Meronem 1 G
sp. zn. sukls108397/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Meronem 500 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok Meronem 1 g, prášek pro injekční/infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Meronem 500 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 500 mg. Meronem 1 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 1 g. Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 500mg injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného odpovídající asi 2,0 mEq sodíku (asi 45 mg).
Jedna 1g injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného odpovídající asi 4,0 mEq sodíku (asi 90 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro injekční/infuzní roztok. Bílý až světle žlutý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
MERONEM je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):
- těžká pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru.
- broncho-pulmonální infekce u cystické fibrózy.
- komplikované infekce močových cest.
- komplikované nitrobřišní infekce.
- intrapartální a postpartální infekce
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání.
- akutní bakteriální meningitida.
Meronem lze použít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na bakteriální infekci.
Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje podezření na takovou souvislost.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.
4.2 Dávkování a způsob podání
Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.
Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a klinické odpovědi.
Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) nebo velmi těžkých infekcí, může být zvláště vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg třikrát denně u dětí.
Při stanovování dávek k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná pečlivá rozvaha (viz níže). Dospělí a dospívající
Infekce_Dávka podaná každých 8 hodin
|
Těžká pneumonie včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru |
500 mg nebo 1 g |
|
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy |
2 g |
|
Komplikované infekce močových cest |
500 mg nebo 1 g |
|
Komplikované nitrobřišní infekce |
500 mg nebo 1 g |
|
Gynekologické infekce a poporodní infekce |
500 mg nebo 1 g |
|
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání |
500 mg nebo 1 g |
|
Akutní bakteriální meningitida |
2 g |
|
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů |
1 g |
Meronem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6).
Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové intravenózní injekce u dospělých.
Porucha funkce ledvin
U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.
|
Clearance kreatininu (ml/min) |
Dávka (na základě jednotkové dávky 500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka výše) |
Frekvence |
|
26-50 |
Jedna jednotková dávka |
každých 12 hodin |
|
10-25 |
Polovina jednotkové dávky |
každých 12 hodin |
|
< 10 |
Polovina jednotkové dávky |
každých 24 hodin |
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po ukončení hemodialyzačního cyklu.
Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.
Porucha _ funkce _ jater
U pacientů s poškozením jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná úprava dávkování.
Pediatrická _ populace
Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců
U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).
Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:
|
Infekce |
Dávka podaná každých 8 hodin |
|
Těžká pneumonie včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru |
10 nebo 20 mg/kg |
|
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy |
40 mg/kg |
|
Komplikované infekce močových cest |
10 nebo 20 mg/kg |
|
Komplikované nitrobřišní infekce |
10 nebo 20 mg/kg |
|
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání |
10 nebo 20 mg/kg |
|
Akutní bakteriální meningitida |
40 mg/kg |
|
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů |
20 mg/kg |
Děti s hmotností nad 50 kg Stejná dávka jako u dospělých.
Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.
Meronem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.
Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, těžké kožní reakce) na jiná betalaktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.
Rezistence Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.na penemy se v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence těchto bakterií na penemy.
Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).
Pacienti, kteří j sou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo j iná betalaktamová antibiotika, mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné pečlivě pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antobiotika.
Pokud se objeví těžká alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.
Kolitida navozená antibiotiky
Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod 4.8) vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.
Křeče
V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).
Sledování funkce jater
Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.
Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).
Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)
V průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.
Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu
Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/ natrium-valproátu /valpromidu se
nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pediatrická populace
Meronem je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistuje důkaz o zvýšeném riziku jakéhokoliv nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení jsou konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.
Meronem obsahuje sodík.
Meronem 500 mg: tento přípravek obsahuje asi 2,0 mEq sodíku v dávce 500 mg, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.
Meronem 1,0 g: Tento přípravek obsahuje asi 4,0 mEq sodíku v dávce 1,0 g, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie. Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu, prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.
Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován. Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto mechanismu.
Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia
Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se meropenem vylučuje do mateřského mléka u lidí. Meropenem lze stanovit ve velmi nízkých koncentracích v mateřském mléce u zvířat. S ohledem na přínos léčby pro ženu musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/neindikovat léčbu meropenemem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byla hlášena bolest hlavy, parestézie a křeče.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kůrami meropenemem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), rash (1,4 %), nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně zjištěným nežádoucím účinkem vztahujícím se k léčbě meropenemem byla trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).
Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků
V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1_
Třída orgánových systémů Frekvence_Příhoda_
Infekce a infestace Méně časté orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického Časté trombocytémie
systému
Méně časté eosinofilie, trombocytopenie,
leukopenie, neutropenie
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Příhoda |
|
agranulocytóza, hemolytická anémie | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Méně časté |
angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4) |
|
Poruchy nervového sytému |
Časté | |
|
Méně časté |
parestézie | |
|
Vzácné |
křeče (viz bod 4.4) | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté | |
|
Méně časté |
kolitida související s použitím antibiotika (viz bod 4.4) | |
|
Poruchy jater a žlučových |
Časté |
zvýšené hladiny transamináz, |
|
cest |
alkalické fosfatázy a laktát dehydrogenázy v krvi | |
|
Méně časté |
zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi | |
|
Poruchy kůže a podkožní |
Časté |
rash, svědění |
|
tkáně | ||
|
Méně časté |
kopřivka toxická nekrolýza epidermis, Stevens Johnsonův syndrom, erytema multiforme | |
|
Poruchy ledvin a močových |
Méně časté |
zvýšená koncentrace kreatininu, |
|
cest |
zvýšená koncentrace močoviny v krvi | |
|
Celkové poruchy a reakce |
Časté |
zánět, bolest |
|
v místě aplikace | ||
|
Méně časté |
tromboflebitida bolest v místě aplikace | |
Pediatrická populace
Meronem je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistují důkazy o zvýšeném riziku jakéhokoliv nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení byla konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují, že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o symptomatické léčbě.
U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé eliminaci.
Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou. 1
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální látky se systémovým účinkem, karbapenemy, ATC kód: J01DH02
Mechanismus účinku
Meropenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP)snadno penetruje do Gram pozitivníchnegativních i Gram negativních bakteriípozitivních bakterií a inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP).
Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy
Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas, kdy je překročena MIC (T > MIC), nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.
Mechanismus rezistence
Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější membrány Gram negativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou hydrolyzovat karbapenemy.
V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.
Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibiotik.
Hraniční hodnoty
Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.
Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2013-02-11, v 3.1)
|
Organismus |
citlivé (S) (mg/l) |
rezistentní (R) (mg/l) |
|
Enterobacteriaceae |
< 2 |
> 8 |
|
Pseudomonas spp. |
< 2 |
> 8 |
|
Acetinobacter spp. |
< 2 |
> 8 |
|
Streptococcus skupiny A, B, C a G |
< 2 |
> 2 |
|
Streptococcus pneumoniae1 |
Poznámka 6 |
Poznámka 6 |
|
Skupina viridujících streptokoků2 |
< 2 |
< 2 |
|
Enterococcus spp. |
-- |
-- |
|
Staphylococcus spp. |
Poznámka 3 |
Poznámka 3 |
|
Haemophilus influenzae1’2 aMoraxella catarrhalis2 |
< 2 |
> 2 |
|
Neisseria meningitidis24 |
< 0,25 |
> 0,25 |
|
Gram-pozitivní anaerobní mikroorganismy kromě Clostridium difficile |
< 2 |
> 8 |
|
Gram-negativní anaerobní mikroorganismy |
< 2 |
> 8 |
|
Listeria monocytogenes |
< 0,25 |
> 0,25 |
|
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu1 |
< 2 |
> 8 |
1 Hraniční hodnoty pro meropenem pro Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae u meningitidy jsou < 0,25 mg/l (citlivé) a > 1 mg/l (rezistentní).
2 Izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro citlivé mikroorganismy j sou velmi vzácné nebo nejsou dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových izolátů musí být opakovány a pokud je výsledek potvrzen, izolát je odeslán do referenční laboratoře. Dokud není důkaz o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro rezistenci, mají být hlášeny jako rezistentní.
3 Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.
