sp. zn. sukls153155/2016 a k sp. zn. sukls218843/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meropenem Hospira 500 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 500 mg.

Po rekonstituci v 10 ml sterilní vody na injekci obsahuje jeden ml roztoku přibližně 50 mg meropenemu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s 500 mg meropenemu obsahuje 104 mg uhličitanu sodného, což odpovídá 2,0 mmol sodíku (přibližně 45 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok. Popis přípravku: bílý až žlutavý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí starších 3 měsíců (viz body 4.4 a 5.1):

•    Těžká pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru

•    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

•    komplikované infekce močových cest

•    komplikované nitrobřišní infekce

•    porodní a poporodní infekce

•    komplikované infekce kůže a měkkých tkání

•    akutní bakteriální meningitida

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje podezření na takovou souvislost.

Meropenem lze použít ke komplexní léčbě neutropenických pacientů s horečkou při podezření na bakteriální infekci.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tabulky uvedené níže poskytuj í obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka Meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa nebo Acinetobacter spp.) nebo velmi těžkých infekcí, může být vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg třikrát denně u dětí.

Při stanovování dávek k léčbě pacientů s renální insuficiencí je nutná pečlivá rozvaha (viz níže).

Dospělí a dospívající

Infekce

Těžká pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy Komplikované infekce močových cest Komplikované nitrobřišní infekce Porodní a poporodní infekce Komplikované infekce kůže a měkkých tkání Akutní bakteriální meningitida Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu přibližně 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6).

Dávky do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové intravenózní injekce u dospělých.

Porucha _ funkce ledvin

U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.

Clearance kreatininu (ml/min)	Dávka (na základě jednotkové dávky 500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka výše)	Frekvence
26-50	Jedna jednotková dávka	každých 12 hodin
10-25	Polovina jednotkové dávky	každých 12 hodin
< 10	Polovina jednotkové dávky	každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka by měla být podána po ukončení hemodialyzačního cyklu.

Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.

Porucha _ funkce _ jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u starších _pacientů

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min

2/12

není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace Děti ve věku do 3 měsíců

U dětí ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Meropenemu a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:

Infekce	Dávka podaná každých 8 hodin
Těžká pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru	10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida	40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů	20 mg/kg

Děti s hmotností nad 50 kg Stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu přibližně 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu přibližně 5 minut. Existuj í pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Instrukce k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiná karbapenemová antibiotika.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, těžké kožní reakce) na jiná betalaktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.

Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.na penemy se v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence těchto bakterií na penemy.

Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika, mohou být hypersenzitivní také na Meropenem. Před zahájením léčby Meropenemem je nutné pečlivě pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví těžká alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.

Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod 4.8) vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby Clostridium difficile.

Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

V    průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8). Vzhledem k riziku hepatální toxicity (hepatální dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

V    průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivita přímého nebo nepřímého Coombsova testu.

Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/valproátu sodného/ valpromidu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Meropenem obsahuje sodík.

Meropenem Hospira 500 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok obsahuje přibližně 2,0 mmol sodíku v balení, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie. Probenecid stejně jako propenem podporuje proces tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu, prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován. Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valpoové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové/valproátu sodného/ valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho hlášení o zvýšení antikoagulačního účink perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl

4/12

antibiotika na zvýšení hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se meropenem vylučuje do mateřského mléka u lidí. Meropenem lze stanovit ve velmi nízkých koncentracích v mateřském mléce u zvířat. S ohledem na přínos léčby pro ženu musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/neindikovat léčbu meropenemem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Z hodnocení u 4 872 pacientů s celkem 5 026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), rash (1,4 %), nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně zjištěným nežádoucím účinkem vztahujícím se k léčbě meropenemem byla trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce s frekvencí „není známo“ nebyly pozorovány u 2 367 pacientů, kteří byli zařazeni do předregistračních klinických studií s intravenózním a intramuskulárním podáním meropenemu, ale byly hlášeny pouze v poregistračním období.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Méně časté	orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	trombocytemie
	Méně časté	eosinofilie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza, hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy nervového sytému	Časté	bolest hlavy
	Méně časté	parestézie
	Vzácné	křeče (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy	Časté	průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
	Méně časté	Kolitida související s použitím antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy a laktát dehydrogenázy v krvi
	Méně časté	zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	rash, svědění
	Méně časté	Kopřivka, Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
	Vzácné	Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	zánět, bolest
	Méně časté	Tromboflebitida, bolest v místě aplikace

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené postmarketingové zkušenosti ukazují, že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé renální eliminaci. Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J 01 DH 02

Mechanismus účinku

Meropenem snadno penetruje do gramnegativních i grampozitivních bakterií a inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilín (PBP).

