Meropenem Zentiva 500 Mg

Sp.zn.189605/2016 a k sp. zn. sukls144047/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meropenem Zentiva 500 mg Meropenem Zentiva 1000 mg

prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Meropenem Zentiva 500 mg

Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 500 mg. Meropenem Zentiva 1000 mg

Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 1 g. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 500 mg injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného odpovídající přibližně 2,0 mEq sodíku (přibližně 45 mg). Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s omezením sodíku v dietě.

Jedna 1000 mg injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného odpovídající přibližně 4,0 mEq sodíku (přibližně 90 mg). Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s omezením sodíku v dietě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok. Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Meropenem Zentiva je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):

závažná pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru

bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

komplikované infekce močových cest

komplikované nitrobřišní infekce

infekce během porodu a po porodu

komplikované infekce kůže a měkkých tkání

akutní bakteriální meningitida

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje podezření na takovou souvislost.

Meropenem lze použít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na bakteriální infekci.

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce a klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa nebo Acinetobacter spp.) nebo velmi závažných infekcí, může být vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg třikrát denně u dětí.

Při stanovování dávek k léčbě pacientů s renální insuficiencí je nutná pečlivá rozvaha (viz níže). Dospělí a dospívající

Infekce	Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie, včetně nemocniční pneumonie	500 mg nebo 1 g
a pneumonie při použití ventilátoru
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	² g
Komplikované infekce močových cest	500 mg nebo 1 g
Komplikované nitrobřišní infekce	500 mg nebo 1 g
Infekce během porodu a po porodu	500 mg nebo 1 g
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	500 mg nebo 1 g
Akutní bakteriální meningitida	2 g
Komplexní léčba febrilních neutropenických	1 g
pacientů

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6).

Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené informace o bezpečnosti přípravku podporující podání dávky 2 g jako bolusové intravenózní injekce u dospělých.

Porucha funkce ledvin

U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.

Clearance kreatininu (ml/min)	Dávka (na základě jednotkové dávky 500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka výše)	Frekvence
26-50	jedna jednotková dávka	každých 12 hodin
10-25	polovina jednotkové dávky	každých 12 hodin
<10	polovina jednotkové dávky	každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána až po ukončení hemodialyzačního cyklu.

Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u starších pacientů

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců

U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:

Infekce	Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru	10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida	40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů	20 mg/kg

Děti s hmotností nad 50 kg Stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Rekonstituovaný roztok je čirý, mírně nažloutlý.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na jiná betalaktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba vzít v úvahu vhodnost použití karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce bakterií rezistentních na karbapenem.

Rezistence Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.

Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.na penemy se v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence těchto bakterií na penemy.

Hypersenzitivní reakce

Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika, mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné se důkladně zaměřit na předchozí hypersenzitivní reakce na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví závažná alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.

Kolitida navozená antibiotiky

Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby Clostridium difficile. Nemají být podávány léčivé přípravky, které inhibují střevní peristaltiku.

Křeče

V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).

Sledování funkce jater

Vzhledem k riziku hepatální toxicity (hepatální dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)

V průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivita přímého nebo nepřímého Coombsova testu.

Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu

Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Meropenem Zentiva je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistuje důkaz o zvýšeném riziku jakéhokoliv nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení jsou konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.

Meropenem Zentiva obsahuje sodík.

Meropenem Zentiva 500 mg: tento přípravek obsahuje přibližně 2,0 mekv sodíku v dávce 500 mg, což je třeba vzít v úvahu u pacientů s omezením sodíku v dietě.

Meropenem Zentiva 1000 mg: tento přípravek obsahuje přibližně 4,0 mekv sodíku v dávce 1000 mg, což je třeba vzít v úvahu u pacientů s omezením sodíku v dietě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu, prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován. Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může lišit podle typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR (international normalised ratio). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen.

Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení

Bylo hlášeno, že do lidského mateřského mléka se vylučuje malé množství meropenemu. Meropenem se nemá podávat kojícím ženám, ledaže potenciální prospěch pro ženu převáží nad potenciálním rizikem pro kojence.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byla hlášena bolest hlavy, parestézie a křeče.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), vyrážka (1,4 %), nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně zjištěným nežádoucím účinkem vztahujícím se k léčbě meropenemem byla trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).

Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků

V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> l/l000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Třída orgánových systémů	Frekvence	Příhoda
Infekce a infestace	Méně časté	orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	trombocytemie
	Méně časté	eosinofilie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie agranulocytóza, hemolytická anemie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy nervového sytému	Časté	bolest hlavy
	Méně časté	parestezie
	Vzácné	křeče (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Časté	průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
	Méně časté	kolitida související s užíváním antibiotik (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy a laktát dehydrogenázy v krvi
	Méně časté	zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	vyrážka, svědění
	Méně časté	kopřivka, toxická epidermální nekrolýza, Stevens Johnsonův syndrom, erythema multiforme
	Není známo	lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom DRESS)

Třída orgánových systémů	Frekvence	Příhoda
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	zánět, bolest
	Méně časté	tromboflebitida bolest v místě aplikace

Pediatrická populace

Meropenem Zentiva je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistují důkazy o zvýšeném riziku jakéhokoliv nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení byla konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují, že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé renální eliminaci.

Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou. ¹

Farmakokinetické/farmakodvnamické (FK/FD) vztahy

Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že nejlépe koreluje s účinností doba, po kterou koncentrace meropenemu převyšuje MIC (T > MIC).

