blistr PVC/PVDC/Al obsahující 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 250, 300 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Metformin Sandoz 500 mg: 18/595/15-C Metformin Sandoz 850 mg: 18/596/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.2.2016

9