Farmakokinetické/farmakodynamické(FK/FD) vztahy

Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že nejlépe koreluje s účinností doba, po kterou koncentrace meropenemu převyšuje MIC (T > MIC). V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Pokud však rezistence vznikla na podkladě neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibiotik.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2013-02-11, v 3.1)
Organismus	citlivé (S) (mg/l)	rezistentní (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	< 2	> 8
Pseudomonas spp.	< 2	> 8
Acinetobacter spp.	< 2	> 8
Streptococcus skupiny A, B, Ca G	poznámka 6	poznámka 6
Streptococcus pneumoniae1	< 2	> 2
Skupiny viridujících streptokoků	2	2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp.2	Poznámka 3	Poznámka 3
Haemophilus influenzae1’2 a Moraxella catarrhalis2	< 2	> 2
Neisseria meningitidis24	< 0,25	> 0,25
Gram-pozitivní anaerobní mikroorganismy kromě Clostridium difficile	< 2	> 8
Gram-negativní anaerobní mikroorganismy	< 2	> 8
Listeria monocytogenes	< 0,25	> 0,25
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu1 2 3 4	< 2	> 8

hraniční hodnotou pro rezistenci , mají být hlášeny jako rezistentní.

3

Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.

4

Hraniční hodnoty meropenemu je vztahují pouze k meningitidě.

5

Hraniční hodnoty byly určeny z hodnot FK/FD a jsou nezávislé na distribuci MIC určitých druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, kterým nebyla přiřazena druhově specifická hraniční hodnota. Hraniční hodnoty druhově nespecifické jsou odvozeny od následujících dávek: hraniční hodnoty podle EUCAST pro meropenem 1000 mg 3x denně jako nejnižší dávka podaná intravenózně po dobu déle než 30 minut. U těžkých infekcí a při určování hraniční hodnoty I/R byla uvažována dávka 2 g 3x denně.

⁶    Citlivost rodu Streptococcus skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti k penicilinu.

-- = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým přípravkem. Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si vyžádat expertní stanovisko.

Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Vozhřivka a melioidóza

Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u Burkholderia mallei a Burkholderiapseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař by měl konzultovat národní a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty C_max asi 23, 49 a 115 pg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 pg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty C_max 52 a 112 pg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie s 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty C_max a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce

Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do několika tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.

Metabolismus

Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými dehydropeptidázami -I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor DHP-I.

Eliminace

Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50- 75 %) se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu. U pacientů se středně závažným poškozením se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u závažného poškození (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnaní se zdravy^ni jedinci (^^r^^L/ > 80 ^nl/^nin). I lodi nota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší než u anurických pacientů.

Porucha funkce jater

Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti

Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní renální funkcí. Populační model vytvořený na podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty C_max se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg (6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i když existuj e významná interindividuální variabilita.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas 2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně závažné a závažné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.

Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.

V předběžné studii u opic byl získán důkaz o zvýšeném počtu potratů při dávce 500 mg/kg. Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání se dospělými zvířaty. Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována. Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Uhličitan sodný

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené:

2 roky

Po rekonstituci:

Rekonstituované roztoky pro intravenózní injekci nebo intravenózní infuzi maj í být použity okamžitě. Časový interval mezi zahájením rekonstituce a ukončením podání intravenózní injekce nebo infuze nemá překročit 1 hodinu.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a velikost balení Meropenem 500 mg:

674,4 mg prášku v 20 ml skleněné injekční lahvičce typu I s šedou bromobutylovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem.

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být

11/12

všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční roztok

Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci (5 ml na 250 mg meropenemu).

Přípravek se má před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic, poškození obalu nebo změnu barvy (roztok má být bezbarvý až světle žlutý). Pokud se takové závady vyskytnou, produkt zlikvidujte.

Infuzní roztok

Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukosy.

Lahvička je pro jedno použití.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Před použitím je třeba roztok protřepat.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ,Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/616/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.8.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 3.9.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

24.6.2016

12/12

1

2

Izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro citlivé mikroorganismy jsou velmi vzácné a nejsou dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových

3

izolátů musí být opakovány, pokud je výsledek potvrzen, izolát je odeslán do referenční

4

laboratoře. Dokud není důkaz o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s hodnotou MIC nad