V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na karbapenem.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibiotik.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2013-02-11, v 3.1)

Organismus	citlivé (S) (mg/l)	rezistentní (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	< 2	> 8
Pseudomonas spp.	< 2	> 8
Acinetobacter spp.	< 2	> 8
Streptococcus skupiny A, B, C, G	poznámka 6	poznámka 6
Streptococcus pneumoniae²	< 2	> 2
Skupina viridujících streptokoků²	< 2	> 2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp.	poznámka 3	poznámka 3
Haemophilus influenzae^1, 2 a	< 2	> 2
Moraxella catarrhalis³
Neisseria meningitidis^2,4	< 0,25	> 0,25
Grampozitivní anaerobní	< 2	> 8
mikroorganismy kromě Clostridium
difficile
Gramnegativní anaerobní	< 2	> 8
mikroorganismy
Listeria monocytogenes	< 0,25	> 0,25
Hraniční hodnoty nezávislé na	< 2	> 8
druhu ⁵

výsledek potvrzen, izolát je odeslán do referenční laboratoře. Dokud není důkaz o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s MIC nad hraniční hodnotou pro rezistenci, mají být hlášeny jako rezistentní.

³ Citlivost stafylokoků k meropenemu je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.

⁴ Hraniční hodnoty meropenemu se vztahují pouze k meningitidě.

⁵ Hraniční hodnoty byly určeny z hodnot PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC určitých druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, kterým nebyla přiřazena druhově specifická hraniční hodnota. Druhově nespecifické hraniční hodnoty jsou odvozeny od následujících dávek: hraniční hodnoty podle EUCAST pro meropenem 1000 mg 3x denně jako nejnižší dávka podaná intravenózně po dobu 30 minut. U závažných infekcí a při určování hraniční hodnoty I/R byla uvažována dávka 2 g 3x denně.

⁶ Citlivost rodu Streptococcus skupin A, B, C a G k betalaktamům je odvozena od citlivosti k penicilinu.

— = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým přípravkem. Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si vyžádat expertní stanovisko.

Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Všeobecně citlivé druhy Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (citlivé na methicilin) ^£

rod Staphylococcus (citlivé na methicilin) včetně Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupina B)

Streptococcus milleri skupina (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

rod Peptostreptococcus (včetně P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy

Bacteroides caccae skupina Bacteroides fragilis Prevotella bivia

Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Enterococcus faecium$

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

rod Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganismy s vnitřní rezistencí Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Stenotrophomonas maltophilia rod Legionella

Jiné mikroorganismy

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$Druhy, které vykazují intermediární citlivost

^£Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na meropenem ^Rozsah rezistence > 50% v jedné nebo více zemích EU.

Vozhřivka a melioidóza

Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u Burkholderia mallei a Burkholderiapseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař by měl konzultovat národní a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty C_max asi 23, 49 a 115 gg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 gg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty C_max 52 a 112 gg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie s 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce

Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale toto je mnohem méně patrné po podání formou 30minutové infuze. Meropenem dobře proniká do některých tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.

Biotransformace

Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými dehydropeptidázami -I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhibitor DHP-I.

Eliminace

Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %) se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiologicky neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu. U pacientů se středně závažným poškozením se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u závažného poškození (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší než u anurických pacientů.

Hepatální insuficience

Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti

Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní renální funkcí. Populační model vytvořený na podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty C_maxse blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou nejmenších dětí (< 6 měsíců, t_1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg (6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců).

Přibližně 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná interindividuální variabilita.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas

2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně závažné a závažné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve studiích akutní toxicity u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.

Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.

V předběžné studii u opic byl získán důkaz o zvýšeném počtu potratů při dávce 500 mg/kg.

Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání s dospělými zvířaty. Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.

Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Meropenem Zentiva 500 mg, Meropenem Zentiva 1000 mg: uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Přípravek Meropenem Zentiva nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po rekonstituci:

Rekonstituované roztoky pro intravenózní injekci nebo intravenózní infuzi musí být použity okamžitě. Časový interval mezi zahájením rekonstituce a ukončením podání intravenózní injekce nebo infuze nemá překročit 1 hodinu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Meropenem Zentiva 500 mg:

20 ml bezbarvá skleněná (typ III) injekční lahvička uzavřená 20 mm brombutylovou pryžovou zátkou s flip-off uzávěrem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku nebo 10 injekčních lahviček.

Meropenem Zentiva 1000 mg:

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok

Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci (5 ml na 250 mg meropenemu). To poskytuje přibližnou koncentraci 50 mg/ml.

Infí.izní roztok

Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukosy k dosažení výsledné koncentrace 1 až 20 mg/ml.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Před použitím je třeba roztok protřepat.

Rekonstituovaný roztok je čirý až slabě žlutý a bez viditelných částic.

Lahvička je určena pro jednorázové použití.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Meropenem Zentiva 500 mg: 15/657/11 -C Meropenem Zentiva 1000 mg: 15/658/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 11. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 1.7.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.8.2016

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy.

ATC kód: J01DH02

Mechanismus účinku

Meropenem vykonává svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy bakteriální stěny grampozitivních a gramnegativních bakterií vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP).

Hraniční hodnoty pro meropenem pro Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae u meningitidy jsou 0,25/l (citlivé) a 1 mg/l (rezistentní).

Izoláty s hodnotou MIC nad S/I hraniční hodnotou jsou velmi vzácné a nejsou dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových izolátů musí být opakovány, a pokud je