4 Hraniční hodnoty meropenemu se vztahují pouze k meningitidě.
5 Hraniční hodnoty byly určeny z hodnot PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC určitých druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, kterým nebyla přiřazena druhově specifická hraniční hodnota. Hraniční hodnoty druhově nespecifické jsou odvozeny od následujících dávek: hraniční hodnoty podle EUCAST pro meropenem 1 g 3x denně jako nejnižší dávka podaný intravenózně po dobu déle než 30 minut. U těžkých infekcí a při určování hraniční hodnoty I/R byla uvažována dávka 2 g 3x denně.
6 Citlivost rodu Streptococcus skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti k penicilinu.
— = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým přípravkem. Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.
Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si vyžádat expertní stanovisko.
Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.
Všeobecně citlivé druhy
Gram pozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (citlivé na methicilin) £
rod Staphylococcus (citlivé na methicilin) včetně Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupina B)
Streptococcus milleri skupina (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (skupina A)
Gram negativní aerobní mikroorganismy
Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram pozitivní anaerobní mikroorganismy
Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
rod Peptostreptococcus (včetně P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Gram negativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides caccae Bacteroides fragilis skupina Prevotella bivia Prevotella disiens
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Gram pozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecium$
Gram negativní aerobní mikroorganismy
rod Acinetobacter*
Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Mikroorganismy s vnitřní rezistencí Gram negativní aearobní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia rod Legionella
Jiné mikroorganismy
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$Druhy, které vykazují intermediární citlivost.
£Všechny methicilin rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem. ^Rozsah rezistence > 50 % v jedné nebo více zemích EU.
Vozhřivka a melioidóza
Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u Burkholderia mallei a Burkholderiapseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař by měl konzultovat národní a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 pg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 pg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 pg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.
Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.
Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do různých tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.
Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor
DHP-I.
Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %) se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu.
U pacientů se středně závažným poškozením se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u závažného poškození (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší než u anurických pacientů.
Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu po opakovaném podání.
Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.
Pediatrická populace
Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou nejmenších dětí (< 6 měsíců, ti/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg (6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná interindividuální variabilita.
Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas
2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeriginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.
Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně závažné a závažné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.
Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.
Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.
Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.
Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.
Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání se dospělými zvířaty. Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.
Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Meronem 500 mg: bezvodý uhličitan sodný Meronem 1 g: bezvodý uhličitan sodný
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky
Po rekonstituci:
Intravenózní bolusová injekce
Roztok pro bolusovou injekci se připraví rekonstitucí přípravku Meronem ve vodě na injekci na konečnou koncentraci 50 mg/ml. Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro bolusovou injekci je 3 hodiny při teplotě do 25 °C nebo 12 hodin v chladničce (2-8 °C).
Z mikrobiologického hlediska, pokud není při otevření /rekonstituci/ředění přípravku vyloučeno riziko mikrobiální kontaminace, je třeba roztok použít ihned.
Pokud není roztok použit ihned, jsou podmínky a čas uchovávání na zodpovědnosti uživatele. Intravenózní infuze
Roztok pro intravenózní infuzi se připraví rekonstitucí přípravku Meronem v 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukosy pro infuze na konečnou koncentraci 1 až 20 mg/ml.
Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro infuzi za použití 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného je 3 hodiny při teplotě do 25 °C nebo 24 hodin v chladničce (2-8 °C).
Z mikrobiologického hlediska, pokud není při otevření /rekonstituci/ředění přípravku vyloučeno riziko mikrobiální kontaminace, je třeba roztok použít ihned. Pokud není roztok použit ihned, jsou podmínky a čas uchovávání na zodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok přípravku Meronem za použití 5% roztoku glukosy se musí použít ihned Rekonstituované roztoky nesmí zmrznout.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a obsah balení Meronem 500 mg:
674 mg prášku v 20ml skleněné injekční lahvičce typu I s šedou halobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem.
Meronem 1 g:
1348 mg prášku v 30ml skleněné injekční lahvičce typu I s šedou halobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem.
Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční roztok
Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci. Infuzní roztok
Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukosy.
Lahvička je pouze pro jedno použití.
Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.
Před použitím je třeba roztok protřepat.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca UK Limited 2 Kingdom Street London W2 6BD Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Meronem 500 mg: 15/770/95-A/C Meronem 1 g: 15/770/95-B/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11.10.1995
Datum posledního prodloužení registrace: 9.1.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.2.2016
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Česká republika/Státní ústav pro kontrolu léčiv www.sukl.cz
13
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI